エスケープ

ESKAPEは、 Enterococcus faecium、Staphylococcus aureus、Klebsiella pneumoniae、Acinetobacter baumannii、Pseudomonas aeruginosa、およびEnterobacter sppを含む、6つの非常に毒性が強く抗生物質耐性のある細菌性病原体の学名からなる頭字語です。 [ 1 ]この頭字語は、Escherichia coliを含めるためにESKAPEEと拡張されることがあります。[ 2 ]このグラム陽性およびグラム陰性細菌のグループは、多剤耐性（MDR）が増加しているため、一般的に使用される抗生物質を回避または「逃れる」ことができます。[ 1 ]その結果、世界中で、最もリスクの高い免疫不全患者および重篤な患者の生命を脅かす院内感染または院内感染の主な原因となっています。[ 3 ]医療現場で見つかるバイオフィルムに最も遍在する病原体には、緑膿菌と黄色ブドウ球菌があります。[ 4 ]緑膿菌はグラム陰性の桿菌で、腸内細菌叢、土壌、水中によく見られ、医療現場で直接的または間接的に患者に広がる可能性があります。[ 5 ] [ 6 ]この病原体は、表面、機器、手などの汚染によって他の場所に広がる可能性もあります。この日和見病原体は、入院患者の肺（肺炎など）、血液、尿路、手術後の他の身体部位に感染症を引き起こす可能性があります。[ 6 ]黄色ブドウ球菌はグラム陽性の球菌で、環境中や多くの健康な人の皮膚や鼻に生息しています。[ 7 ]この細菌は体内に入ると、皮膚や骨の感染症、肺炎、その他深刻な感染症を引き起こす可能性があります。また、黄色ブドウ球菌は多くの抗生物質治療に対する耐性を獲得しており、治癒を困難にしています。[ 7 ]自然および人為的な選択圧や要因により、細菌の抗生物質耐性は通常、遺伝子変異によって出現するか、水平遺伝子伝達（抗生物質耐性が広がる遺伝子交換プロセス）によって抗生物質耐性遺伝子（ARG）を獲得します。[ 8 ]

ESKAPE細菌の出現につながった抗​​生物質耐性（ABR）およびMDRの選択の増加の主な理由の1つは、医療だけでなく、動物および農業部門での抗生物質の無謀な過剰使用によるものです。[ 9 ]その他の重要な要因には、誤用と治療ガイドラインの不十分な遵守が含まれます。[ 10 ]これらの要因により、ABRおよびMDR細菌感染症の根絶に効果的な抗生物質治療はますます少なくなり、同時に資金不足のために新しい抗生物質が開発されていない状態です。[ 10 ]これらのESKAPE病原体は、他の抗生物質耐性細菌とともに、絡み合った世界的な健康への脅威であり、より包括的でワンヘルスの観点から対処されています。[ 6 ] [ 9 ]

有病率

世界的に見ると、多剤耐性（MDR）菌の出現は院内感染症例の約15.5％の原因であり、現在約70万人が薬剤耐性疾患で亡くなっています。[ 1 ] [ 11 ]特に、日和見院内感染ESKAPE病原体は、その分離株の大部分がMDRであるため、死亡リスクが最も高くなります。[ 12 ] ESKAPEグループ内の2つの病原体、カルバペネム耐性アシネトバクターとカルバペネム耐性腸内細菌科は現在、CDCの2019年緊急脅威リストの抗生物質耐性菌の上位5位にランクされており、グループを構成する他の4つの病原体は深刻な脅威リストに載っています。[ 6 ]さらに、世界保健機関（WHO）は、研究の優先順位を付け、新しい効果的な抗生物質治療法を開発することを目的として、ABR菌の世界的な優先病原体リスト（PPL）を作成した。[ 13 ]世界的なPPLは病原体を重大、高、中の3つのカテゴリーに分類しており、ESKAPEグループの病原体のうち4つが重大優先リストに、グループを構成する他の2つの病原体が高優先リストに含まれている。[ 13 ]

