シクロスポリン

シクロスポリン
臨床データ
発音/ ˌ s aɪ k l ə ˈ s p ɔːr ɪ n / [ 1 ]
商号サンディミュン、その他
その他の名前シクロスポリン、シクロスポリンA、[ 2 ]シクロスポリンA、シクロスポリンA（CsA）、シクロスポリン（USAN US）
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa601207
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
  • AU : C
投与経路経口、静脈内（IV）、点眼薬
薬物クラスカルシニューリン阻害剤
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ変数
代謝肝臓CYP3A4
消失半減期変動あり（約24時間）
排泄胆管
識別子
  • (3 S ,6 S ,9 S ,12 R ,15 S ,18 S ,21 S ,24 S ,30 S ,33 S ) -30-エチル-33 - [ ( 1 R , 2 R , 4 E ) -1-ヒドロキシ-2-メチル-4-ヘキセン-1-イル]-6,9,18,24-テトライソブチル-3,21-ジイソプロピル-1,4,7,10,12,15,19,25,28-ノナメチル-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカアザシクロトリトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
PDBリガンド
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.119.569
化学および物理データ
式C 62 H 111 N 11 O 12
モル質量1 202 .635  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • CC[C@H]1C(=O)N(CC(=O)N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N([C@H](C(=O)N([C@H](C(=O)N([C@H](C(=O)N1)[C@@H]([C@H](C)C/C=C/C)O)C)C)C)C)C)C)C)C)C)C)C)C)C)C)C)C)C)C)C)C)C)C)C)C)C)C
  • InChI=1S/C62H111N11O12/c1-25-27-28-40(15)52(75)51-56(79)65-43(26-2)58(81)67(18)33-48(74)68(19)44(29-34(3)4)55(78)66-49(38(11)12)61(84)69(20)45(30-35(5)6)54(77)63-41(16)53(76)64-42(17)57(80)70(21)46(31-36(7) 8)59(82)71(22)47(32-37(9)10)60(83)72(23)50(39(13)14)62(85)73(51)24/h25,27,34-47,49-52,75H,26,28-33H2,1-24H3,(H,63,77)(H,64,76)(H,65,79)(H,66,78)/b27-25+/t40-,41+,42-,43+,44+,45+,46+,47+,49+,50+,51+,52-/m1/s1 チェックはい
  • キー:PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N チェックはい
 ☒北チェックはい （これは何ですか？）（確認）  

シクロスポリン（Cyclosporin 、 Cyclosporinとも綴られる）は、カルシニューリン阻害剤であり、免疫抑制剤として用いられる。関節リウマチ、乾癬、クローン病、ネフローゼ症候群、湿疹、そして臓器移植における拒絶反応の予防のために、経口または 静脈内投与される。[ 13 ] [ 14 ]また、乾性角結膜炎（ドライアイ）の点眼薬としても用いられる。[ 15 ]

一般的な副作用には、高血圧、頭痛、腎臓障害、毛髪の成長増加、嘔吐などがあります。[ 14 ]その他の重篤な副作用には、感染症のリスク増加、肝臓障害、リンパ腫のリスク増加などがあります。[ 14 ]副作用のリスクを減らすために、薬の血中濃度を検査する必要があります。[ 14 ]妊娠中に使用すると早産につながる可能性がありますが、シクロスポリンは先天異常を引き起こさないようです。[ 16 ]

シクロスポリンはリンパ球の機能を低下させることで作用すると考えられている。[ 14 ]シクロスポリンはシクロフィリンと複合体を形成し、カルシニューリンのホスファターゼ活性を阻害することで、Tリンパ球による炎症性サイトカインの産生を減少させる。[ 17 ]

シクロスポリンは1971年にトリポクラジウム・インフラタムという菌 から単離され、1983年に医療用として使用されるようになりました。 [ 18 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 19 ] [ 20 ] 2023年には、米国で200万回以上処方され、179番目に処方されている薬でした。[ 21 ] [ 22 ]ジェネリック医薬品として入手可能です。[ 23 ] 

