デソゲストレル

デソゲストレル
臨床データ
商号セラゼット、ロビマ、ハナ、その他
その他の名前DSG; ORG-2969; 3-デケト-11-メチレン-17α-エチニル-18-メチル-19-ノルテストステロン; 11-メチレン-17α-エチニル-18-メチルエストラ-4-エン-17β-オール
AHFS / Drugs.comマルチム消費者情報
メドラインプラスa601050
ライセンスデータ
投与経路経口摂取[ 1 ]
薬物クラスプロゲストーゲン
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ76%（範囲40～100%）[ 11 ] [ 12 ]
タンパク質結合デソゲストレル：99%：[ 13 ] •アルブミン：99%エトノゲストレル：95～98%：[ 1 ] [ 14 ] • アルブミン：65～66% • SHBGツールチップ性ホルモン結合グロブリン: 30～32% • 無料: 2～5%
代謝肝臓、腸（5α-および5β-還元酵素、シトクロムP450酵素、その他）[ 14 ]
代謝物•エトノゲストレル[ 14 ] [ 1 ] [ 11 ] • その他[ 13 ] [ 14 ] [ 11 ]
消失半減期デソゲストレル：1.5時間[ 13 ]エトノゲストレル：21～38時間[ 13 ] [ 15 ]
排泄尿：50％[ 13 ]便：35％[ 13 ]
識別子
  • (8 S ,9 S ,10 R ,13 S ,14 S ,17 R )-13-エチル-17-エチニル-11-メチリデン-1,2,3,6,7,8,9,10,12,14,15,16-ドデカヒドロシクロペンタ[ a ]フェナントレン-17-オール
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.053.555
化学および物理データ
式C 22 H 30 O
モル質量310.481  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
融点109～110℃（228～230℉）
  • CC[C@]12CC(=C)[C@H]3[C@H]([C@@H]1CC[C@]2(C#C)O)CCC4=CCCC[C@H]34
  • InChI=1S/C22H30O/c1-4-21-14-15(3)20-17-9-7-6-8-16(17)10-11-18(20)19(21)12-13- 22(21,23)5-2/h2,8,17-20,23H,3-4,6-7,9-14H2,1H3/t17-,18-,19-,20+,21-,22-/m0/s1 チェックはい
  • キー:RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N チェックはい
  （確認する）

デソゲストレルは、避妊薬に使われるプロゲスチン系の薬です。[ 1 ] [ 14 ]また、女性の更年期障害の治療にも使われます。 [ 1 ]この薬は単独でも、エストロゲンと併用しても使用できます。[ 1 ] [ 14 ]経口摂取します。[ 1 ]

デソゲストレルの副作用には、月経不順、頭痛、吐き気、乳房の張り、気分の変化、ニキビ、毛髪の成長増加などがあります。[ 1 ]デソゲストレルはプロゲスチン、または合成プロゲストーゲンであり、したがって、プロゲステロンなどのプロゲストーゲンの生物学的標的であるプロゲステロン受容体の作動薬です。[ 1 ] [ 14 ]アンドロゲンおよびグルココルチコイド活性は非常に弱く、他の重要なホルモン活性はありません。[ 14 ]この薬は、体内でエトノゲストレル（3-ケトデソゲストレル）のプロドラッグです。 [ 1 ] [ 14 ]

デソゲストレルは1972年に発見され、 1981年にヨーロッパで医療用に導入されました。[ 16 ] [ 13 ] [ 17 ]アメリカ合衆国では1992年に利用可能になりました。[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]デソゲストレルは「第三世代」プロゲスチンと呼ばれることもあります。[ 21 ]ノルエチステロンやノルゲストレルと同様に、デソゲストレルは避妊用のプロゲストーゲンのみの「ミニピル」として広く入手可能です。 [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]デソゲストレルは世界中で広く販売されています。[ 25 ]ジェネリック医薬品として入手可能です。[ 26 ] 2020年には、エチニルエストラジオールを含むバージョンがアメリカ合衆国で120番目に処方された薬であり、500万回以上 処方されました。[ 27 ] [ 28 ]

