コカイン中毒のエピジェネティクス

コカイン依存症は、有害な結果にもかかわらずコカインを強迫的に使用する状態です。これは、側坐核における遺伝子のエピジェネティック修飾（例えば、 HDAC、サーチュイン、G9aを介した修飾）と転写調節（主にΔFosBのAP-1複合体を介した修飾）によって生じます。

転写とエピジェネティックメカニズム

コカイン中毒におけるHDAC阻害剤の役割

ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（HDAC阻害剤）は、コカイン中毒者の潜在的な治療薬として注目されています。HDAC は、遺伝子に関連するヒストンを脱アセチル化できる酵素です。これにより、遺伝子の転写が活性化されます。いくつかの実験では、ヒストンH3K9の脱アセチル化に関与するHDACを阻害すると、薬物探索行動が減少することが示されています。

H3K9のメチル化などのエピジェネティック制御が依存症のメカニズムにおいて重要な役割を果たしていることは知られています。最近の研究では、HDAC阻害剤の投与がラットのコカインへの渇望を軽減するのに役立つことが示されています。[ 1 ]トリコスタチンA（TsA）は、コカイン探索行動の軽減に関連するHDAC阻害剤であり、HDACクラス1、3、4、6、および10を阻害します。このHDAC阻害剤はコカイン探索行動に非常に大きな効果を持つことから、科学者は、ラットモデルシステムにおいて、リハビリ中のコカイン中毒者の再発リスクを軽減する能力について推測しています。

ラットにコカインを投与した後、HDAC阻害剤またはプラセボを投与する複数の試験を行った結果、HDAC阻害剤はコカイン探索行動を有意に低下させることが明らかになった。[ 1 ]これはまた、HDACクロマチン調節に関与するエピジェネティックメカニズムを示唆している。このデータは、トリコスタチンAがクロマチン構造を再構築し、コカイン曝露後の行動変化を予防するという仮説を証明する上で極めて重要である。また、ラットモデルを用いた試験では、HDAC阻害剤の投与は中毒を予防するだけでなく、コカイン中毒の再発リスクを低減する効果もあることが明らかになった。[ 1 ]

HDAC5の役割

これまでの研究結果が示唆するように、慢性的なコカインの使用は、 HDACのクロマチンリモデリング活性の変化と薬物探索行動の両方を引き起こした。Renthalら[ 2 ]は、ニューロンで活動依存的に調節されることが知られているクラスIIヒストン脱アセチル化酵素であるHDAC5に特に焦点を当てた。実際、彼らはHDAC5が慢性的なコカイン使用の作用の中心的な調節因子であり、その脱アセチル化活性によって行動適応に寄与することを発見した。慢性的なコカイン注射は30分以内に側坐核（NAc）のHDAC5のSer259のリン酸化を増加させた。これは、HDAC5の核外への排出を媒介する14-3-3タンパク質のドッキング部位を提供する。彼らはまた、 NAc組織での脱分極誘導性HDAC5リン酸化にはCaMKIIが必要であることを発見し、HDAC5のキナーゼとしてのその役割を強調した。変異タンパク質とHDAC阻害剤を用いた実験から、HDAC5の作用は触媒ヒストン脱アセチル化酵素ドメインを介していることが示唆されました。コカイン使用後のHDAC5の急速なリン酸化と核外への排出は、アセチル化の「パルス」の増加、標的遺伝子の活性化、そして長期コカイン曝露に対する行動適応につながる可能性が最も高いと考えられます。

Renthalら[ 2 ]が行った2番目の一連の実験では、慢性的なコカインの使用がHDAC5ノックアウトマウスのNK 1受容体タンパク質の上方制御を引き起こし、それがNK1R遺伝子プロモーターにおけるH3の過剰アセチル化と関連していることが示された。NK1R遺伝子プロモーターはコカイン報酬に対する反応の増強と関連しており、正常ゲノム中のHDAC5は慢性的なコカイン曝露によるコカイン報酬を減少させる可能性があることを意味する。彼らはまた、神経可塑性と報酬行動に関係する重要な経路を発見し、その中にはDA受容体シグナル伝達、ATF2 / CREBシグナル伝達、NF-κB、NFAT、細胞骨格リモデリングタンパク質、イオンチャネルが含まれていた。彼らのデータは、コカインに対する遺伝子活性化と行動反応の変化を引き起こすメカニズムとしてクロマチンリモデリングを関与させていることを示唆した。この情報に基づき、研究者らは、正常（野生型）ゲノムにおいて、慢性コカインへの反応としてHDAC5のリン酸化と、この脱アセチル化酵素の核外への輸送が起こり、下流の標的遺伝子が活性化されると結論付けました。曝露から24時間後までの間、HDAC5は細胞核に戻り、ヒストン脱アセチル化によってこれらのコカイン制御遺伝子の発現を抑制します。HDAC5ノックアウトマウスを用いた実験は、この仮説をさらに裏付けています。HDAC5は遺伝子発現を抑制するために存在しないため、コカイン曝露の繰り返しによって蓄積が始まり、結果としてコカイン報酬に対する感受性が高まります。

