ERCC1
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ERCC1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスERCC1、COFS4、RAD10、UV20、除去修復相互補完グループ1、ERCC除去修復1、エンドヌクレアーゼ非触媒サブユニット
外部IDオミム: 126380 ; MGI : 95412 ;ホモロジーン: 1501 ;ジーンカード: ERCC1 ; OMA : ERCC1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

2067

13870

アンサンブル

ENSG00000012061

ENSMUSG00000003549

ユニプロット

P07992

P07903

RefSeq (mRNA)

NM_001166049 NM_001983 NM_202001

NM_001127324 NM_007948

RefSeq（タンパク質）

NP_001120796 NP_031974

場所（UCSC）19章: 45.41 – 45.48 Mb7章: 19.08 – 19.09 Mb
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DNA除去修復タンパク質ERCC-1は、ヒトではERCC1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 5 ] ERCC1はERCC4とともにERCC1-XPF酵素複合体を形成し、DNA修復とDNA組換えに関与する。[ 6 ] [ 7 ]

これら2つの遺伝子産物はDNA修復において互いに関係しているため、ここでは多くの側面を併せて説明します。ERCC1-XPFヌクレアーゼは、DNAヌクレオチド除去修復（NER）経路において不可欠な活性を有します。ERCC1-XPFヌクレアーゼは、DNA二本鎖切断の修復経路や、2本のDNA鎖を有害な形で繋ぐ「架橋」損傷の修復にも機能します。

ERCC1に機能不全を引き起こす変異を持つ細胞は、紫外線（UV）やDNA鎖間の架橋を引き起こす化学物質など、特定のDNA損傷因子に対して正常よりも敏感です。ERCC1に機能不全を引き起こす変異を持つ遺伝子操作マウスは、DNA修復に欠陥があり、代謝ストレスによる生理学的変化を伴い、早期老化を引き起こします。[ 8 ] ERCC1の完全欠失はマウスの生存能力と両立せず、ERCC1の完全（ホモ）欠失を持つヒトは発見されていません。ヒト集団では、ERCC1の機能を損なう遺伝性変異を持つ人がまれにいます。正常な遺伝子が欠損している場合、これらの変異はコケイン症候群（CS）やCOFSなどのヒト症候群を引き起こす可能性があります。

ERCC1とERCC4は、ヒトゲノム（ホモ・サピエンス）を含む哺乳類ゲノムに割り当てられた遺伝子名です。類似の機能を持つ類似の遺伝子は、すべての真核生物に存在します。

遺伝子

ERCC1のゲノムDNAは、分子クローニングによって単離された最初のヒトDNA修復遺伝子であった。当初の方法は、ヒトゲノム断片をチャイニーズハムスター卵巣細胞由来の紫外線（UV）感受性変異細胞株に導入することだった[ 9 ]。この種間遺伝子相補法を反映して、この遺伝子は「切除修復相補1」と名付けられた。チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞において、複数の独立した相補群が単離され[ 10 ]、この遺伝子は相補群1の細胞にUV耐性を回復させた。

ヒトERCC1遺伝子は、分子量が約 32,500 ダルトンの 297 個のアミノ酸からなる ERCC1 タンパク質をコードします。

ERCC1と同等の機能を持つ類似遺伝子（相同遺伝子）は、他の真核生物ゲノムにも存在します。最も研究されている遺伝子相同遺伝子としては、出芽酵母サッカロミセス・セレビシエのRAD10や、分裂酵母シゾサッカロミセス・ポンベのswi10+などが挙げられます。

タンパク質

ERCC1の中心ドメインとヘリックス-ヘアピン-ヘリックスドメインを示す図

ERCC1分子とXPF分子が1つずつ結合し、活性ヌクレアーゼ型酵素であるERCC1-XPFヘテロ二量体を形成する。ERCC1-XPFヘテロ二量体において、ERCC1はDNAおよびタンパク質間相互作用を媒介する。XPFはエンドヌクレアーゼ活性部位を提供し、DNA結合およびタンパク質間相互作用に関与する。[ 9 ]

