補因子（生化学）
フラビン、鉄-硫黄中心、ヘムなどのいくつかの補因子を示すコハク酸脱水素酵素複合体。

補因子とは、酵素が触媒として働くために必要な非タンパク質化合物または金属イオンです。補因子は、生化学的変換を助ける「ヘルパー分子」と考えることができます。これらの反応速度は、酵素反応速度論と呼ばれる研究分野で特徴付けられます。補因子は、結合したままで機能を発揮することが多いという点で、リガンドとは異なります。

補因子は、無機イオンと補酵素と呼ばれる複雑な有機分子の2種類に分類できます。[ 1 ]補酵素は主にビタミンやその他の有機必須栄養素から少量生成されます（一部の定義では「補因子」という用語を無機物質に限定していますが、ここでは両方のタイプが含まれます）。[ 2 ] [ 3 ]

補酵素はさらに2つのタイプに分けられます。1つ目は「補酵素基質」と呼ばれ、タンパク質に強固に（あるいは共有結合によって、したがって恒久的に）結合した補酵素から構成されます。[ 4 ] 2つ目のタイプの補酵素は「補酵素基質」と呼ばれ、タンパク質に一時的に結合します。補酵素基質はタンパク質から一時的に遊離し、その後再び結合することがあります。補酵素基質と補酵素基質はどちらも酵素とタンパク質の反応を促進するという同じ機能を持ちます。補酵素を持たない不活性酵素はアポ酵素と呼ばれ、補酵素を含む完全な酵素はホロ酵素と呼ばれます。[ 5 ]

国際純正応用化学連合（IUPAC）は、「補酵素」を少し異なる意味で定義しています。つまり、緩く結合した低分子量の非タンパク質有機化合物であり、化学基または電子の解離可能なキャリアとして酵素反応に関与しています。一方、補欠分子族は、酵素のターンオーバーごとに再生される、タンパク質内のしっかりと結合した非ポリペプチド単位として定義されています。 [ 6 ]

酵素や酵素複合体の中には、複数の補因子を必要とするものがあります。例えば、解糖系とクエン酸回路の接合部に位置する多酵素複合体ピルビン酸脱水素酵素[ 7 ]は、5つの有機補因子と1つの金属イオンを必要とします。これらの補因子は、緩く結合したチアミンピロリン酸（TPP）、共有結合したリポアミドとフラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）、補基質であるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD +）と補酵素A（CoA）、そして金属イオン（Mg 2+）です。[ 8 ]

有機補酵素は、ビタミンであるか、ビタミンから作られることが多い。ATP 、コエンザイムA、FAD、NAD +など、多くの補酵素は、その構造の一部としてヌクレオチドであるアデノシン一リン酸（AMP）を含む。この共通の構造は、古代のRNAワールドにおけるリボザイムの一部としての共通の進化的起源を反映している可能性がある。分子中のAMP部分は、酵素が補酵素を「掴む」ことで異なる触媒中心間を切り替えるための一種の「ハンドル」であると考えられると示唆されている。[ 9 ]

分類

補因子は、フラビンやヘムなどの有機補因子と、金属イオンMg 2+、Zn 2+、Cu +、Mn 2+、鉄硫黄クラスターなどの無機補因子の2つの主要なグループに分けられます。

有機補酵素は、さらに補酵素と補欠分子族に分類されることがあります。補酵素という用語は、酵素、つまりタンパク質の機能的特性を指します。一方、「補欠分子族」は、補酵素とタンパク質の結合の性質（強固な結合または共有結合）を強調し、構造的特性を指します。情報源によって、補酵素、補因子、補欠分子族の定義は若干異なります。強固に結合した有機分子を補酵素ではなく補欠分子族とみなす人もいれば、酵素活性に必要な非タンパク質有機分子をすべて補酵素と定義し、強固に結合したものを補酵素補欠分子族に分類する人もいます。これらの用語は、しばしば曖昧に使用されます。