医療用途

シクロスポリンは、骨髄移植における移植片対宿主病の治療と予防、および腎臓、心臓、肝臓移植の拒絶反応の予防に適応があります。[ 7 ] [ 6 ]また、米国では関節リウマチや乾癬、アデノウイルス性角結膜炎後の持続性貨幣状角膜炎の治療薬としても承認されています。[ 24 ] [ 6 ]また、シェーグレン病やマイボーム腺機能不全によるドライアイの治療薬としても点眼薬として承認されています。[ 8 ]

これらの適応症に加えて、シクロスポリンは重度のアトピー性皮膚炎にも使用され、[ 25 ]重度の関節リウマチおよび関連疾患にも使用されています。[ 26 ]

シクロスポリンは、ステロイドによる治療に反応しない急性重症潰瘍性大腸炎やじんましんの患者にも使用されている。[ 27 ]

副作用

シクロスポリンの副作用には、歯肉肥大、毛髪増加、痙攣、消化性潰瘍、膵炎、発熱、嘔吐、下痢、錯乱、コレステロール増加、呼吸困難、しびれやチクチク感（特に唇）、痒み、高血圧、カリウム貯留（高カリウム血症につながる可能性）、腎機能障害および肝機能障害、[ 28 ]指先の灼熱感、日和見真菌感染症およびウイルス感染症に対する脆弱性の増加などがあります。シクロスポリンは腎臓の血管収縮を誘発し、ナトリウム再吸収を増加させることで高血圧を引き起こします。血圧の上昇は心血管イベントを引き起こす可能性があるため、長期治療が必要な人には有効量を最小限に抑えることが推奨されます。[ 29 ]

腎移植後のシクロスポリンの使用は、血中尿酸値の上昇と関連しており、場合によっては痛風を引き起こすことがある。[ 30 ]

シクロスポリンはIARCグループ1の発がん性物質（つまり、ヒトに対する発がん性の十分な証拠がある）に分類されており、 [ 31 ]特に扁平上皮細胞皮膚がんと非ホジキンリンパ腫を引き起こします。[ 32 ]

薬理学

作用機序

シクロスポリンの主な効果はT 細胞の活性を低下させることで、カルシニューリン-ホスファターゼ経路のカルシニューリンを阻害し、ミトコンドリア膜透過性遷移孔が開かないようにすることでこれを行います。シクロスポリンはリンパ球、特に T 細胞の細胞質タンパク質シクロフィリン(イムノフィリン)に結合します。このシクロスポリン-シクロフィリン複合体は、通常インターロイキン-2の転写を活性化する役割を担うカルシニューリンを阻害します。T 細胞では、T 細胞受容体の活性化によって通常細胞内カルシウムが増加し、これがカルモジュリンを介してカルシニューリンを活性化します。次にカルシニューリンは転写因子NF-AT (活性化T細胞核因子) を脱リン酸化します。NF-AT は T 細胞の核に移動して IL-2 や関連サイトカインの遺伝子の転写を増加させます。[ 17 ]シクロスポリンはNF-ATの脱リン酸化を阻害することでエフェクターT細胞の機能を低下させるが、[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]細胞増殖抑制活性には影響を及ぼさない。

シクロスポリンは、ミトコンドリア膜透過性遷移孔（MPTP）の一部を構成するシクロフィリンDタンパク質にも結合し、 [ 34 ] [ 37 ] MPTPの開口を阻害します。MPTPは心筋細胞のミトコンドリア膜に存在します。MPTPの開口は、ミトコンドリア内膜の透過性の突然の変化を意味し、最大約1.5 kDaの陽子やその他のイオンや溶質が内膜を通過できるようになります。この透過性の変化は細胞の破局と考えられており、[ 38 ] [ 39 ]細胞死につながります。しかし、短時間のミトコンドリア膜透過性遷移孔の開口は、健康なミトコンドリアの恒常性を維持する上で重要な生理学的役割を果たしています。[ 40 ]