医療用途

デソゲストレルは、ホルモン遮断薬、プロゲステロン受容体作動薬、抗アンドロゲン薬です。エストロゲンおよびテストステロンと併用されます。デソゲストレルとエストロゲンを含む薬剤は、子宮内膜症の治療薬として[ 21 ] [ 29 ] 、更年期ホルモン療法の成分としても使用されます。[ 1 ] [ 30 ]デソゲストレルは一般的に女性の避妊薬として使用されますが、精子形成を抑制するため、男性の避妊薬としても有効であることが示されています。[ 31 ] [ 32 ]

デソゲストレルとノルエチステロンは、プロゲスチン単独の「ミニピル」として広く使用されている唯一のプロゲスチンです。[ 22 ] [ 23 ]また、このような製剤に使用されている唯一のアンドロゲン活性が低い新世代のプロゲスチンでもあります。[ 22 ] [ 23 ]

利用可能なフォーム

デソゲストレルは、75μgの経口錠の形で単独で、または20または30μgのエチニルエストラジオールとの併用で150μgの経口錠の形で入手可能である。[ 33 ]これらの製剤はすべて、避妊目的に適応がある。[ 33 ]

禁忌

デソゲストレルの禁忌は以下の通りである: [ 4 ]

デソゲストレルは妊娠中の使用は適応とされていない。[ 4 ]授乳中および授乳婦には禁忌ではない。[ 34 ]

副作用

デソゲストレルの一般的な副作用には、月経不順、無月経、頭痛、吐き気、乳房の張り、気分の変化（例：うつ病）、体重増加、ニキビ、多毛症などがあります。[ 1 ] [ 4 ]しかし、体重に悪影響を与えないことも報告されています。[ 18 ]さらに、ニキビや多毛症はエチニルエストラジオールと併用するとほとんど見られず、この併用は実際にそのような症状の治療に使用できます。[ 1 ]デソゲストレルは総コレステロール、LDLコレステロール、コレステロール値の変化を引き起こすこともあります。ツールチップ低密度リポタンパク質、およびHDLツールチップ高密度リポタンパク質コレステロール。[ 1 ]デソゲストレルのまれな副作用には、膣感染症、コンタクトレンズ不耐症、嘔吐、脱毛、月経困難症、卵巣嚢胞、疲労などがあり、まれな副作用には発疹、蕁麻疹、結節性紅斑などがあります。[ 4 ] デソゲストレルでは、乳房分泌物、子宮外妊娠、血管性浮腫の悪化が起こることもあります。[ 4 ]デソゲストレルを含む複合経口避妊薬の重篤な副作用には、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症、ホルモン依存性腫瘍（例、肝腫瘍、乳がん）、肝斑などがあります。[ 4 ]

過剰摂取

デソゲストレルの過剰摂取による重大な有害作用は報告されていない。[ 4 ]症状には吐き気、嘔吐、および若年女児における軽度の膣出血などがある。[ 4 ]安全性試験では、女性に1日750μgまでのデソゲストレルを投与したところ、臨床検査値やその他の様々なパラメータに悪影響は見られず、主観的な副作用も報告されていない。[ 13 ]デソゲストレルの過剰摂取に対する解毒剤はなく、症状に基づいて治療する必要がある。[ 4 ]

相互作用

肝酵素誘導剤は、デソゲストレルおよびエトノゲストレルの代謝を促進し、血中濃度を低下させる可能性がある。 [ 4 ]これにより、避妊が失敗する可能性がある。[ 4 ]肝酵素誘導剤の例には、バルビツール酸系薬剤（例、フェノバルビタール）、ボセンタン、カルバマゼピン、エファビレンツ、フェニトイン、プリミドン、リファンピシンなどがあり、フェルバメート、グリセオフルビン、オクスカルバゼピン、リファブチン、セントジョーンズワート、トピラマートも含まれる可能性がある。[ 4 ]ボセプレビル、ネルフィナビル、ネビラピン、リトナビル、テラプレビルなど、 HIV / AIDSおよびHCVの多くの抗ウイルス薬は、デソゲストレルおよびエトノゲストレルの濃度を上昇または低下させる可能性がある。[ 4 ]クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾールなどの強力なCYP3A4阻害剤や、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フルコナゾールなどの中程度の阻害剤は、デソゲストレルとエトノゲストレルの血中濃度を上昇させる可能性がある。[ 4 ]ホルモン避妊薬は他の薬物の代謝を阻害し、血中濃度の上昇（シクロスポリンなど）や低下（ラモトリギンなど）を引き起こす可能性がある。[ 4 ]