1980年に『Trends in Biochemistry Sciences』誌に掲載された論文は、文献における混乱と、補酵素基と補酵素基の本質的に恣意的な区別を指摘し、以下の概念を提案した。補酵素は、タンパク質と基質以外に酵素活性に必要な物質として追加され、補酵素基は単一の酵素分子に結合して触媒サイクル全体を行う物質として定義されていた。しかし、著者は「補酵素」の包括的な定義を導き出すことができず、この用語を文献から削除することを提案した。[ 10 ]

無機補因子

金属イオン

金属イオンは一般的な補因子である。[ 11 ]これらの補因子の研究は、生物無機化学の領域に属する。栄養学では、必須微量元素のリストが補因子としての役割を反映している。ヒトでは、このリストには一般的に鉄、マグネシウム、マンガン、コバルト、銅、亜鉛、モリブデンが含まれる。[ 12 ]クロム欠乏は耐糖能障害を引き起こすが、この金属を補因子として利用するヒト酵素は同定されていない。[ 13 ] [ 14 ]ヨウ素も必須微量元素であるが、この元素は酵素補因子としてよりも、甲状腺ホルモンの構造の一部として利用される。 [ 15 ]カルシウムは、人間の食事の成分として必要とされるという点で別の特別なケースであり、一酸化窒素合成酵素、タンパク質ホスファターゼ、アデニル酸キナーゼなど多くの酵素の完全な活性に必要ですが、カルシウムはアロステリック制御でこれらの酵素を活性化し、多くの場合カルモジュリンとの複合体でこれらの酵素に結合します。[ 16 ]したがって、カルシウムは細胞シグナル伝達イオンであり、通常はそれが制御する酵素の補因子とは見なされません。[ 17 ]

他の生物は酵素補因子として追加の金属を必要とする。例えば、窒素固定細菌アゾトバクター属の窒素固定細菌の窒素固定酵素のバナジウム[ 18 ]、好熱性古細菌ピロコッカス・フリオサスのアルデヒドフェレドキシン酸化還元酵素のタングステン[ 19 ]、さらには海洋珪藻類タラッシオシラ・ワイスフロギの炭酸脱水酵素のカドミウムなどである。[ 20 ] [ 21 ]

多くの場合、補因子には無機成分と有機成分の両方が含まれます。多様な例として、鉄に配位したポルフィリン環からなるヘムタンパク質が挙げられます。[ 22 ]

イオンこのイオンを含む酵素の例
銅シトクロム酸化酵素
鉄または鉄カタラーゼシトクロム（ヘム経由）ニトロゲナーゼヒドロゲナーゼ
マグネシウムグルコース6-ホスファターゼヘキソキナーゼDNAポリメラーゼ
マンガンアルギナーゼ
モリブデン硝酸還元酵素 窒素固定酵素キサンチン酸化酵素
ニッケルウレアーゼ
亜鉛アルコール脱水素酵素 炭酸脱水酵素DNAポリメラーゼ
2つの鉄原子と2つの硫黄原子を含み、4つのタンパク質システイン残基によって配位された単純な[Fe 2 S 2 ]クラスター。

鉄硫黄クラスター

鉄硫黄クラスターは、タンパク質内でシステイン残基によって保持された鉄原子と硫黄原子の複合体です。電子伝達、酸化還元感知、構造モジュールとしての役割など、構造的および機能的な役割を果たします。[ 23 ]

オーガニック

有機補酵素は、酵素に緩くまたは強く結合して反応に直接関与する小さな有機分子（通常、分子量1000 Da未満）です。[ 5 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]後者の場合、酵素を変性させずに除去することが難しい場合、補欠分子族と呼ばれることがあります。緩く結合した補酵素と強く結合した補酵素の間には、明確な区別はありません。[ 5 ] NAD +など多くの補酵素は、一部の酵素では強く結合しますが、他の酵素では緩く結合します。[ 5 ]もう1つの例は、チアミンピロリン酸（TPP）で、トランスケトラーゼやピルビン酸脱炭酸酵素では強く結合しますが、ピルビン酸脱水素酵素ではそれほど強く結合しません。[ 27 [ 28 ]強く結合した補因子は、一般的に同じ反応サイクル中に再生されるが、緩く結合した補因子は、異なる酵素によって触媒される後続の反応で再生される可能性がある。後者の場合、補因子は基質または補基質とみなすこともできる。