特徴

ESKAPE病原体は、ペニシリン、バンコマイシン、カルバペネムなどの一般的に使用される抗生物質に対する耐性が高く、他の病原体と区別されます。この耐性の増加は、医療分野でのこれらの細菌の臨床的重要性と相まって、耐性のメカニズムを理解し、新しい抗生物質で対抗する必要が生じています。耐性の一般的なメカニズムには、抗生物質の構造を攻撃する酵素の産生（例えば、β-ラクタム系抗生物質を不活性化するβ-ラクタマーゼ）、抗生物質が標的とする標的部位の改変により適切に結合できなくなること、排出ポンプ、バイオフィルムの生成などがあります。[ 5 ]排出ポンプはグラム陰性細菌の膜の特徴であり、これにより細菌は抗生物質などの異物を絶えず排出できるため、細胞内には効果を発揮するのに十分な濃度の薬剤が含まれることはありません。[ 5 ]バイオフィルムは多様な微生物群集とポリマーの混合物であり、物理的なバリアとして機能して抗生物質による治療から細菌を保護します。[ 5 ]

臨床的な脅威

これらの病原体は、頻繁に使用される抗生物質に対する耐性が高まっているため、一般の人々、特に病院環境で頻繁にやり取りする人々の安全にさらなる脅威をもたらし、院内感染（HAI）の原因となることが最も多い。これらの病原体の抗菌薬耐性プロファイルの増加はさまざまであるが、同様の原因から発生する。抗生物質耐性の一般的な原因の1つは、誤った投与量によるものである。治療量未満の投与量が処方された場合、または患者が処方された抗生物質の量を減らすことを選択した場合、細菌は治療に適応する機会を与えられる。投与量が少ない場合、または抗生物質のコースが完了していない場合、細菌の特定の株は自然選択のプロセスを通じて薬剤耐性株を発達させる。[ 14 ]これは、細菌や人間を含む多くの形態の生物で絶えず起こっているランダムな遺伝子変異によるものである。自然選択は、生存を可能にする特定の変異を発達させた細菌株の持続をサポートしている。一部の菌株は、菌株間の水平遺伝子伝達にも関与し、ある病原体から別の病原体へ耐性遺伝子を渡すことができる。[ 14 ]これは、細菌が常に抗生物質にさらされ、ランダムな遺伝子変異の結果として耐性の恩恵を受けている菌株が、その耐性をまだ独自に発達させていない地域の細菌と共有する可能性があるため、院内感染において特に問題となる可能性がある。

細菌プロファイル

エンテロコッカス・フェシウム

Enterococcus faeciumは球形のグラム陽性細菌 (球菌)で、ペアまたは連鎖状で発生する傾向があり、免疫不全患者の院内感染に最も一般的に関与しています。ペニシリンやその他の最終手段の抗生物質を含むβ-ラクタム系抗生物質に耐性を示すことがよくあります。 [ 14 ]また、バンコマイシン耐性腸球菌 (VRE)株も増加しており、特にバンコマイシン A に対するE. faeciumのバンコマイシン耐性が増加しています。 [ 14 ]これらのバンコマイシン耐性株は、水平遺伝子伝播によって耐性を獲得して共有する優れた能力を示し、表現型を制御する毒性因子をコードしています。これらの毒性表現型は、より厚いバイオフィルムから、体内の尿道カテーテルや人工心臓弁などの医療機器を含むさまざまな環境で増殖できるようにするまで多岐にわたります。[ 15 ]厚いバイオフィルムは、抗生物質から細菌を保護する「機械的および生化学的シールド」として機能し、細菌が治療に対して持つ最も効果的な防御機構です。[ 5 ]

黄色ブドウ球菌

黄色ブドウ球菌はグラム陽性球菌で、人の皮膚微生物叢の一部としてよく見られ、これらの環境下では免疫系が正常である人には通常は無害です。しかし、黄色ブドウ球菌は傷口など通常は生息しない部位に侵入すると感染症を引き起こす可能性があります。また、エンテロコッカス・フェシウムと同様に、黄色ブドウ球菌は埋め込まれた医療機器に感染症を引き起こしたり、抗生物質による治療を困難にするバイオフィルムを形成したりすることがあります。[ 14 ]さらに、約25%の黄色ブドウ球菌株が、毒性ショック症候群を引き起こす原因となるTSST-1外毒素を分泌します。[ 14 ]メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）には、 βラクタム系抗生物質に耐性を獲得した点で他の黄色ブドウ球菌株とは異なる株が含まれます。一部の菌は外毒素を産生し、感染者に「壊死性出血性肺炎」を引き起こすことが知られています。[ 14 ]バンコマイシンや類似の抗生物質は、通常、MRSA感染症の治療の第一選択薬ですが、このバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌、またはVRSA（中等度耐性の場合はVISA）株が出現しました。[ 14 ]