重要なH3K9me3修飾の変化

メチル化やアセチル化といったヒストンの修飾は、DNAの転写領域を活性化または不活性化することで遺伝子発現パターンを変化させる可能性がある。H3K9の位置は、慢性的なコカイン使用によって変化することがいくつかの研究で示されている。

長期コカイン使用者に観察される依存性行動は、脳の報酬回路における遺伝子発現プロファイルの変化が原因である可能性がある。ほとんどの研究は報酬関連遺伝子の活性領域に焦点が当てられてきたが、Mazeら[ 3 ]はヘテロクロマチン領域に何が起こるかに焦点を当てている。Mazeら[ 3 ] は、脳の主要な報酬回路である側坐核（NAc）のヘテロクロマチン領域で、H3K9me3の位置に有意な変化が生じていることを示した。急性コカイン暴露は30分以内にH3K9me3の急速な増加をもたらし、24時間以内に正常レベルまで減少する。慢性コカイン暴露は、1時間以内にH3K9me3の緩やかな増加をもたらし（この時点では急性と同じレベルに達するが）、24時間以内に正常ベースラインレベルから50％減少する。この慢性曝露は、繰り返しコカインに曝露された患者の脳領域内のヘテロクロマチン化（不安定化）を減少させると提案されており、これは長期の依存性行動がこのエピジェネティックなマークによって影響されることを意味している。研究者らは、H3K9me3修飾が主に遺伝子間領域に局在するという裏付けとなる証拠を提供するためにChIP-seqを使用した。ゲノムのこれらの領域では、反復要素（SINE、LINE、LTRなど）の17領域で、慢性コカイン曝露マウスモデルにおいて顕著なH3K9me3状態の変化が見られた。研究者らは定量的PCRを使用して、これらの重要な要素のうち、LINE-1領域で発現レベルの顕著な増加が見られたことを判定した。LINE -1はレトロトランスポゾンであるため、不適切に発現すると、トランスポゾンが活性化されて重要な遺伝子内に挿入され、DNAが不安定化される可能性がある。研究者らは、LINE-1レトロトランスポゾンの挿入が遺伝子の不適切な発現または破壊的な発現を引き起こし、依存性行動につながることを示唆することで結論付けている。

H3K9me2修飾の変化におけるG9aの役割

Mazeら[ 3 ]と同様に、 Covingtonら[ 4 ]による研究は側坐核のヒストン修飾に焦点を当てています。彼らは、脳のこの領域におけるH3K9me2修飾が、ストレスと抑うつ経路で役割を果たしていると示唆しています。彼らの考えは、コカインがこのエピジェネティックマークを修飾し、それが中毒者のストレスと抑うつに対する脆弱性を高め、これらの試薬の依存性効果につながるというものでした。メチルトランスフェラーゼであるG9aは、コカイン中毒者の側坐核での発現が低下しており、その結果、H3K9me2レベルが低下していることがわかりました。ヘテロクロマチンのアセチル化によってサイレンシングが解除された遺伝子は、BDNF - TrkB - CREBシグナリング経路に関与する遺伝子を異常に発現します。これにより、経路の下流のCREBのリン酸化が促進されます。 CREB ​​は、ストレスとうつ病のシグナル伝達経路のアセチル化と調節異常を促進します。