薬理学

薬力学

エトノゲストレル（3-ケトデソゲストレル）、デソゲストレルの活性型。

デソゲストレルはエトノゲストレル（3-ケトデソゲストレル）の前駆体であり、この活性代謝物を介して、プロゲストゲン活性、抗ゴナドトロピン作用、非常に弱いアンドロゲン活性、非常に弱いグルココルチコイド活性を有し、他のホルモン活性はない。[ 35 ] [ 1 ] [ 14 ]

デソゲストレルと代謝物の相対親和性（％）
化合物広報ツールチップ プロゲステロン受容体ARツールチップアンドロゲン受容体救急外来ツールチップ エストロゲン受容体GRツールチップ グルココルチコイド受容体氏ツールチップ ミネラルコルチコイド受容体SHBGツールチップ 性ホルモン結合グロブリンCBGツールチップ コルチコステロイド結合グロブリン
デソゲストレル1000000
エトノゲストレル（3-ケト-DSG）150200140150
3α-ヒドロキシデソゲストレル500????
3β-ヒドロキシデソゲストレル1332????
5α-ジヒドロエトノゲストレル9170????
3α-ヒドロキシ-5α-ジヒドロエトノゲストレル000????
3β-ヒドロキシ-5α-ジヒドロエトノゲストレル101????
注：値はパーセンテージ（％）。参照リガンド（100％）はPRのプロメゲストンであった。ツールチッププロゲステロン受容体、AR用のメトリボロンツールチップアンドロゲン受容体ERの場合はE2ツールチップのエストロゲン受容体、DEXAツールチップ デキサメタゾンGR用ツールチップグルココルチコイド受容体MRに対するアルドステロン​ツールチップミネラルコルチコイド受容体、DHTツールチップ ジヒドロテストステロンSHBG用ツールチップ性ホルモン結合グロブリン、およびCBGのコルチゾールツールチップ コルチコステロイド結合グロブリン出典: [ 36 ] [ 35 ]

プロゲステロン活性

デソゲストレルはプロゲストーゲン、つまりプロゲステロン受容体（PR）の作動薬です。[ 1 ]これはエトノゲストレルの不活性プロドラッグであり、 PR自体に対する親和性は本質的にありません（プロメゲストンの約1％ ）。[ 1 ] [ 14 ] [ 37 ]そのため、エトノゲストレルがデソゲストレルの効果にのみ関与しています。[ 11 ]エトノゲストレルは、 PRに対してプロメゲストンの約150％の親和性、プロゲステロンの300％の親和性を持っています。 [ 14 ]デソゲストレル（エトノゲストレル経由）は非常に強力なプロゲストーゲンであり、数マイクログラムの低用量で排卵を抑制します。[ 1 ]排卵抑制の有効な最小投与量はデソゲストレル60 μg/日（エストロゲンと併用せず、単独で）です。[ 1 ] [ 14 ]しかし、経口エストラジオールとの併用に関する研究では、より高用量が必要である可能性が示唆されている。[ 38 ]デソゲストレルとエトノゲストレルは、ゲストデンとレボノルゲストレル（それぞれ排卵抑制有効用量は40μg/日と60μg/日）と並んで、入手可能な最も強力なプロゲストーゲンである。[ 35 ]経口デソゲストレルは、ヒトにおいて、臨床的に経口微粉化プロゲステロン（排卵抑制有効用量は300mg/日以上）の約5,000倍強力である。[ 35 ]

