上皮性ナトリウムチャネル
上皮性ナトリウムチャネル
ヒトENaCの構造[ 1 ]
識別子
シンボルASC
PfamPF00858
インタープロIPR001873
プロサイトPDOC00926
SCOP26BQN /スコープ/ SUPFAM
TCDB1.A.6
OPMスーパーファミリー181
OPMタンパク質4fz1
利用可能なタンパク質構造：
PDB  6BQN IPR001873 PF00858 ( ECOD ; PDBsum )  
アルファフォールド

上皮性ナトリウムチャネル（ENaC） （アミロライド感受性ナトリウムチャネルとも呼ばれる）は、ナトリウムイオン（Na + ）を選択的に透過する膜結合型イオンチャネルです。3つの相同サブユニットαまたはδ、β、γからなるヘテロ三量体として組み立てられています[ 2 ]。これらのサブユニットは、SCNN1A、SCNN1B、SCNN1G、SCNN1Dの4つの遺伝子によってコードされています。ENaCは主に腎臓のネフロンの集合管におけるナトリウムイオンの再吸収に関与しています。肺水腫、嚢胞性線維症、COPD、COVID-19など、上皮膜を横切る体液バランスが乱れる疾患に関与していることに加えて、ENaCのタンパク質分解型はヒトの塩味受容体として機能します[ 3 ]

多くのタイト上皮の頂端膜には、主に利尿阻害剤アミロライドに対する高い親和性によって特徴付けられるナトリウムチャネルが含まれています。[ 2 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]これらのチャネルは、体内の塩分と水分の恒常性の維持に不可欠な能動的なナトリウム再吸収の第一段階を媒介します。[ 4 ]脊椎動物では、チャネルは腎臓、結腸、肺、汗腺におけるナトリウムの再吸収を制御し、味覚にも役割を果たしています。

上皮ナトリウムチャネルは、ATP を検出すると活性化する疼痛受容体 であるP2X プリン受容体と構造的に、またおそらく進化的に関連しています。

機能

ENaCは、特に腎臓（主に集合管）、肺、皮膚、[ 7 ]男性と女性の生殖管、および結腸の極性上皮細胞の頂端膜に存在します。[ 2 ] [ 8 ] [ 9 ]

ナトリウムバランスの調節

腎臓と結腸

上皮性ナトリウムチャネルは、遠位ネフロン、呼吸器、生殖器、外分泌腺の上皮の頂端膜を介したNa⁺の再吸収を促進します。Na⁺イオン濃度は細胞外液の浸透圧の主要な決定因子であるため、Na⁺濃度の変化は体液の動き、ひいては体液量と血圧に影響を与えます

アルドステロンは腎臓の頂端膜へのENaCの挿入を増加させた[ 10 ]。 また結腸でも同様のことが起こった[ 11 ] 。腎臓では心房性ナトリウム利尿ペプチドによって阻害され、ナトリウム利尿と利尿が引き起こされる。

これは、利尿剤として医療で使用されているトリアムテレンまたはアミロリドのいずれかによって阻害される可能性があります。

脳

脳内の上皮性Na+チャネル（ENaC）は、血圧の調節に重要な役割を果たしています。[ 12 ]バソプレシン（VP）ニューロンは、神経内分泌と自律神経の反応を調整し、心血管系の恒常性を維持する上で極めて重要な役割を果たしています。食事中の塩分摂取量が多いと、ENaCの発現と活性が増加し、VPニューロンの定常脱分極が起こります。[ 12 ]これは、食事中の塩分摂取量がENaCの活性を介してVPニューロンの活動に影響を与えるメカニズムの一つです。脳内のENaCチャネルは、食事中のナトリウムに対する血圧反応に関与しています

繊毛上皮

高解像度の免疫蛍光研究により、呼吸器および女性生殖器において、ENaCは多繊毛細胞の表面を覆う繊毛の全長に沿って存在することが明らかになりました。 [ 8 ]したがって、運動性繊毛を持つこれらの上皮において、ENaCは繊毛周囲液の浸透圧調節因子として機能し、その機能は繊毛の運動に必要な深さで液量を維持するために不可欠です。呼吸器においてこの動きは粘膜表面の除去に不可欠であり、女性生殖器において繊毛の運動は卵母細胞の動きに不可欠です。[ 8 ]

ENaCとは対照的に、塩化物イオン輸送を制御するCFTRは繊毛上に存在しない。これらの知見は、ENaCがCFTRとの直接的な相互作用によってダウンレギュレーションされるというこれまでの仮説を否定する。嚢胞性線維症（CF）患者では、CFTRはENaCをダウンレギュレーションできず、肺における過剰吸収と再発性肺感染症を引き起こす。これはリガンド依存性イオンチャネルである可能性が示唆されている。[ 13 ]