シクロスポリンは、MCDやFSGSなどの疾患によって引き起こされるタンパク尿の寛解を誘導することができる。[ 41 ]シクロスポリンは、ポドサイトにおけるRho GTPaseの調節因子であるシナプトポディンのカルシニューリンを介した脱リン酸化を阻害し、リン酸化依存性のシナプトポディン-14-3-3β相互作用を維持する。この相互作用の維持は、シナプトポディンをカテプシンLを介した分解から保護する。全体として、シクロスポリンの抗タンパク尿効果は、少なくとも部分的には、ポドサイトにおけるシナプトポディンタンパク質の豊富さの維持に起因しており、これは糸球体濾過バリアの完全性を維持し、タンパク尿を予防するのに十分である。[ 42 ]

薬物動態学

シクロスポリンは、11個のアミノ酸からなる環状ペプチドで、分子量（1,202 Da）が顕著です。Nメチル化された環状構造により、最大約30%の経口バイオアベイラビリティを達成し、代謝安定性と顕著なカメレオン様特性を併せ持ちます。[ 43 ]シクロスポリンは、自然界ではほとんど見られないD型アミノ酸を1個含んでいます。ほとんどのペプチドとは異なり、シクロスポリンはリボソームによって合成されません。[ 44 ]

シクロスポリンは摂取後、ヒトおよび動物においてCYP3A4酵素によって高度に代謝される。 [ 45 ]代謝物にはシクロスポリンB、C、D、E、H、Lが含まれるが[ 46 ] 、シクロスポリンの免疫抑制活性の10%未満しかなく、より高い腎毒性を伴う。[ 47 ]

生合成

シクロスポリンの生合成。Bmt = ブテニルメチルスレオニン、Abu = L-α-アミノ酪酸、Sar = サルコシン

シクロスポリンは、非リボソームペプチド合成酵素であるシクロスポリン合成酵素によって合成される。 [ 48 ]この酵素は、アデニル化ドメイン、チオレーションドメイン、縮合ドメイン、およびN-メチルトランスフェラーゼドメインを含む。アデニル化ドメインは基質の認識と活性化を担い、チオレーションドメインはアデニル化されたアミノ酸をホスホパンテテインに共有結合させ、縮合ドメインはペプチド鎖を伸長させる。シクロスポリン合成酵素の基質には、L-バリン、 L-ロイシン、L-アラニン、グリシン、2-アミノ酪酸、4-メチルスレオニン、および生合成過程の開始アミノ酸であるD-アラニンが含まれる。[ 49 ]シクロスポリン合成酵素はアデニル化ドメインを用いてアシルアデニル化アミノ酸を生成し、その後、チオエステル結合を介してホスホパンテテインにアミノ酸を共有結合させる。一部のアミノ酸基質はS-アデノシルメチオニンによってN-メチル化される。環化段階によりシクロスポリンは酵素から遊離する。[ 50 ] D-アラニンやブテニルメチル-L-スレオニン（Bmt）などのアミノ酸は、シクロスポリン合成酵素が他の酵素の作用を必要とすることを示している。アラニンラセマーゼによるL-アラニンからD-アラニンへのラセミ化はピリドキサールリン酸依存性である。ブテニルメチル-L-スレオニンの形成は、酢酸/マロン酸を出発物質とするBmtポリケチド合成酵素によって行われる。 [ 51 ]

遺伝子クラスター

シクロスポリンの大量生産に現在使用されている種であるTolypocladium inflatumは、12個の遺伝子クラスターに配置された生合成遺伝子を持っています。これらの12個の遺伝子のうち、SimA（ Q09164）はシクロスポリン合成酵素、SimB（CAA02484.1）はアラニンラセマーゼ、SimG（ATQ39432.1に類似）はポリケチド合成酵素です。[ 52 ]これらの遺伝子は活性レトロトランスポゾンと関連しています。[ 53 ]これらの配列はGenBankや他のデータベースで十分に注釈が付けられていませんが、シクロスポリンを産生するBeauveria felina（またはAmphichorda ~）では90％の類似配列が見つかります。 [ 54 ] SimBは、特異性が低いため、同じ生物に異なるが重複する機能を持つ2つのパラログがあります。[ 55 ]