デソゲストレルはプロゲストゲン活性のため、特定の組織で強力な機能的抗エストロゲン作用を示す。[ 14 ] [ 35 ]デソゲストレルは用量依存的にエチニルエストラジオールの膣上皮、頸管粘液、子宮内膜への作用に拮抗し、60 μg/日の用量で顕著なプロゲストゲン作用が現れる。[ 14 ] 30 μg/日では一部の女性で体温が上昇し、60 μg/日ではすべての女性で体温が上昇する。[ 14 ]デソゲストレルには抗ゴナドトロピン作用もあるが、これも同様にプロゲストゲン活性によるものである。[ 14 ] [ 35 ]女性におけるデソゲストレルの避妊効果は、抗ゴナドトロピン作用による排卵抑制だけでなく、頸管粘液と子宮内膜への顕著なプロゲストゲン作用と抗エストロゲン作用によってももたらされる。[ 14 ]

デソゲストレルはプロゲストゲン活性の他に、他のステロイドホルモン受容体に対してもオフターゲットホルモン活性を示す（下記参照）。[ 13 ] [ 35 ]しかし、これらの活性は比較的弱く、デソゲストレルは経口避妊薬に使用されるプロゲストゲンの中で最も選択性が高く純粋なものの1つであると言われている。[ 13 ]

抗ゴナドトロピン作用

デソゲストレルは、他のプロゲストーゲンと同様に、プロゲストーゲン活性を介して抗ゴナドトロピン作用がある。 [ 14 ] [ 35 ] 125 μg/日の用量で、女性ではテストステロン値が 15% 低下することがわかっている。[ 14 ]さらに、デソゲストレルは、男性避妊法においてテストステロンと組み合わせて 150～300 μg/日の用量で抗ゴナドトロピンとして広範に調査されている。[ 14 ]ある研究では、健康な若い男性にデソゲストレル 150 μg/日と 300 μg/日の単独投与で、黄体形成ホルモン(LH) 値がそれぞれ約 35% と 42%、卵胞刺激ホルモン(FSH) 値がそれぞれ約 47% と 55%、テストステロン値がそれぞれ約 59% と 68% 抑制されたことがわかった。[ 39 ] LH レベルはデソゲストレルによって 3 日以内に最大限に抑制されたが、FSH とテストステロン レベルが最大限に抑制されるには 14 日必要であった。[ 39 ]同じ著者らによる以前の研究では、デソゲストレルの用量を 300 μg/日から 450 μg/日に増やしても、ゴナドトロピン濃度の抑制にはそれ以上影響がないことがわかった。[ 39 ] 3 週間後に、 50 または 100 mg/週の低用量のテストステロン エナンセートを筋肉内投与すると、150 μg/日と 300 μg/日のデソゲストレル群の両方で、テストステロン レベルが上昇し、LH と FSH レベルがさらに検査の検出限界まで（つまり、検出されないか、ほぼ検出されないレベルまで）抑制された。[ 39 ]治療を中止すると、LH、FSH、テストステロンのレベルはすべて 4 週間以内にベースライン値に回復した。[ 39 ]