コカインは、神経細胞の形態や行動の変化につながるエピジェネティックな変化を引き起こします。ほとんどの変化は、ヒストン、特にH3K9のメチル化レベルの低下によって引き起こされるヘテロクロマチンの破壊に関係しています。この低下は、 ΔFosBによって制御されるヒストンリジンNメチルトランスフェラーゼであるG9aの抑制によって媒介されます。ΔFosBはコカイン誘導性の転写因子であり、側坐核（NAc）に蓄積してG9aを抑制する働きをします。ΔFosBが過剰発現すると、NAcにおけるG9aレベルが低下し、H3K9のジメチル化レベルも低下します。Mazeら[ 5 ]は、この低下したレベルがコカイン使用者の行動にどのような影響を与えるかを明らかにすることに興味を持っていました。ラットを対象としたいくつかの研究で、G9aの過剰発現、ひいてはH3K9のジメチル化の存在が、ラットのコカイン嗜好性の低下を引き起こすという結論が出されました。[ 5 ]その後、研究者らはコカインに曝露されたラットの核容積を調べたところ、G9aのダウンレギュレーションによって側坐核の樹状突起棘の量が増加し、コカイン探索行動の増加につながることがわかりました。

G9aレベルがコカイン中毒に影響を与えるのは側坐核のみです。脳の他の領域におけるG9aレベルとH3K9me2レベルの変化を調べた研究もありましたが、ラットのコカイン探索行動には影響が見られませんでした。

中脳辺縁系経路における遺伝子発現研究

サーチュイン脱アセチル化酵素の役割も、コカイン中毒の媒介に役割を果たしていることが示されています。[ 6 ] これらの役割を決定するために、前述の2つの転写因子、ΔFosBとCREBをまず分析する必要がありました。ΔFosBは使用者のコカイン探索行動を増加させると以前に述べられています。これは、ΔFosBが体内で持続して蓄積することを可能にする独特の安定した構造を持っているためです。ΔFosBとは異なり、CREBは離脱期間中に陰性症状を引き起こすコカインに対する感受性を低下させる役割を果たしています。これらの転写因子はそれぞれ、中毒者のコカイン探索行動を増加させます。転写因子間のこの関係が確立されると、研究者は他の遺伝子も中毒行動を引き起こすかどうか興味を持ち、コカイン中毒の重要なマーカーである遺伝子を調査しました。そのうちの1つがサーチュイン遺伝子ファミリーでした。サーチュインはクラスIII NAD依存性ヒストン脱アセチル化酵素です。サーチュインはヒストンを脱アセチル化するだけでなく、チューブリン、p53、NFκBの脱アセチル化にも関与しています。いくつかの研究では、サーチュインがコカイン探索行動で果たす役割が検討されています。一連の実験では、側坐核での ΔFosB の顕著な増加が ΔFosB とSIRT2プロモーターとの結合につながることがわかりました。[ 5 ]この結合増加によりH3のアセチル化が起こり、Sir2 mRNA の増加と関連しています。また、コカインによって誘導された H3 のアセチル化により、側坐核の Sirt1 が増加することもわかりました。つまり、コカインの反復使用は Sirt1 と Sirt2 の両方の増加を引き起こします。科学者たちは、以前にコカインの反復使用が核の容積に影響を与えることが示されているため、増加した Sirt1 とSirt2が核の容積にどのように影響するかを判定することに興味を持っていました。 Sirt1とSirt2を研究する科学者たちは、これらの転写因子が核容積の増加につながることも発見しました。したがって、ΔFosB、CREB、Sirt1、およびSirt2はすべて、コカイン探索行動において不可欠な役割を果たしていると結論付けられています。

Kumarら[ 7 ]は、急性および慢性のコカイン暴露が、報酬経路と運動経路に関与する脳の別の領域である線条体にどのような影響を与えたかに注目した。この領域でのコカインの分子作用を研究するために、研究者らは3つの異なるプロモーター、 cFos、BDNF、およびCdk5のヒストン修飾を研究した。彼らは、ニューロンが活動電位を発火させた直後に通常発現するcFosは、コカイン注射後30分以内にH4アセチル化レベルが高くなったが、慢性コカイン使用ではヒストン修飾は見られなかったことを観察した。これらの結果は、このプロモーターが急性コカイン使用によって活性化され、おそらくそれが制御するニューロンは急性コカイン暴露中に急速に発火するが、長期使用による影響を受けないことを意味していることを示唆した。BDNF は薬物依存における重要な制御因子として関連付けられており、Cdk5は細胞増殖遺伝子の制御に関与している。これらのプロモーターはいずれも、慢性コカイン使用（H3の高アセチル化）によって誘導されました。急性および慢性コカイン使用者において、これらのプロモーターの自然なアセチル化状態を変化させると、コカインに対する運動反応および報酬反応が変化しました。これは、コカイン使用者に観察される行動活動が、これらのプロモーター部位におけるヒストン修飾に部分的に起因していることを示唆しています。