歴史

1970年、スイスのバーゼルにあるサンドス（現ノバルティス）の従業員によって、ノルウェーと米国ウィスコンシン州で採取された土壌サンプルから新しい菌株が分離されました。どちらの菌株もシクロスポリンと呼ばれる天然物質群を産生していました。これらの菌株の抽出物から、抗真菌活性を持つ2つの関連成分が単離されました。ノルウェー産の菌株、Tolypocladium inflatum Gamsは、後にシクロスポリンの大規模発酵に使用されました。[ 56 ]

天然物質シクロスポリンの免疫抑制効果は、 1972年1月31日、サンド社のハートマン・F・シュテーリンが設計・実施した免疫抑制のスクリーニング検査で発見された。 [ 57 ] [ 58] [56 ]シクロスポリンの化学構造は1976年にサンド社で決定された。[ 59 ] [ 60 ]薬物候補のシクロスポリンが臓器拒絶反応を防ぐ効果があることは、ケンブリッジ大学のRYカルンとその同僚による腎臓移植、 [ 61 ]およびピッツバーグ小児病院のトーマス・スターツルによる肝臓移植で示された。最初の患者は1980年3月9日、28歳の女性であった。[ 62 ]米国では、食品医薬品局（FDA）が1983年にシクロスポリンの臨床使用を承認した。[ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ]

トーマス・スターツルの1992年の回顧録は、移植外科医の視点から、シクロスポリンが固形臓器移植における画期的な薬剤であったことを説明しています。[ 67 ]シクロスポリンは、拒絶反応抑制薬物療法の要素を大幅に進歩させることで、同種移植の臨床適用性を大きく拡大しました。[ 67 ]簡単に言えば、同種移植をより広く適用する上での最大の制約は、費用や外科手術の技術（これらは確かに困難ですが）ではなく、同種移植拒絶反応とドナー臓器の不足でした。シクロスポリンは、この課題における拒絶反応という部分に対する大きな進歩でした。[ 67 ]

社会と文化

2024年7月、欧州医薬品庁のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、ドライアイの治療を目的とした医薬品Vevizyeの販売承認を推奨する肯定的な意見を採択しました。[ 11 ]この医薬品の申請者はNovaliq GmbHです。[ 11 ] Vevizyeは2024年9月に欧州連合で医療用として承認されました。[ 11 ]

名前

この天然物質は、最初に単離したドイツ語圏の科学者によってシクロスポリンと命名されました[ 56 ]。英語に翻訳された際には、シクロスポリンと命名されました。医薬品の国際一般名（INN）ガイドライン[ 68 ]に従い、 yがiに置き換えられ、この薬剤のINNはciclosporinと綴られます。

シクロスポリンはINNと英国承認名（BAN）であり、シクロスポリンは米国採用名（USAN）であり、シクロスポリンは旧BANである。[ 69 ]

利用可能なフォーム

シクロスポリンは水への溶解性が非常に低いため、経口投与用および注射用の懸濁液および乳剤が開発されている。シクロスポリンは当初、サンドス（現ノバルティス）によってサンディミューンのブランド名で市場に投入され、ソフトゼラチンカプセル、経口溶液、および静脈内投与用製剤として入手可能である。これらはすべて非水性組成物である。[ 7 ]より新しいマイクロエマルジョンである[ 70 ]経口投与製剤であるネオーラル[ 6 ]は、溶液およびソフトゼラチンカプセルとして入手可能である。ネオーラルの組成物は、水と接触してマイクロエマルジョンを形成するように設計されている。[ 71 ] [ 72 ]

シクロスポリンのジェネリック製剤は、Cicloral（サンドス/ヘキサル社製）、Gengraf（アボット社製）、Deximune（デクセルファーマ社製）など、様々なブランド名で販売されています。2002年以降、乾燥性角結膜炎（ドライアイ症候群）によ​​る炎症の治療薬として、シクロスポリンの局所乳剤がRestasisというブランド名で販売されています。[ 8 ] Ikervisは同様の製剤で、濃度は0.1%です。[ 73 ]吸入用シクロスポリン製剤は臨床開発段階にあり、プロピレングリコール溶液とリポソーム分散液が含まれています。[ 74 ] [ 75 ]