アンドロゲン活性

エトノゲストレルは、アンドロゲン受容体（AR）に対する親和性がメトリボロンの約20％、レボノルゲストレルの50％であるのに対し、デソゲストレルはこの受容体に対する親和性はない。[ 1 ] [ 14 ]エトノゲストレルの5α還元代謝物である5α-ジヒドロエトノゲストレル（3-ケト-5α-ジヒドロデソゲストレル）も、ARに対してある程度の親和性がある（メトリボロンの約17％）。[ 14 ]デソゲストレル（エトノゲストレル経由）のアンドロゲン効力は非常に低く、動物実験ではメチルテストステロンの約1.9～7.4％であるため、非常に弱いアンドロゲンであると考えられている。[ 1 ] [ 14 ] [ 37 ]エトノゲストレルはノルエチステロンとほぼ同じARに対する親和性を有するが、エトノゲストレルの相対的に高いプロゲストゲン効力と低いアンドロゲン活性のため、この薬はノルエチステロンやレボノルゲストレルのような古い19-ノルテストステロンプロゲスチンよりもARよりもPRに対して明らかに高い選択性を有する。[ 13 ] [ 18 ] [ 40 ]逆に、ARよりもPRに対する選択性は、ゲストデンやノルゲストレルのような他の新しい19-ノルテストステロンプロゲスチンと同様である。[ 18 ] [ 40 ] 150 μg/日のデソゲストレルは1 mg/日のノルエチステロン（これらは複合経口避妊薬に使用される薬の一般的な用量である）のアンドロゲン効果の6分の1未満であると推定されている。[ 40 ]ノルエチステロンの臨床研究では、非常に高用量（例えば、10～60 mg /日）でも、少数の女性にニキビ、皮脂産生の増加、多毛症、女性胎児の軽度の男性化など、軽度のアンドロゲン作用が観察されたのみでした。[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]

デソゲストレルはアンドロゲン活性が非常に弱いため、脂質代謝や血中脂質プロファイルへの影響は最小限ですが、それでも有意な変化が生じる可能性があります。[ 1 ]また、デソゲストレルを女性に単独で投与すると性ホルモン結合グロブリン（SHBG）レベルが 50% 低下しますが、対照的に SHBG 産生を強く活性化する 30 μg/日のエチニルエストラジオールと併用すると、SHBG 濃度が 200% 上昇します。[ 14 ]デソゲストレルは、エチニルエストラジオール誘発性の SHBG レベルの上昇をわずかに低下させる可能性があります。[ 14 ]ただし、経口避妊薬で使用される用量で、主に SHBG レベルの上昇により強力な機能的抗アンドロゲン作用を持つエチニルエストラジオールと併用すると、デソゲストレルのアンドロゲン活性は臨床的に実質的に重要ではないと言われています。[ 14 ]実際、エチニルエストラジオールとデソゲストレルを含む複合経口避妊薬は、遊離テストステロン濃度を著しく低下させ、全体的な抗アンドロゲン効果を有し、高アンドロゲン血症の女性のニキビや多毛症の症状を著しく軽減することが分かっています。[ 1 ]

グルココルチコイド活性

デソゲストレルはグルココルチコイド受容体に親和性がないが、エトノゲストレルはデキサメタゾンの約14%の親和性を持つ。[ 14 ] [ 35 ] [ 45 ]そのため、デソゲストレルとエトノゲストレルはグルココルチコイド活性が弱い。[ 14 ] [ 35 ] [ 45 ]一般的な臨床投与量では、デソゲストレルのグルココルチコイド活性はごくわずかか非常に弱いと言われており、臨床的には重要ではない。[ 14 ] [ 35 ] [ 45 ]しかし、それでも血管機能に影響を及ぼす可能性があり、 in vitro で血管平滑筋細胞でエトノゲストレルによりトロンビン受容体の若干の上方制御が観察されている。[ 14 ] [ 35 ] [ 45 ]これは理論的には凝固を促進し、静脈血栓塞栓症や動脈硬化のリスク増加に寄与する可能性がある。[ 35 ]エトノゲストレルのグルココルチコイド受容体に対する親和性は、そのC11メチレン置換の産物である。C11位の置換はコルチコステロイドに共通する特徴であり、C11メチレン基のないエトノゲストレル（17α-エチニル-18-メチル-19-ノルテストステロン）であるレボノルゲストレルは、受容体に対するデキサメタゾンのわずか1％しか親和性がなく、したがってグルココルチコイド活性は無視できると考えられている。[ 35 ]