McClung ら[ 8 ]は、コカイン使用に関係する前述の CREB ​​と ΔFosB の遺伝子発現プロファイルについて考察しています。これらの転写因子は、脳の短期および長期の適応変化に役割を果たすことが示されている。CREB ​​は学習、記憶、うつ病に関係しており、コカイン使用者の側坐核に多く含まれています。CREB ​​は、脳の報酬領域内でその経路にある多くの遺伝子をアップレギュレーションしているようです。また、コカインの報酬効果を減少させ、代わりにうつ病のような行動につながるようです。CREB ​​による遺伝子発現の変化は、短期のコカイン処理によって誘発され、最終的には正常に戻ります。彼らはまた、FosB タンパク質ファミリーに属する ΔFosB にも注目しました。これらのタンパク質のほとんどは短期的な依存の遺伝子発現変化に関係している[ 8 ]は、NAcにおけるΔFosB遺伝子発現の変化が短期および長期のコカイン曝露によって誘発されることを実証した。短期のコカイン曝露はCREBと同様に遺伝子発現プロファイルを上昇させ、報酬効果の低下をもたらした。しかし、長期曝露は異なる発現プロファイルをもたらし、報酬効果の増加につながる。彼らは、ΔFosBがリプレッサーとして作用し、何らかの形でCREB経路と相互作用して間接的に同じ短期効果をもたらすが、時間が経つにつれて、自身の経路内で遺伝子を上昇させ、報酬効果の増加につながると示唆した。これら2つの経路がどのように相互作用するかは不明であるが、ある程度の重複があることが示されている。

ドーパミン受容体経路の遺伝子発現の改変

CREB-Fosタンパク質経路には、側坐核と尾状核被殻領域のニューロンで発現するドーパミンD1受容体（DRD1）も関与している。Zhangらは、コカインの効果を媒介することが知られているこの受容体に注目した。[ 9 ] 刺激されると、この受容体がcAMPレベルを上昇させ、 CREBの活性化につながる。彼らは以前のコカイン注射がD1受容体の感受性を直接的に上昇させることを観察していた。D1受容体変異マウスの系統では、コカインの運動感覚と報酬効果の両方を媒介することにも関係していることが示された。急性コカイン注射は、D1受容体と反復コカイン投与を介してc-fosとCREBの発現を誘発し、これはΔFosBを含む長期にわたるAP-1転写複合体と関連している。側坐核のD1受容体におけるΔFosBの持続発現は、コカインの運動刺激および報酬効果の有意な増加をもたらした。逆に、CREBの増加はコカインの報酬効果を減少させることが示された。Zhangらはまた、マイクロアレイを用いて、コカインの慢性使用により誘導され、コカイン離脱後24時間で機能的なD1受容体に依存する特定の遺伝子を同定した。[ 9 ] 尾状被殻D1受容体変異マウスにおいて、反復注射後に1.2倍以上にアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションされた遺伝子が109個同定された。これらの遺伝子の発現は、機能的なD1受容体を持つマウスでは完全に正常であり、慢性的なコカイン使用が機能的なDRD1受容体を介してこれらの遺伝子の媒介に直接影響を及ぼしたことを示唆している。彼らは、いくつかの機能グループに属する遺伝子を発見し、その中から3つの機能グループから6つの候補遺伝子を選択し、尾状被殻における差次的発現を検証した。研究者らは、トリコスタチンAまたは他の受容体拮抗薬を用いて、コカイン投与後の各遺伝子の発現がD1受容体に依存するかどうかを検証した。具体的には、細胞外因子、受容体、モジュレーター、および細胞内シグナル伝達分子をコードする遺伝子に焦点を当てた。これらはD1受容体を介した慢性コカイン投与によって制御され、全ての遺伝子はプロモーター領域にAP-1転写複合体結合部位を有する。細胞外シグナル伝達分子については、 IGFBP6およびSDF1遺伝子の発現を調べた。野生型マウスでは尾状核被殻においてこれら2つの遺伝子が誘導されたが、D1受容体変異体ではその発現は減弱していた。これは、IGFBP6とSDF1がコカインの反復投与によって誘導されること、そしてこの相互作用が機能的なD1受容体に部分的に依存していることを示唆している。

