前頭側頭葉変性症
前頭側頭葉変性症
FTLD-TDP患者の脳組織の神経病理学的解析。家族性FTLD-TDP症例におけるユビキチン免疫組織化学染色では、(a)表層大脳新皮質の神経突起および神経細胞質封入体、(b)海馬歯状回顆粒細胞の神経細胞質封入体、(c)大脳新皮質の神経細胞核内封入体（矢印）の染色が示された。スケールバー：(a)および(b)40 μm、(c)25 μm、挿入図6 μm。
専門神経学、精神医学
合併症脳死
頻度0.0008%

前頭側頭葉変性症（FTLD ）は、前頭側頭型認知症において生じる病理学的プロセスである。前頭葉と側頭葉の萎縮を特徴とし、頭頂葉と後頭葉は萎縮しない。[ 1 ] [ 2 ]

FTLDによく見られるタンパク質異常には、タウタンパク質とTAR DNA結合タンパク質43（TDP-43）の蓄積が含まれます。C9orf72遺伝子の変異はFTLDの主要な遺伝学的要因として確立されていますが、グラニュリン（GRN）および微小管関連タンパク質（MAP）の異常もFTLDと関連しています。[ 3 ]

分類

死後、主に 3 つの組織学的サブタイプが見つかります。

  • FTLD-タウはピック小体と呼ばれるタウ陽性封入体によって特徴付けられる。 [ 4 ] FTLD-タウの例には、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺などがある。
  • FTLD-TDP（またはFTLD-U ）は、ユビキチンおよびTDP-43陽性、タウ陰性、FUS陰性の封入体を特徴とします。このサブタイプの病理組織学的所見は非常に多様であり、詳細な組織学的所見に基づいて4つのサブタイプに分類されます。
  • A型では、上皮質層（浅層）に多数の小さな神経突起と神経細胞質封入体が認められます。棒状の神経核内封入体も認められますが、その数はA型より少ないです。
  • B型では、皮質の上層（浅層）と下層（深層）の両方、そして下位運動ニューロンに、多数のニューロンおよびグリア細胞の細胞質封入体が認められます。しかし、ニューロンの核内封入体は稀であるか、全く認められません。これはALSやC9ORF72変異（次項参照）と関連することが多いです。
  • C型では、表皮層に多数の長い神経突起が認められ、神経細胞質封入体、神経核内封入体、グリア細胞質封入体は極めて少ないか全く認められません。これはしばしば意味性認知症と関連します。
  • D型は、多数の神経核内封入体とジストロフィー性神経突起を呈し、海馬顆粒細胞層における封入体の異常な欠如を呈する。D型はVCP遺伝子変異と関連している。
  • E型は、神経細胞の顆粒線維状封入体と、皮質上層（浅層）および下層（深層）にわたる多数の微細粒子を呈する。これは、臨床経過が急速な前頭側頭型認知症の行動型と関連している。[ 5 ]

2つのグループがそれぞれ独立して、TDP-43関連疾患の様々な形態を分類しました。どちらの分類も医学界では同等に有効と考えられていましたが、問題の医師と研究者は混乱を避けるために、妥協的な分類を共同で提案しました。[ 6 ]

  • FTLD-FUSは、 FUS陽性の細胞質封入体、核内封入体、および神経突起を特徴とする。これらはすべて、皮質、髄質、海馬、脊髄の運動細胞、および第12脳神経に認められる。

2021年12月にTDP-43の構造がクライオ電子顕微鏡法で解明された[ 7 ] [ 8 ]が、その後まもなく、 FTLD-TDPの文脈では、関与するタンパク質はTDP-43ではなく、 TMEM106B（これもクライオ電子顕微鏡法で解明されている）である可能性があると主張された[ 9 ] [ 10 ] 。

遺伝学

FTLD および関連疾患である筋萎縮性側索硬化症の遺伝的原因の説明には、数多くの進歩がありました。

  • タウ遺伝子（MAPTまたは微小管関連タンパク質タウとして知られる）の変異は、タウ病理を呈するFTLD（FTLD-タウ）を引き起こす可能性がある。[ 11 ]現在、40を超える変異が知られている。
  • プログラニュリン遺伝子（PGRN）の変異は、TDP-43病理を呈するFTLD（FTLD-TDP43）を引き起こす可能性があります。プログラニュリン変異を持つ患者は、死後、タイプ3ユビキチン陽性、TDP-43陽性、タウ陰性の病理を示します。プログラニュリンは過剰産生されると腫瘍形成と関連しますが、FTLD-TDP43に見られる変異はハプロ不全を引き起こします。つまり、2つの対立遺伝子のうち1つが損傷しているため、プログラニュリンの産生量が半分に減少します。[ 12 ]
  • CHMP2B遺伝子の変異は、bvFTLD に類似したまれな行動症候群 (主にユトランド半島の大規模コホート) と関連しており、タウ陰性、TDP-43陰性、FUS陰性、ユビキチン陽性の病理を呈します。
  • VCP遺伝子の高形性変異は、TDP-43陽性FTLDを引き起こし、これは多系統タンパク質症（MSP）と関連しており、IBMPFD（封入体ミオパチー、パジェット病、前頭側頭型認知症）としても知られています[ 13 ]
  • VCP遺伝子の低形質変異は、神経原線維変化と神経小胞を伴う空胞性タウオパチーと呼ばれるFTLD-タウの独特なタイプを引き起こす[ 14 ]
  • TDP-43遺伝子（TARBPまたはTAR DNA結合タンパク質として知られる）の変異は、多くの症例（FTLD-TDP43）の病理学的封入体中にこのタンパク質が存在するにもかかわらず、FTLDの非常にまれな原因です。[ 15 ]しかし、TARBPの変異は、前頭側頭型認知症を呈する可能性のあるALSのより一般的な原因です。これらの症例は純粋なFTLDとはみなされないため、ここでは取り上げません。