選択されたステロイドのin vitroグルココルチコイド活性
ステロイドクラスTRツールチップ トロンビン受容体（↑）あGRツールチップグルココルチコイド受容体（％）b
デキサメタゾンコルチコステロイド++100
エチニルエストラジオールエストロゲン–0
エトノゲストレルプロゲスチン+14
ゲストデンプロゲスチン+27
レボノルゲストレルプロゲスチン–1
メドロキシプロゲステロン酢酸塩プロゲスチン+29
ノルエチステロンプロゲスチン–0
ノルゲストリメートプロゲスチン–1
プロゲステロンプロゲストーゲン+10
脚注：a =血管平滑筋細胞（VSMC）におけるトロンビン受容体（TR）の上方制御（↑）。b = RBAツールチップ相対結合親和性グルココルチコイド受容体（GR）に対する（％）。強さ： – = 効果なし。+ = 顕著な効果。++ = 強い効果。出典：[ 46 ]

その他の活動

デソゲストレルとエトノゲストレルはエストロゲン受容体に親和性がなく、したがってエストロゲン活性はない。[ 14 ] [ 1 ] [ 13 ]しかし、代謝物3β-ヒドロキシデソゲストレルはエストロゲン受容体に対する親和性が弱い（エストラジオールの約2％）が、その意義は不明である。[ 14 ]

デソゲストレルとエトノゲストレルはミネラルコルチコイド受容体に親和性がなく、したがってミネラルコルチコイドまたは抗ミネラルコルチコイド活性を持たない。[ 14 ] [ 35 ]

デソゲストレルとエトノゲストレルは、5α-還元酵素（0.1μMで5.7％阻害、1μMで34.9％阻害）およびシトクロムP450酵素（例えば、CYP3A4）（IC 50ツールチップの半最大阻害濃度= 5μM）in vitroで。[ 14 ] [ 35 ]

デソゲストレルは試験管内試験でMCF-7乳がん細胞の増殖を刺激するが、この作用は古典的なPRとは独立しており、代わりにプロゲステロン受容体膜成分-1（PGRMC1）を介して媒介される。[ 47 ] [ 48 ]他の特定のプロゲスチンはこのアッセイで同様に作用するが、プロゲステロンは中立的に作用する。[ 47 ] [ 48 ]これらの知見が、臨床試験でプロゲステロンとプロゲスチンで観察された乳がんの異なるリスクを説明できるかどうかは不明である。[ 49 ]

薬物動態学

デソゲストレルのバイオアベイラビリティは 40～100% の範囲で、平均 76% であることがわかっています。[ 14 ] [ 11 ] [ 12 ]この顕著な個人差は、ノルエチステロンやレボノルゲストレルの場合に匹敵します。[ 11 ]エトノゲストレルのピーク濃度は投与後約 1.5 時間で発生しますが、デソゲストレルの濃度は非常に低く、投与後 3 時間までに消失します。[ 14 ]エトノゲストレルの定常状態のレベルは、毎日投与して​​約 8～10 日後に達成されます。[ 1 ]エトノゲストレルの蓄積は、 5α 還元酵素およびシトクロム P450モノオキシゲナーゼ(例、CYP3A4 )の進行性阻害に関連していると考えられています。 [ 14 ]デソゲストレルの血漿タンパク質結合率は 99% で、アルブミンのみに結合する。[ 13 ]エトノゲストレルは血漿タンパク質に 95～98% 結合する。[ 1 ] [ 14 ]エトノゲストレルはアルブミンに約 65～66%、SHBG に 30～32% 結合し、2～5% が循環血中に遊離する。[ 1 ] [ 14 ]デソゲストレルは SHBG に結合しないが、エトノゲストレルはこの血漿タンパク質に対する親和性がジヒドロテストステロンの 3～15% と比較的高いが、これは関連プロゲスチンのレボノルゲストレルやゲストデンの親和性よりかなり低い。[ 14 ] [ 11 ]デソゲストレルもエトノゲストレルもコルチコステロイド結合グロブリンに結合しない。[ 14