クレブシエラ・ニューモニエ

肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）は、グラム陰性の桿菌（桿菌）であり、水平遺伝子伝播において耐性遺伝子の受容に特に優れている。また、隣接する細胞に強く接着する厚いバイオフィルムを有するため、食細胞による治療にも耐性を示すことが多い。 [ 14 ]一部の菌株はβ-ラクタマーゼを発現し、カルバペネム系抗生物質を含む多くの一般的な抗生物質に対する耐性を獲得する。その結果、カルバペネム耐性K. pneumoniae （CRKP）が出現したが、この感染症を治療できる抗生物質の開発は極めて限られている。[ 14 ]

アシネトバクター・バウマニ

アシネトバクター・バウマニは病院で最も多く見られ、既知の抗菌薬すべてに対する耐性を獲得する原因となっている。グラム陰性の短桿菌（球菌）であるA. baumanniiは、様々な温度、 pH、栄養レベル、乾燥環境への耐性により、多くの不適格な環境で繁殖する。 [ 14 ]排出ポンプや外膜など、 A. baumanniiの膜表面のグラム陰性側面は、より広範囲の抗生物質耐性を可能にしている。[ 14 ]さらに、問題のあるA. baumannii株の中には、他の種から排出ポンプファミリーを獲得することができ、一般的にβラクタム耐性を改善する新しいβラクタマーゼを最初に開発する。[ 14 ]

緑膿菌

グラム陰性桿菌（バチルス）である緑膿菌は、炭化水素を分解する普遍的な細菌で、土壌やその他の一般的な環境だけでなく、極限環境でも生存できます。この汎用性により、末期の嚢胞性線維症（CF）患者の肺でも非常によく生存します。[ 14 ]また、前述のA. baumanniiと同じグラム陰性耐性因子の恩恵を受けています。排出ポンプがアップレギュレーションされたP. aeruginosaの変異株も存在し、効果的な抗生物質や洗浄剤を見つけることが非常に困難になっています。[ 14 ]また、 βラクタマーゼとアップレギュレーションされた排出ポンプを発現する多剤耐性（MDR）のP. aeruginosa株もあり、治療を特に困難にする可能性があります。 [ 14 ]

エンテロバクター

エンテロバクターは、グラム陰性で桿菌（バチルス）種の細菌ファミリーを包含する。いくつかの菌株は尿路（UTI）および血液感染症を引き起こし、多くの薬物療法に耐性であるため、人類は新しく効果的な抗生物質による治療法の開発を緊急に必要としている。[ 16 ]コリスチンとタイゲサイクリンは現在治療に使用されている唯一の抗生物質の2つであり、他に開発中の有効な抗生物質はないと思われる。[ 14 ]一部のエンテロバクター種では、徐々に濃度を増加させた塩化ベンザルコニウム（BAC）に曝露したところ、最小発育阻止濃度が5～300倍に増加することが観察された。[ 17 ]他のグラム陰性細菌（エンテロバクターだけでなく、アシネトバクター、シュードモナス、クレブシエラ種など）も同様に消毒薬BACに適応する能力を示した。[ 17 ]

健康問題

ESKAPE病原体とABR細菌は一般的に、相互に関連した地球規模の健康への脅威であり、明らかに「ワン・ヘルス」の問題です。つまり、これらは環境、動物、人間の各セクター間で拡散し、影響を及ぼす可能性があります。[ 18 ]最大の地球規模の健康課題の1つとして、耐性が強く日和見感染しやすいESKAPE病原体と闘うには、ワン・ヘルスのアプローチが必要です。[ 12 ]ワン・ヘルスとは、人間、動物、環境の多面的かつ学際的な視点から、地域、国、地球レベルで健康成果に取り組む学際的なアプローチです。[ 9 ]この枠組みと考え方を使用することは、ESKAPE病原体（ABR全般を含む）の拡散と発展を防ぎ、同時に不適切な衛生状態などの重要な社会経済的要因に対処するために不可欠です。[ 9 ] ESKAPEによる感染症の新しい治療法が現在科学的に研究されています。[ 19 ]

参考文献

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