官能基への直接的な変更

Zhangらは以前、慢性的なコカイン投与により中型スパインニューロンと前頭皮質錐体ニューロンの樹状突起の分岐とスパイン密度が増加し、これがコカイン誘発性の神経適応に寄与している可能性があることを見ていた。[ 9 ]受容体およびモジュレーターである遺伝子を調べたところ、 DA D1受容体変異体ではコカインの反復投与後にシグマ1受容体およびRGS4の発現が上方制御されないことがわかり、機能的なドパミンD1受容体がそれらの誘導に必要であることが示唆された。この受容体はコカインの報酬効果を調節すると見られており、受容体拮抗薬は急性運動刺激効果を阻害し、行動の感作を低下させた。シグマ1受容体の変化はドパミン放出を調節することが示されており、その発現の変化はシナプス前およびシナプス後の影響によりコカインに対する行動反応を変えることができる。彼らは、RGS4タンパク質がG タンパク質共役受容体の機能を調整できること、また、RGS4レベルが D1/ D2受容体の刺激に応じて増加または減少することから、反復コカイン刺激による D1 受容体の活性化後のシグナル伝達経路の変化に関与している可能性があることを知っていました。

細胞内シグナル伝達分子をコードする遺伝子については、ZhangらはWrch1遺伝子に注目した。[ 9 ] 実験の結果、研究者らは、 D1受容体変異体において、コカインの反復注射により尾状被殻へのWrch1の発現が上昇することを発見した。野生型マウスでは変化が見られなかったため、Wrch1がコカイン誘発性およびD1受容体を介した行動変化を阻害する可能性があると考えられるようになった。Wntシグナル伝達経路の重要メンバーであるβ-カテニンは、慢性コカイン投与により誘導されると考えられていたが（側坐核ではその通りであった）、急性コカインは尾状被殻での発現を減少させたのに対し、慢性コカイン注射はD1受容体変異体においてさえもNAcでの発現を減少させた。この経路はWrch1に影響を及ぼすため、コカイン誘発性の神経適応にも影響を及ぼす可能性がある。最後に、慢性投与後のD1受容体変異体では、 CaMKII-αは予想通り上方制御されず、CD2は下方制御されることが分かりました。これらの結果は、慢性コカイン曝露によってD1受容体を介して、特にAP-1結合部位において遺伝子発現の変化が確実に誘発されることを示唆しています。

中脳皮質辺縁系の変化

Feboら[ 10 ]は、側坐核に焦点を当てたほとんどの研究とは対照的に、報酬脳回路が依存性行動に関与する唯一のシステムではないと示唆した。これまでの知見では、覚醒剤は中脳辺縁系回路の主要部分（腹側被蓋野、腹側線条体/側坐核、前頭前皮質を含む）で遺伝子発現の変化を誘発し、依存性状態の発症と維持、およびクロマチンリモデリングに大きな役割を果たすことが示唆されている。彼らはこの知見を応用し、これらの遺伝子発現の変化がコカイン関連の行動および分子適応に関与しているかどうかを調べた。彼らは、 HDAC阻害剤である酪酸ナトリウム（またはHDACi）に曝露された覚醒ラットで、脳の活性化の予期せぬパターンを発見した。急性投与では前脳および中脳に広範囲にわたるBOLD（血中酸素濃度依存性）活性化が認められたが、コカイン誘発性の活性化は反復曝露後に著しく減弱した。酪酸ナトリウムとコカインの併用投与により、連続コカイン投与後に顕著なBOLD活性化が回復した。これらの結果は、反復コカイン曝露に対する脳の初期反応が脱感作機構を誘発し、酪酸ナトリウムの前投与によってこの脱感作機構が覆されることを示唆している。コカイン感受性に寄与するエピジェネティック修飾の神経回路は、彼らが予想したように中脳皮質辺縁系ドーパミン系（「報酬系」）に限定されていなかった。むしろ、感情と記憶に関与する皮質辺縁系回路が、HDACi関連の報酬行動の変化においてより大きな役割を果たしていることが示唆された。HDACiを介した刺激薬の感作効果の増強は文脈特異的であり、連合学習に関与しているという証拠がある。

処理

2014年5月現在、コカイン中毒に対する有効な承認された薬物療法はない。[ 11 ] [ 12 ] HDAC阻害剤はコカイン中毒の潜在的な治療薬として注目されている。

認知行動療法は現在、精神刺激薬依存症全般に対する最も効果的な臨床治療法である。[ 13 ]

参考文献

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