デソゲストレルはエトノゲストレル（3-ケトデソゲストレル）のプロドラッグであり、摂取されると腸管および肝臓でこの代謝物に迅速かつ完全に変換されます。[ 14 ] [ 1 ] [ 11 ]シトクロムP450依存性酵素によって触媒されるデソゲストレルのC3位の水酸化（3α-ヒドロキシデソゲストレルおよび3β-ヒドロキシデソゲストレルを中間体として）と、それに続くC3ヒドロキシル基の酸化が、この変換の原因です。[ 13 ] [ 14 ] [ 11 ]少量のデソゲストレルはレボノルゲストレルに代謝され、C11メチレン基が除去されます。[ 1 ]エトノゲストレルはその後、主にΔ 4 -3-ケト基の還元（ 5α-および5β-還元酵素による）と水酸化（モノオキシゲナーゼによる）によって代謝され、デソゲストレルの主代謝物は3α,5α-テトラヒドロエトノゲストレルとなる。[ 14 ]デソゲストレルの末端半減期は約1.5時間と非常に短いが、エトノゲストレルの消失半減期は約21～38時間と比較的長く、これはデソゲストレルがプロドラッグであることを反映している。[ 13 ] [ 1 ] [ 15 ]デソゲストレルとエトノゲストレルは代謝物としてのみ排泄され、その50%が尿中に、35%が便中に排泄される。[ 13 ] [ 11 ]

化学

デソゲストレルは、3-デケト-11-メチレン-17α-エチニル-18-メチル-19-ノルテストステロンまたは11-メチレン-17α-エチニル-18-メチルエストラ-4-エン-17β-オールとしても知られ、合成エストランステロイドであり、テストステロンの誘導体です。[ 14 ] [ 50 ] [ 51 ]より具体的には、ノルエチステロン（17α-エチニル-19-ノルテストステロン）の誘導体であり、プロゲスチンの19-ノルテストステロンファミリーのゴナン（13β-エチルゴナンまたは18-メチルエストラン）サブグループのメンバーです。[ 14 ] [ 52 ] [ 53 ]デソゲストレルはエトノゲストレルのC3デケト類似体であり、レボノルゲストレルのC3デケトおよびC11メチレン類似体である。[ 14 ] [ 54 ]

合成

デソゲストレルの化学合成が発表されている。[ 55 ]

既存の最先端技術における合成上の問題点を解消するため、最近、新たな合成法が提案された。[ 56 ]

11-α-ヒドロキシ-エストラ-4-エン-3,17-ジオン[6615-00-5]( 1 )を2当量のエチレングリコールで保護して( 2 )を得た。フェニルジクロロホスフェート、DMSOおよびTEAの存在下でアルコールを酸化して[54048-32-7]( 3 )を得る。メチルリチウムのケトンへの有機金属付加により( 4 )を得る。ヨードベンゼンジアセテート[3240-34-4]の存在下、紫外線照射下で分子状ヨウ素によるヨウ素化を行うと、18-ハロゲン化生成物( 5 )が得られる。塩化チオニルで処理すると、エキソメチレンオレフィン生成物( 6 )が得られる。メチルリチウムの有機金属付加によりPC11014529( 7 )を得た。 HCl中での両ケタール基の脱保護により、13b-エチル-11-メチレンゴン-4-エン-3,17-ジオン、PC13025342（8）が得られた。1当量のエタン-1,2-ジチオールで処理すると[54024-18-9]（9）が得られた。次に、アセチレンへの有機金属付加反応を行った（10 ）。液体アンモニア中、金属ナトリウム存在下でチオケタールを分解することで、デソゲストレル（ 11 ）の合成が完了した。

歴史

デソゲストレルは1972年にオランダのオルガノンインターナショナル社で合成され、1975年に初めて文献に記載されました。[ 16 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] C11置換がノルエチステロンの生物学的活性を高めるという発見を受けて開発されました。[ 13 ]デソゲストレルは1981年にオランダでマーベロンとデソゲンというブランド名で医療用に導入されました。[ 13 ] [ 17 ] [ 14 ]ゲストデンやノルゲストレルとともに、市場に導入された時期に基づいて「第三世代」プロゲスチンと呼ばれることもあります。[ 21 ]これは、導入された3つの「第三世代」プロゲスチンの最初のものでした。[ 13 ]デソゲストレルは1981年に導入され、当時からヨーロッパでは広く使用されていましたが、米国では1992年まで導入されませんでした。[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