ビタミンは、多くの有機補因子（ビタミンB 1、B 2、B 6、B 12、ナイアシン、葉酸など）の前駆体として、または補酵素（ビタミン Cなど）そのものとして機能します。しかし、ビタミンは体内で他の機能も持っています。[ 29 ]多くの有機補因子は、電子キャリアであるNADやFAD、アシル基を持つ補酵素 Aなど、ヌクレオチドも含んでいます。これらの補因子のほとんどは非常に多くの種に見られ、中にはすべての生命体に普遍的なものもあります。この広範な分布の例外として、メタン生成菌で進化した独特の補因子群があり、この群の古細菌に限定されています。[ 30 ]

酵素触媒による工業プロセスは非常に効率的ですが、一部の酵素はニコチンアミド補因子（NADH/NAD+、NADP/NAPH）に依存しています。これらの補因子は高価であるため、これらのプロセスは経済的に競争力がありません。最近、天然補因子の経済的に有望な生体模倣代替物として、いくつかの合成有機化合物が特定されました。[ 31 ]

ビタミンおよび誘導体

補因子/補欠分子族 ビタミン追加コンポーネント転移した化学基分布
チアミンピロリン酸[ 32 ]チアミン（B 1）ピロリン酸2炭素基、α開裂細菌、古細菌、真核生物
NAD +とNADP + [ 33 ]ナイアシン（B 3）ADP電子細菌、古細菌、真核生物
ピリドキサールリン酸[ 34 ]ピリドキシン（B 6）なしアミノ基とカルボキシル基細菌、古細菌、真核生物
メチルコバラミン[ 35 ]ビタミンB12メチル基アシル基細菌、古細菌、真核生物
コバラミン[ 5 ]コバラミン（B 12）なし水素、アルキル基細菌、古細菌、真核生物
ビオチン[ 36 ]ビオチン（H）なしCO2​細菌、古細菌、真核生物
コエンザイムA [ 37 ]パントテン酸（B5）ADPアセチル基およびその他のアシル基細菌、古細菌、真核生物
テトラヒドロ葉酸[ 38 ]葉酸（B9）グルタミン酸残基メチル基、ホルミル基、メチレン基、ホルミミノ基細菌、古細菌、真核生物
メナキノン[ 39 ]ビタミンKなしカルボニル基と電子細菌、古細菌、真核生物
アスコルビン酸[ 40 ]ビタミンCなし電子細菌、古細菌、真核生物
フラビンモノヌクレオチド[ 41 ]リボフラビン（B 2）なし電子細菌、古細菌、真核生物
フラビンアデニンジヌクレオチド[ 41 ]リボフラビン（B 2）ADP電子細菌、古細菌、真核生物
コエンザイムF420 [ 42 ]リボフラビン（B 2）アミノ酸電子メタン生成菌と一部の細菌

ビタミン以外のもの

補因子転移した化学基分布
アデノシン三リン酸[ 43 ]リン酸基細菌、古細菌、真核生物
S-アデノシルメチオニン[ 44 ]メチル基細菌、古細菌、真核生物
コエンザイムB [ 45 ]電子メタン生成菌
コエンザイムM [ 46 ] [ 47 ]メチル基メタン生成菌
コエンザイムQ [ 48 ]電子細菌、古細菌、真核生物
シチジン三リン酸[ 49 ]ジアシルグリセロールと脂質ヘッドグループ細菌、古細菌、真核生物
グルタチオン[ 50 ] [ 51 ]電子一部の細菌とほとんどの真核生物
ヘム[ 52 ]電子細菌、古細菌、真核生物
リポアミド[ 5 ]電子、アシル基細菌、古細菌、真核生物
メタノフラン[ 53 ]ホルミル基メタン生成菌
モリブドプテリン[ 54 ] [ 55 ]酸素原子細菌、古細菌、真核生物
ヌクレオチド糖[ 56 ]単糖類細菌、古細菌、真核生物
3'-ホスホアデノシン-5'-ホスホ硫酸塩[ 57 ]硫酸基細菌、古細菌、真核生物
ピロロキノリンキノン[ 58 ]電子細菌
テトラヒドロビオプテリン[ 59 ]酸素原子と電子細菌、古細菌、真核生物
テトラヒドロメタノプテリン[ 60 ]メチル基メタン生成菌