皮膚

皮膚表皮層では、ENaCはケラチノサイト、皮脂腺、平滑筋細胞で発現しています。[ 7 ]これらの細胞では、ENaCは主に細胞質に存在します。[ 7 ]

エクリン汗腺において、ENaCは主に汗管の内腔に面する頂端膜に局在する。[ 7 ]これらの汗管におけるENaCの主な機能は、汗中に排泄されたNa⁺イオンの再取り込みである。全身性偽性低アルドステロン症I型を引き起こすENaC変異を有する患者は、特に高温環境下では、大量のNa⁺イオンを失う可能性がある。

触覚

ENaCファミリーの酸感受性イオンチャネル（ASIC）のホモログは、無脊椎動物（モデル生物である線虫C. elegansを含む）の触覚を媒介し、高等動物の機械活性化膜電流にも関与していると考えられてきました。ASICは高等動物の感覚神経節ニューロンに豊富に発現しており、ASICを欠損する動物では触覚と痛覚が変化するものの消失することはないため、これらのチャネルは感覚伝達を調節しますが、高等動物における機械受容器の活性化自体の基盤にはなっていないと考えられます（現在では、 PIEZO2によって活性化されていると考えられています）。[ 14 ]

味

ENaCは味覚受容体の頂端細胞膜に存在し、塩味と酸味の感知に関与していると考えられます。[ 10 ]：677 げっ歯類では、塩味のほぼすべてがENaCによって媒介されていますが、ヒトではそれほど重要な役割を果たしていないようです。約20%は上皮性ナトリウムチャネルによるものとされています

ENaCのタンパク質分解型は、ヒトの塩味受容体としても機能します。この役割は、食塩（塩化ナトリウム）の塩味知覚に対する4-プロピルフェニル2-フロ酸の効果を評価するヒト官能試験によって初めて確認されました。4-プロピルフェニル2-フロ酸は、タンパク質分解されたENaCを活性化することが発見された化合物です。[ 15 ]

生化学

イオン選択性

研究によると、ENaCチャネルはNa +とLi +イオンに対しては透過性があるが、 K +、Cs +、Rb +イオンに対してはほとんど透過性がないことが示されています。[ 16 ] [ 17 ]

構造

サブユニットの配置を示す図
2つの膜貫通ドメインを持つヒトENaCのβサブユニットの配列（赤：酸性、青：塩基性、黄：非荷電極性、緑：疎水性非極性）

ENaCは、α、β、γの3つの異なるサブユニットから構成されています。[ 2 ] [ 18 ]これら3つのサブユニットはすべて、膜上の機能チャネルを膜アセンブリに輸送するために不可欠です。[ 19 ]各ENaCサブユニットのC末端にはPPXYモチーフが含まれており、β-またはγ-ENaCサブユニットのいずれかで変異または欠失があると、リドル症候群（常染色体優性高血圧症）を引き起こします。 ENaCのクライオ電子顕微鏡構造は、このチャネルが同じファミリーに属する酸感受性イオンチャネル1（ASIC1）のようなヘテロ三量体タンパク質であることを示しています。 [ 20 ] [ 21 ]各サブユニットは、2つの膜貫通ヘリックスと細胞外ループから構成されています。3つのポリペプチドすべてのアミノ末端とカルボキシ末端は細胞質にあります。

ASIC1の結晶構造と部位特異的変異誘発研究は、ENaCが3つのサブユニットの間の中心対称軸に沿って位置する中心イオンチャネルを持つことを示唆している。[ 17 ] [ 22 ]

構造的には、このファミリーに属するタンパク質は約510～920個のアミノ酸残基から構成され、細胞内N末端領域、それに続く膜貫通ドメイン、大きな細胞外ループ、第2の膜貫通セグメント、そしてC末端細胞内テールから構成されています。[ 23 ]

δサブユニット

さらに、αサブユニットとかなりの配列類似性を持つ4番目の、いわゆるδサブユニットがあり、βサブユニットおよびγサブユニットと共に機能的なイオンチャネルを形成できます。このようなδ、β、γ-ENaCは、膵臓、精巣、肺、卵巣に出現します。これらの機能はまだ不明です

ファミリー

上皮性ナトリウム（Na +）チャネル（ENaC）ファミリーは、ENaC/P2Xスーパーファミリーに属します。[ 24 ] ENaC受容体とP2X受容体は類似した3次元構造を持ち、相同性があります。[ 25 ]