ERCC4/XPFタンパク質は、中央の保存性の低い領域によって隔てられた2つの保存されたドメインから構成される。N末端領域は、スーパーファミリーIIに属するDNAヘリカーゼのいくつかの保存されたドメインと相同性を有するが、XPFはDNAヘリカーゼではない。[ 11 ] XPFのC末端領域には、ヌクレアーゼ活性の活性部位残基が含まれる。[ 12 ] ERCC1タンパク質の大部分は、配列レベルでXPFタンパク質のC末端と関連しているが、[ 13 ]ヌクレアーゼドメインの残基は存在しない。各タンパク質のC末端には、DNA結合「ヘリックス-ヘアピン-ヘリックス」ドメインが存在する。

ERCC1-XPFヌクレアーゼは、一次配列およびタンパク質構造の類似性から、2つのサブユニットからなる構造特異的DNAヌクレアーゼのより広範なファミリーに属します。このようなヌクレアーゼには、例えばMUS81 - EME1ヌクレアーゼなどがあります。

構造特異的ヌクレアーゼ

ERCC1-XPFヌクレアーゼのDNA基質

ERCC1-XPF複合体は構造特異的なエンドヌクレアーゼである。ERCC1-XPFは、一本鎖または二本鎖DNAのみを切断するのではなく、二本鎖DNAと一本鎖DNAの接合部において特異的にDNAホスホジエステル骨格を切断する。この切断は、接合部の5'側、約2ヌクレオチド離れた二本鎖DNAに導入される。[ 14 ]この構造特異性は、ERCC1とXPFの酵母相同遺伝子であるRAD10-RAD1において初めて実証された。[ 15 ]

ERCC1とXPFのC末端領域にある疎水性ヘリックス-ヘアピン-ヘリックスモチーフは相互作用し、2つのタンパク質の二量体形成を促進する。[ 16 ]二量体形成がない場合、触媒活性は示されない。実際、触媒ドメインはXPF内にあり、ERCC1は触媒活性を持たないものの、ERCC1は複合体の活性に不可欠である。

ERCC1-XPFがDNAに結合するメカニズムについては、関連するタンパク質断片の原子分解能での部分構造に基づいて、いくつかのモデルが提案されている。[ 16 ] ERCC1のヘリックス-ヘアピン-ヘリックスドメインとXPFドメインによって媒介されるDNA結合により、ヘテロダイマーは二本鎖DNAと一本鎖DNAの接合部に位置する。

ヌクレオチド除去修復

ヌクレオチド除去修復においては、複数のタンパク質複合体が協力して損傷DNAを認識し、DNA損傷部位の両側でDNAヘリックスを局所的に短距離で分離します。ERCC1-XPFヌクレアーゼは、損傷部位の5'側で損傷DNA鎖を切断します。[ 14 ] NERにおいては、ERCC1タンパク質はXPAタンパク質と相互作用してDNAとタンパク質の結合を調整します。

DNA二本鎖切断修復

変異ERCC1-XPFを持つ哺乳類細胞は、DNAの二本鎖切断を引き起こす因子（電離放射線など）に対して正常細胞よりも中程度に敏感である。[ 17 ] [ 18 ]相同組み換え修復と非相同末端結合の両方の特定の経路は、ERCC1-XPF機能に依存している。[ 19 ] [ 20 ] ERCC1-XPFの両方の種類の二本鎖切断修復に関連する活動は、再結合前にDNA末端から非相同な3'一本鎖テールを除去する能力である。この活動は、相同組み換えの一本鎖アニーリングサブ経路で必要である。3'一本鎖テールのトリミングは、Kuタンパク質に依存する非相同末端結合のメカニズム的に異なるサブ経路でも必要である。[ 17 ]遺伝子操作の重要な技術であるDNAの相同組み込みは、宿主細胞内のERCC1-XPFの機能に依存している。[ 21 ]