研究

神経保護

シクロスポリンは、外傷性脳損傷における神経細胞損傷と再灌流障害（第III相）を改善する能力を判定するため、欧州で第II/III相（適応型）臨床試験が行われている。この多施設共同試験は、NeuroVive Pharmaと欧州脳損傷コンソーシアムが、NeuroVive社のシクロスポリン製剤であるNeurostat（心臓保護薬のブランド名であるCiclomulsionとしても知られる）を用いて実施している。この製剤は、クレモフォールとエタノールの代わりに脂質乳剤を基剤としている。[ 76 ] NeuroSTATは第I相試験でSandimmuneと比較され、生物学的同等性が確認された。この試験では、NeuroSTATはクレモフォールとエタノールを基剤とする製品に見られるアナフィラキシー反応や過敏症反応を示さなかった。[ 77 ]

シクロスポリンは、外傷性脳損傷などの症状に対する神経保護剤として研究されており、動物実験では損傷に関連する脳損傷を軽減することが示されています。 [ 78 ]シクロスポリンは、頭部損傷や神経変性疾患に関連する損傷の多くを引き起こすことが判明しているミトコンドリア透過性遷移孔の形成を阻害します。シクロスポリンの神経保護特性は、2人の研究者（エスキル・エルマーと内野博之）が細胞移植の実験を行っていた1990年代初頭に初めて発見されました。意図せぬ発見でしたが、シクロスポリンAは血液脳関門を通過したときに強力な神経保護作用を示しました。[ 79 ] MPT孔の開口を介したミトコンドリア破壊のこの同じプロセスは、外傷性脳損傷をさらに悪化させることに関係しています。[ 80 ]

心臓病

シクロスポリンは実験的に心臓肥大[ 34 ] [ 81 ]（細胞容積の増加） の治療に使用されている。

ミトコンドリア膜透過性遷移孔（MPTP）の不適切な開口は、虚血[ 34 ]（組織への血流制限）や再灌流障害[ 34 ]（虚血後に血流が組織に戻る際に生じる障害）、心筋梗塞[ 35 ]（心臓発作）後、ミトコンドリアDNAポリメラーゼの変異の発生時に現れる。[ 34 ]心臓は、細胞内Ca2歳以上収縮サイクル速度を増加させる。[ 37 ]ミトコンドリアCa2歳以上不適切なMPTP開口を引き起こし、心臓機能の範囲を減少させ、それを補うために心臓肥大を引き起こす。[ 37 ] [ 35 ]

シクロスポリンAは、心筋細胞に様々な方法で作用することで、心臓肥大を軽減することが示されている。シクロスポリンAはシクロフィリンDに結合してMPTPの開口を阻害し、プログラム細胞死を引き起こす可能性のあるタンパク質シトクロムCの放出を減少させる。[ 34 ] [ 37 ] [ 82 ] CypDはMPTP内のゲートとして機能するタンパク質であり、シクロスポリンAの結合によりMPTPの不適切な開口が減少し、ミトコンドリア内Ca濃度が低下する。2歳以上[ 37 ]ミトコンドリア内Caの減少2歳以上元々の心臓反応によって引き起こされた心臓肥大を逆転させる。[ 37 ]シトクロムCの放出を減少させることで、傷害および疾患中の細胞死が減少した。[ 34 ]シクロスポリンAはホスファターゼカルシニューリン経路も阻害する（14）。[ 34 ] [ 35 ] [ 83 ]この経路の阻害は心筋肥大を減少させることが示されている。[ 35 ] [ 81 ] [ 83 ]

獣医学的用途

この薬は米国で犬のアトピー性皮膚炎の治療薬として承認されている。 [ 84 ]人間用の薬とは異なり、犬では低用量で投与されるため、免疫調節剤として作用し、人間よりも副作用が少ない。この製品を使用する利点として、症状をコントロールするための併用療法の必要性が低いことがあげられる。メルク傘下のインターベット社が製造するオプティミューンという犬用眼科用軟膏としても販売されている。また、脂腺炎（脂腺に対する免疫反応）、落葉状天疱瘡（自己免疫性水疱性皮膚疾患）、炎症性腸疾患、肛囲瘻（肛門炎症性疾患）、重症筋無力症（神経筋疾患）の治療にも使用される。[ 84 ] [ 85 ]

参考文献

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