代謝中間体としての補因子

ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの酸化還元反応。

代謝には膨大な数の化学反応が関わっていますが、そのほとんどは官能基の移動を伴ういくつかの基本的な反応に分類されます。[ 61 ]この共通の化学反応により、細胞は少数の代謝中間体を使って異なる反応間で化学基を運ぶことができます。[ 62 ]これらの基移動中間体は、緩く結合した有機補因子であり、しばしば補酵素と呼ばれます。

各クラスの基転移反応は、特定の補因子によって行われます。補因子は、それを生成する酵素群と、それを消費する酵素群の基質となります。一例として、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD + ）を補因子として使用する脱水素酵素が挙げられます。この脱水素酵素では、数百種類の酵素が基質から電子を取り除き、NAD +をNADHに還元します。還元された補因子は、細胞内の基質を還元するために電子を必要とするあらゆる還元酵素の基質となります。 [ 33 ]

そのため、これらの補因子は代謝の一部として継続的にリサイクルされます。例えば、人体のATPの総量は約0.1 モルです。このATPは常にADPに分解され、その後ATPに戻ります。そのため、任意の時点で、ATP + ADPの総量はほぼ一定に保たれます。人間の細胞が使用するエネルギーは、 1日に100～150モルのATPの加水分解を必要とし、これは約50～75 kgに相当します。典型的な状況では、人間は1日のうちで体重と同じ量のATPを使い切ります。[ 63 ]これは、各ATP分子が1日に1000～1500回リサイクルされることを意味します。

進化

ATPやNADHなどの有機補因子は、既知のあらゆる生命体に存在し、代謝の中核を担っています。このような普遍的な保存性は、これらの分子が生物の進化のごく初期に進化したことを示しています。[ 64 ]したがって、現在の補因子群の少なくとも一部は、約40億年前に生息していた最後の普遍的な祖先に存在していた可能性があります。[ 65 ] [ 66 ]

有機補因子は、地球上の生命の歴史においてさらに初期から存在していた可能性がある。[ 67 ]ヌクレオチドのアデノシンは、トランスフェラーゼなどの多くの基本的な代謝酵素の補因子である。これはRNAワールドの名残である可能性がある。[ 68 ] [ 69 ]アデノシンベースの補因子は、元々は異なる補因子に結合するように進化した既存のアデノシン結合ドメインに小さな改変を加えることで、酵素やリボザイムが新しい補因子に結合できるようにするアダプターとして機能した可能性がある。 [ 9 ]進化前の構造を新しい用途に適応させるこのプロセスは、適応外適応として知られている。

補酵素の生命誕生以前の起源。アミノ酸やヌクレオチドと同様に、ある種のビタミン、ひいては補酵素は地球初期の環境下で生成され得る。例えば、ビタミンB3はエチレンとアンモニアに放電反応を起こさせることで合成できる。[ 70 ]同様に、補酵素Aの前駆体でありチオエステル依存性合成酵素であるパンテテイン（ビタミンB5誘導体）は、蒸発条件下で自然に生成される。 [ 71 ]プテリン（ビタミンB9誘導体）、フラビン（FAD、フラビンモノヌクレオチド＝FMN）、リボフラビン（ビタミンB2）などの他の補酵素も地球初期に存在していた可能性がある。 [ 72 ]

補酵素の変化。IPROという計算手法は最近、カンジダ・ボイディニキシロース還元酵素の補酵素特異性をNADPHからNADHへと実験的に切り替える変異を予測した。[ 73 ]