ERCC1またはXPFに変異を持つ哺乳類細胞は、DNA鎖間架橋を引き起こす因子に対して特に敏感である。[ 22 ]鎖間架橋はDNA複製の進行を阻害し、阻害されたDNA複製フォークの構造はERCC1-XPFによる切断の基質となる。[ 23 ] [ 24 ]片方のDNA鎖の架橋の両側に切断を加えることで架橋が解除され、修復が開始される。あるいは、ICL付近のDNAに二本鎖切断が生じ、その後の相同組換え修復にERCC1-XPFの作用が関与する可能性がある。ERCC1-XPFは唯一のヌクレアーゼではないが、細胞周期のいくつかの段階におけるICL修復に必要である。[ 25 ] [ 26 ]

臨床的意義

脳眼顔顔骨格症候群

ERCC1遺伝子の変異により脳眼顔骨格症候群（COFS）を引き起こす重度の障害を伴う患者が数例報告されている。[ 8 ] [ 27 ] COFS症候群はまれな劣性疾患で、罹患した個人は急速な神経機能低下と加速老化の兆候を示す。このような障害を伴う変異の非常に重篤な症例は、ERCC1のタンデムヘリックス-ヘアピンヘリックスドメインのXPFとのインターフェースにおけるF231L変異である。[ 27 ] [ 28 ]この単一の変異はERCC1-XPF複合体の安定性に非常に重要であることが示されている。このフェニルアラニン残基はERCC1がXPF（F894）から重要なフェニルアラニン残基を収容することを助けており、変異（F231L）はこの収容機能を阻​​害する。その結果、F894は界面から突出し、変異複合体は天然複合体に比べて速く解離する。[ 28 ]このような変異を持つ患者の寿命は、多くの場合1～2年程度である。[ 27 ]

コケイン症候群

CS20LOと呼ばれるコケイン症候群（CS）II型患者の1人は、ERCC1のエクソン7にホモ接合変異を示し、F231L変異を引き起こした。[ 29 ]

化学療法における関連性

ERCC1活性の測定は、臨床癌医療において有用である可能性がある。なぜなら、プラチナ化学療法薬に対する耐性のメカニズムの1つは、高いERCC1活性と相関しているからである。 ヌクレオチド除去修復（NER）は、腫瘍DNAから治療用のプラチナDNA付加物を除去する主要なDNA修復メカニズムである。ERCC1活性レベルは、NER共通最終経路の重要な部分であり、一般的なNERスループットのマーカーとして機能する可能性がある。これは、胃癌、[ 30 ]、卵巣癌および膀胱癌の患者において示唆されている。[ 31 ]非小細胞肺癌（NSCLC）では、外科的に切除されそれ以上治療を受けない腫瘍は、ERCC1陽性の場合の方がERCC1陰性の場合よりも生存率が良好である。したがって、ERCC1陽性は、更なる治療を行わない場合に病気がどのように進行するかを示す良好な予後マーカーである。ERCC1陽性NSCLC腫瘍は、補助プラチナ化学療法の恩恵を受けない。しかし、治療を行わないと予後不良となるERCC1陰性NSCLC腫瘍は、シスプラチンをベースとした術後化学療法から大きな利益を得られます。したがって、ERCC1値が高いことは、特定の治療に対する反応を示す陰性の予測マーカーです。[ 32 ] [ 33 ]結腸直腸がんの臨床試験では、オキサリプラチンをベースとした治療におけるERCC1の予測能力は実証されていません。そのため、欧州臨床腫瘍学会（ESMO）は、オキサリプラチンを日常診療で使用する前にERCC1検査を推奨していません。[ 34 ] [ 35 ]ヒトにおけるERCC1遺伝子型解析では、コドン118に有意な多型が認められています。 [ 36 ]これらの多型は、白金およびマイトマイシンによる損傷に異なる影響を及ぼす可能性があります。[ 36 ]