上皮性Na +チャネル（ENaC）ファミリーのメンバーは、α、β、γ、δと呼ばれる4つのサブファミリーに分類されます。[ 5 ]これらのタンパク質は、それぞれ2つの膜貫通（TM）セグメント（TMS）を持ち、それらが大きな細胞外ループで区切られた、同一のトポロジーを示します。これまでに研究されたほとんどのENaCタンパク質において、細胞外ドメインは高度に保存されており、多数のシステイン残基を含み、C末端に両親媒性のTM領域が隣接しています。このTM領域は、オリゴマーチャネルタンパク質複合体の親水性細孔の形成に寄与すると推定されています。高度に保存された細胞外ドメインは、チャネルの活性を制御する受容体として機能すると考えられています。

脊椎動物のENaCタンパク質は、上皮細胞に由来し、系統樹上で密集しています。脳にも電位非感受性ENaCホモログが存在します。線虫のデジェネリンを含む、配列が決定されている多くのC. elegansタンパク質は、脊椎動物のタンパク質だけでなく、互いにも遠縁です。脊椎動物のENaCタンパク質は、Caenorhabditis elegansのデジェネリン[ 23 ] deg-1、del-1、mec-4、mec-10、unc-8と類似しています。これらのタンパク質は変異によって神経細胞の分解を引き起こす可能性があり、またナトリウムチャネルを形成すると考えられています。

遺伝学

ENaCの3つのサブユニットをコードする3つの遺伝子のエクソン-イントロン構造は、配列の相違にもかかわらず、高度に保存されている。[ 26 ]

関連するアミロライド感受性ナトリウムチャネルは 4 つあります。

臨床的意義

チャネル遮断薬アミロライドの構造

ENaCとCFTRの相互作用は、嚢胞性線維症において重要な病態生理学的関連性を有する。CFTRは塩化物輸送を担う膜貫通チャネルであり、このタンパク質の欠陥は、機能的なCFTRの欠如下でENaCチャネルの上方制御を介して、嚢胞性線維症を引き起こす。

気道において、CFTRは塩化物イオンの排泄を可能にし、ナトリウムイオンと水は受動的に排泄されます。しかし、機能的なCFTRがない場合、ENaCチャネルが活性化し、ナトリウムイオンの再吸収によって塩分と水の排泄がさらに減少します。そのため、嚢胞性線維症における呼吸器合併症は、塩化物排泄の不足だけでなく、ナトリウムと水の再吸収の増加によって引き起こされます。その結果、乾燥した粘液が沈着し、それが呼吸器に蓄積してガス交換を妨げ、細菌の増殖を促します。[ 27 ]しかし、CFTRの活性化は、高活性ENaCの影響を修正するものではありません。[ 28 ]肺上皮組織における機能的なイオン恒常性を維持するためには、カリウムチャネル、アクアポリン、Na/K-ATPaseなどの他の相互作用タンパク質が必要であると考えられます。[ 29 ]

汗腺において、CFTRは汗管における塩化物の再吸収を担っています。塩化物イオンの流れによって引き起こされる電気化学的勾配の結果、ナトリウムイオンはENaCを受動的に通過します。これにより、塩分と水分の損失が減少します。嚢胞性線維症では塩化物イオンの流れがないため、ナトリウムイオンはENaCを通過せず、塩分と水分の損失が増加します。（これはENaCチャネルのアップレギュレーションにもかかわらず当てはまります。汗管内の血流はCFTRを通る塩化物イオンの流れによって生じる電気化学的勾配によって制限されるためです。）そのため、患者の皮膚は塩辛い味がします。これは、過去も現在も、現代の電気検査によってこの疾患の診断によく用いられています。[ 30 ]

βサブユニットとγサブユニットの機能獲得変異はリドル症候群と関連している。[ 31 ]

アミロライドとトリアムテレンは、上皮性ナトリウムチャネル遮断薬として作用するカリウム保持性利尿薬です。

バイオテクノロジー

哺乳類細胞培養におけるENaCの発現は細胞毒性を示し、ナトリウムの取り込み、細胞の膨張、細胞死を引き起こすため、ENaC研究のための安定した細胞株の作製が困難です。Chromovert技術は、蛍光シグナルプローブとフローサイトメトリーを用いて多数の細胞をスキャンし、機能的かつ安定的にENaCを発現できる希少なクローンを単離することで、安定したENaC細胞株の作製を可能にしました。[ 32 ]

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