補酵素なしの酵素の進化。酵素が補酵素を必要とする場合、補酵素はどのように進化するのでしょうか？最も可能性の高いシナリオは、酵素は最初は補酵素なしで機能し、後に触媒反応の効率や速度が低下したとしても補酵素を導入するというものです。例としては、アルコール脱水素酵素（補酵素：NAD⁺）[ 74 ] 、乳酸脱水素酵素（NAD⁺） [ 75 ] 、グルタチオン還元酵素（NADPH）[ 76 ]などが挙げられます。

歴史

最初に発見された有機補因子はNAD +で、1906年にアーサー・ハーデンとウィリアム・ヤングによって同定されました。 [ 77 ]彼らは、煮沸して濾過した酵母エキスを加えると、煮沸していない酵母エキスのアルコール発酵が大幅に促進されることに気付きました。彼らはこの効果の原因となる未確認因子をコファーメントと呼びました。酵母エキスからの長く困難な精製を経て、この耐熱性因子はハンス・フォン・オイラー＝ケルピンによってヌクレオチド糖リン酸として同定されました。[ 78 ]他の補因子は20世紀初頭を通じて同定され、ATPは1929年にカール・ローマンによって単離され、[ 79 ]補酵素Aは1945年にフリッツ・アルバート・リップマンによって発見されました。[ 80 ]

これらの分子の機能は当初謎に包まれていましたが、1936年にオットー・ハインリッヒ・ワールブルクが水素化物移動におけるNAD +の機能を特定しました。[ 81 ]この発見に続いて1940年代初頭にはヘルマン・カルッカーが糖の酸化とATP生成の関係を明らかにしました。[ 82 ]これにより、1941年にフリッツ・アルバート・リップマンが提唱したエネルギー移動におけるATPの中心的な役割が確認されました。 [ 83 ]その後、1949年にモリス・フリードキンとアルバート・L・レーニンガーがNAD +がクエン酸回路やATP合成などの代謝経路に関係していることを証明しました。[ 84 ]

タンパク質由来の補因子

多くの酵素では、補因子として機能する部分は、タンパク質配列の一部に対する翻訳後修飾によって形成される。これにより、金属イオンなどの外部結合因子がタンパク質の機能に必要なくなる場合が多い。起こり得る修飾としては、芳香族残基の酸化、残基間の結合、切断、環形成などが挙げられる。[ 85 ]これらの変化は、アミノ酸が典型的には新しい機能を獲得するという点で、リン酸化、メチル化、グリコシル化などの他の翻訳後タンパク質修飾とは異なる。これによりタンパク質の機能性が向上する。修飾を受けていないアミノ酸は典型的には酸塩基反応に限定されており、残基の変化によってタンパク質に求電子部位やフリーラジカルを安定化する能力が付与される。[ 85 ]補因子生産の例としては、2つのトリプトファン側鎖から誘導されるトリプトファントリプトフィルキノン（TTQ） [ 86 ]およびAla-Ser-Glyモチーフから誘導される4-メチリデンイミダゾール-5-オン（MIO）[ 87 ]が挙げられる。タンパク質由来の補因子の特性評価は、 X線結晶構造解析および質量分析を用いて行われるが、配列決定では変化した部位を容易に特定できないため、構造データが必要である。

非酵素補因子

この用語は生物学の他の分野では、タンパク質以外の分子（あるいはタンパク質分子でさえ）を指すために広く用いられ、タンパク質を活性化、阻害、あるいはタンパク質の機能に必要な分子を指す。例えば、受容体タンパク質に結合して活性化するホルモンなどのリガンドは補因子またはコアクチベーターと呼ばれ、受容体タンパク質を阻害する分子はコリプレッサーと呼ばれる。その一例がGタンパク質共役受容体ファミリーで、感覚ニューロンに多く見られる。受容体に結合したリガンドはGタンパク質を活性化し、Gタンパク質は酵素を活性化してエフェクターを活性化する。[ 88 ]混乱を避けるため、リガンド結合によって活性化または抑制されるこのようなタンパク質をコリゲーターと呼ぶことが提案されている。[ 89 ]

参照

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