がんにおける欠乏

ERCC1タンパク質の発現は大腸がんの84%～100%で低下しているか欠如しており[ 37 ] [ 38 ]、ERCC1の発現低下はオキサリプラチンによる治療を受けている患者の予後不良と関連することが報告されている。[ 34 ] ERCC1のプロモーターは神経膠腫の38%でメチル化されており、 mRNAおよびタンパク質の発現が低下している。[ 39 ] ERCC1 のプロモーターは、タンパク質コード領域の5キロベース上流のDNAに位置していた。[ 39 ]他の9つのDNA修復遺伝子のエピジェネティックな低下の頻度がさまざまながんにおいて評価されており、2%（甲状腺乳頭がんのOGG1）から88%と90%（胃がんと大腸がんのMGMT ）の範囲である。このように、大腸癌の84%から100%においてERCC1タンパク質発現が低下していることは、ERCC1の減少が癌において観察されるDNA修復遺伝子の減少の中でも最も頻度の高いものの一つであることを示している。ERCC1タンパク質発現の欠損は大腸癌発生の初期段階であると考えられ、大腸腺癌の両側10cm以内の陰窩（癌が発生したと考えられる早期の領域欠損部）の40%でERCC1が欠損していることが明らかになった。[ 37 ]

カドミウム（Cd）とその化合物はヒトに対する発がん性物質としてよく知られています。Cd誘発性の悪性形質転換の過程では、ERCC1のプロモーター領域だけでなく、h MSH2、XRCC1、h OGG1のプロモーター領域も高度にメチル化され、これらのDNA修復遺伝子のメッセンジャーRNAとタンパク質の両方が徐々に減少しました。[ 40 ] DNA損傷もCd誘発性形質転換に伴って増加しました。[ 40 ]散発性癌への進行におけるERCC1タンパク質発現の減少は、変異によるものではないと考えられます。DNA修復遺伝子の生殖細胞系列（家族性）変異は癌のリスクを高めますが（「DNA修復の遺伝的障害は癌のリスクを高める」を参照）、 ERCC1を含むDNA修復遺伝子の体細胞変異は散発性（非家族性）癌においてのみ低レベルで発生します。[ 41 ]

ERCC1タンパク質レベルの制御は翻訳レベルで起こっていた。野生型配列に加えて、ERCC1 mRNAの3つのスプライスバリアントが存在する。 [ 42 ] ERCC1 mRNAには、野生型または3つの代替転写開始点があることもわかっている。mRNA転写全体、スプライスバリアント、mRNAの転写開始点はいずれも、ERCC1タンパク質レベルと相関していない。ERCC1タンパク質のターンオーバー率も、ERCC1タンパク質レベルと相関していない。マイクロRNA （miRNA）によるERCC1の翻訳レベルの制御は、 HIVウイルス感染時に示されている。HIVウイルスによってコードされているトランス活性化応答エレメント（TAR） miRNAは、ERCC1タンパク質の発現をダウンレギュレーションする。[ 43 ] TAR miRNAは、ERCC1 mRNAの転写を可能にするが、p-bodyレベルで作用してERCC1タンパク質の翻訳を防ぐ。 （p-bodyは細胞質顆粒の「処理体」であり、miRNAと相互作用して翻訳を抑制したり、標的RNAの分解を誘導したりする。）乳がん細胞株では、miRNAプロモーターの約3分の1（167個中55個）が異常なメチル化（エピジェネティック抑制）の標的であった。 [ 44 ] 乳がん自体では、特にlet-7a-3/let-7b miRNAのメチル化が認められた。これは、let-7a-3/let-7bがエピジェネティックに抑制され得ることを示唆している。