社会と文化

一般名

デソゲストレルは薬剤の一般名であり、 INNはツールチップ国際非営利名称、USANツールチップ 米国の養子名、BANツールチップ 英国承認名、DCFツールチップ 宗派コミューン フランセーズ、DCITツールチップ デノミナツィオーネ コムーネ イタリアーナ、そしてJANツールチップ日本語許容名[ 50 ] [ 51 ] [ 25 ]開発中はORG-2969として知られていました。[ 50 ] [ 51 ] [ 25 ]

ブランド名

デソゲストレルは、Alenvona、Apri、Azalia、Azurette、Bekyree、Caziant、Cerazette、[ 4 ] Cerelle、Cesia、Cyclessa、Cyred、Denise、Desogen、Desirett、Diamilla、Emoquette、Enskyce、Feanolla、Gedarel、Gracial、hana、[ 5 ] Isibloom、などのさまざまなブランド名で世界中で販売されています。ジュレベル、カリガ、カリバ、ローリーナ、ロビマ、マーベロン、[ 2 ]マーシロン、[ 3 ]ミルセット、ミルヴァラ、ノビネット、オルトセプト、ピムトレア、レクリプセン、レギュロン、シムリヤ、ソリア、ベリベット、ヴィオレレ、ヴォルネアなど。[ 51 ] [ 25 ] [ 60 ] [ 61 ]

可用性

デソゲストレルは、米国、カナダ、英国、アイルランド、その他多くのヨーロッパ諸国、オーストラリア、ニュージーランド、南アフリカ、ラテンアメリカ、アジアなど世界中で広く入手可能です。[ 25 ] [ 62 ]米国では、エチニルエストラジオールとの併用による経口避妊薬としてのみ使用可能であり、単独では入手できず、他の適応症には承認されていません。[ 34 ] [ 62 ]

英国では、2021年7月、一部のデソゲストレル錠が医師の処方箋なしで店頭で購入できるようになりました[ 63 ]。薬剤師は適合性質問票を用いて、薬が患者に適しているかどうかを判断し、適している場合は薬局またはオンラインで購入できます（すべてのオンライン購入では、薬が顧客に送られる前に適合性質問票への記入が必要です）。

論争

2007年2月、消費者擁護団体パブリック・シチズンは、デソゲストレルを含む経口避妊薬を米国で禁止するよう求める嘆願書を発表した。その嘆願書では、1995年まで遡る研究を引用し、デソゲストレルを服用している女性は他の経口避妊薬を服用している女性に比べて危険な血栓のリスクが2倍になることが示されているとしている。 [ 64 ]パブリック・シチズンは2009年に、デソゲストレルを含む経口避妊薬の代わりに女性が服用できる数多くの代替となる第二世代の避妊薬を含む推奨事項のリストを発表した。[ 65 ]これら第二世代の医薬品のほとんどは市場に出回っている期間が長く、望まない妊娠を防ぐ効果は同等だが、血栓のリスクはより低いことがわかっている。[ 65 ]請願書で具体的に挙げられている医薬品には、Apri-28、Cyclessa、Desogen、Kariva、Mircette、Ortho-Cept、Reclipsen、Velivet、および一部のジェネリックピルがあり、これらはすべてデソゲストレルとエチニルエストラジオールの組み合わせを含んでいます。[ 64 ]デソゲストレルを唯一の有効成分として含む医薬品（複合経口避妊薬のようにエチニルエストラジオールと併用されるのではなく）は、血栓症のリスク増加を示さず、したがって血栓症に関しては第二世代の避妊薬よりも安全です。[ 66 ]

研究

デソゲストレルは、男性のホルモン避妊薬としてテストステロンと組み合わせて使用​​される抗ゴナドトロピンとして広く研究されてきた。[ 67 ] [ 68 ]このような組み合わせは、ほとんどの男性で可逆性無精子症を引き起こし、ほぼすべての男性で可逆性無精子症または重度の乏精子症を引き起こすのに効果的であることが判明している。[ 67 ]

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さらに読む

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