上記の遺伝子の変異は、FTLDのごく一部にしか発症しません。ほとんどの症例は散発性（遺伝的原因が不明）です。

  • FTLD-TDP43 [ ALSを伴う] 症例の一部は、 9番染色体上の領域（FTLD-TDP43/Ch9）との遺伝的連鎖を示していました。この連鎖は最近、 C9ORF72遺伝子に特定されました。2つの研究グループが2011年半ばにNeuron誌に連続して同一の研究結果を発表し、この遺伝子のイントロン内のGGGGCC遺伝子配列の6ヌクレオチド反復伸長が原因であることを示しました。この伸長は、特にフィンランド人において、家族性症例および散発性症例の大部分に存在することが判明しました[ 16 ]。

診断

診断には、磁気共鳴画像法（MRI）と[18F]フルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影（FDG-PET）が用いられます。これらの検査では、萎縮またはグルコース利用の低下を測定します。

前頭側頭葉変性症には、前頭側頭葉認知症、意味性認知症、進行性非流暢性失語という3つの臨床的サブタイプがあり、特定の神経ネットワークの障害を特徴とします。[ 17 ]最初のサブタイプである前頭側頭葉認知症は、主に前頭正中葉ネットワークに影響を及ぼし、社会的認知に障害をもたらします。意味性認知症は主に下側頭極と扁桃体、つまり概念的知識、意味情報処理、社会的認知を担う脳領域に関連しています。一方、進行性非流暢性失語は、音韻処理と統語処理を担う左前頭側頭葉ネットワーク全体に影響を及ぼします。

処理

治療法は知られていない。

社会

アメリカ合衆国上院議員ピート・ドメニチ（ニューメキシコ州共和党）はFTLDを患っており、この病気が2007年10月4日に任期満了に伴う引退を発表した主な理由であった。[ 18 ]アメリカの映画監督、プロデューサー、脚本家のカーティス・ハンソンは2016年9月20日にFTLDにより亡くなった。[ 19 ]イギリス人ジャーナリストのイアン・ブラックは2023年1月22日にこの病気で亡くなった。[ 20 ]

参照

参考文献

  1. ^ Whitwell, Jennifer L.; Anderson, Valerie M.; Scahill, Rachael I.; Rossor, Martin N.; Fox, Nick C. (2004). 「前頭側頭葉変性症におけるボリュームMRIによる局所的変化の縦断的パターン」 .認知症と老年性認知障害. 17 (4): 307– 310. doi : 10.1159/000077160 . ISSN  1420-8008 . PMID  15178942 .
  2. ^ Lu, Po H.; Mendez, Mario F.; Lee, Grace J.; Leow, Alex D.; Lee, Hyun-Woo; Shapira, Jill; Jimenez, Elvira; Boeve, Bradley B.; Caselli, Richard J.; Graff-Radford, Neill R.; Jack, Clifford R.; Kramer, Joel H.; Miller, Bruce L.; Bartzokis, George; Thompson, Paul M. (2013-01-09). 「前頭側頭葉変性症の臨床的変異における脳萎縮のパターン」 .認知症と老年性認知障害. 35 ( 1–2 ): 34– 50. doi : 10.1159/000345523 . ISSN 1420-8008 . PMC 3609420 . PMID 23306166 .   
  3. ^ファン・デル・ゼー、ジュリー;ファン・ブルックホーフェン、クリスティーン（2014年1月7日）。 「2013 年の認知症: 前頭側頭葉変性 - 画期的な進歩に基づく」。Nature Reviews 神経学。10 (2): 70–72。土井: 10.1038/nrneurol.2013.270。PMID 24394289。 
  4. ^クマール, ヴィナイ; アバス, アブル K.; アスター, ジョン C. (2018).ロビンズ基礎病理学（第10版）. フィラデルフィア, ペンシルバニア州. p. 877. ISBN 9780323353175。{{cite book}}: CS1 メンテナンス: 場所の発行元が見つかりません (リンク)
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参考文献

さらに読む

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