let-7aの抑制は、 HMGA2遺伝子が関与する中間段階を介してERCC1の発現の抑制を引き起こす可能性がある。let-7a miRNAは通常HMGA2遺伝子を抑制し、正常な成人組織ではHMGA2タンパク質はほとんど存在しない。[ 45 ] （Let-7 microRNA前駆体も参照）。let-7a miRNAが減少または欠如すると、HMGA2タンパク質の高発現が可能になる。HMGAタンパク質は、 ATフックと呼ばれる3つのDNA結合ドメインと酸性カルボキシ末端テールを特徴とする。HMGAタンパク質は、さまざまな遺伝子の転写を正および負に制御するクロマチン構築転写因子である。HMGAタンパク質は直接転写活性化能を示さないが、局所的なDNA構造を変化させることで遺伝子発現を制御する。制御は、DNAのATに富む領域への結合および/またはいくつかの転写因子との直接相互作用によって達成される。[ 46 ] HMGA2はERCC1遺伝子 を標的とし、そのクロマチン構造を改変することでその発現を低下させる。[ 47 ] let-7a miRNAのプロモーター領域の高メチル化は、その発現を低下させ、HMGA2の過剰発現を可能にする。HMGA2の過剰発現は、ERCC1の発現を低下させる。

したがって、散発性大腸がんの84%から100%においてERCC1タンパク質発現レベルが低い原因として、3つのメカニズムが考えられます。神経膠腫およびカドミウム発がんにおける結果から、ERCC1プロモーターのメチル化が要因となっている可能性があります。また、ERCC1を抑制する1つ以上のmiRNAも要因となっている可能性があります。さらに、エピジェネティックに減少したlet-7a miRNAによってHMGA2の過剰発現が起こり、大腸がんにおけるERCC1タンパク質発現が低下する可能性があります。どのエピジェネティックメカニズムが最も頻繁に発生するのか、あるいは複数のエピジェネティックメカニズムが大腸がんにおけるERCC1タンパク質発現を低下させるのかは、まだ解明されていません。

老化の加速

DNA修復能を欠損したErcc1変異マウスは、加速老化の多くの特徴を示し、寿命が短い。[ 48 ] 変異体における加速老化は様々な臓器に影響を及ぼす。Ercc1 変異マウスは、転写共役DNA修復を含むいくつかのDNA修復プロセスに欠陥がある。この欠陥により、転写を阻害するDNA損傷を受けた鋳型DNA鎖上でのRNA合成の再開が阻害される。このような転写阻害は、特に神経系、肝臓、腎臓などの非増殖性または増殖の遅い臓器において、早期老化を促進すると考えられる[ 49 ] （ DNA損傷老化理論を参照）。

Ercc1変異マウスに食事制限を与えたところ、その反応は野生型マウスの食事制限に対する有益な反応と非常によく似ていました。食事制限は、Ercc1変異マウスの寿命をオスで10週間から35週間、メスで13週間から39週間延長しました。[ 48 ] Ercc1変異マウス では、食事制限は老化を遅らせるだけでなく、ゲノムワイドなDNA損傷の蓄積を抑制し、転写産物を維持するため、細胞生存率の向上に寄与していると考えられます。[ 48 ]

精子形成と卵子形成

Ercc1欠損マウスは雄雌ともに不妊である[ 50 ]。Ercc1のDNA修復機能は、 雄雌両方の生殖細胞において、成熟のあらゆる段階において必要であると考えられる。Ercc1欠損マウスの精巣ではDNA中の8-オキソグアニン濃度が上昇しており、Ercc1が酸化DNA損傷の除去に役割を果たしている可能性が示唆されている。

黄斑変性

網膜の加齢黄斑変性（AMD）は、50歳以上の人の失明の主な原因です。[ 51 ] 網膜は人体の中で最も酸素を消費する組織であるため、酸化ダメージを受けやすいです。[ 51 ] DNA修復酵素ERCC1-XPFの発現が枯渇したErcc1変異マウス モデルでは、網膜変性が加速されることが判明し、自発的なDNA損傷が加齢性網膜変性の重要な要因である可能性があることを示唆しています。[ 51 ]

注記

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