グラヌリン
GRN
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスGRN、CLN11、GEP、GP88、PCDGF、PEPI、PGranulin、グラニュリン前駆体
外部IDオミム: 138945 ; MGI : 95832 ;ホモロジーン: 1577 ;ジーンカード: GRN ; OMA : GRN - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

2896

14824

アンサンブル

ENSG00000030582

ENSMUSG00000034708

ユニプロット

P28799

P28798

RefSeq (mRNA)

NM_001012479 NM_002087

NM_008175

RefSeq（タンパク質）

NP_002078

NP_032201

場所（UCSC）17章: 44.35 – 44.35 Mb11章: 102.32 – 102.33 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
人間の表示/編集マウスの表示/編集
グラヌリン
ヒトグラニュリンAの31残基アミノ末端サブドメインに基づく、よく折り畳まれたペプチドの溶液構造
識別子
シンボルグラヌリン
ファムPF00396
インタープロIPR000118
プロサイトPDOC00634
SCOP21個/スコープ/ SUPFAM
利用可能なタンパク質構造:
PDB  IPR000118 PF00396 ( ECOD ; PDBsum )  
アルファフォールド

グラニュリンは、ヒトではGRN遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]各グラニュリンタンパク質は、593アミノ酸長で68.5 kDaのタンパク質である前駆体プログラニュリンから切断される。[ 8 ]プログラニュリンとグラニュリンの機能はまだ明らかにされていないが、両方の形態のタンパク質は、発生、炎症、細胞増殖およびタンパク質恒常性に関係している。 2006年に前頭側頭型認知症の患者集団でGRN変異が発見されたことをきっかけに、体内でのプログラニュリンの機能と疾患への関与を解明する研究が活発化した。 体内でのプログラニュリンの役割についての研究は増えているが、特定のグラニュリン残基に関する研究はまだ限られている。

プログラニュリン

プログラニュリンはグラニュリンの前駆体タンパク質である。プログラニュリンが切断されると、活性な 6 kDa のグラニュリンペプチドが各種生成される。これらの小さな切断産物は、グラニュリン A、グラニュリン B、グラニュリン C などと名付けられる。エピセリン 1 および 2 は、それぞれグラニュリン A および B と同義である。プログラニュリンからグラニュリンへの切断は、細胞外マトリックスまたはリソソームのいずれかで起こる。エラスターゼ、プロテイナーゼ 3およびマトリックスメタロプロテアーゼは、プログラニュリンを個々のグラニュリンペプチドに切断できるプロテアーゼである。 [ 8 ] [ 9 ]プログラニュリンとグラニュリンは、細胞内で想定される相反する役割によってさらに区別することができる。プログラニュリンは抗炎症と関連しているが、切断されたグラニュリンペプチドは炎症誘発挙動に関与していると考えられている。C . elegans の研究では、グラニュリンペプチドが毒性活性にも関与している可能性があることが示された。[ 9 ]

表現

プログラニュリンは、末梢神経系と中枢神経系の両方の多様な細胞型で発現している。プログラニュリンの発現は発生初期には低いが、細胞が成熟するにつれて増加する。[ 10 ]プログラニュリンを発現する細胞型には、ニューロン、ミクログリア、アストロサイト、内皮細胞などがある。[ 11 ]プログラニュリンはミクログリアで高発現しており、損傷時にアップレギュレーションされることが分かっている。[ 11 ] [ 10 ]脳内では、プログラニュリンmRNAは錐体細胞、海馬細胞、プルキンエ細胞で高発現している。[ 8 ]

構造

個々のグラニュリンドメインペプチドはそれぞれ 60 アミノ酸から構成されています。グラニュリンペプチドはシステインに富み、残基あたり 6 つのジスルフィド結合を形成できます。[ 9 ]ジスルフィド結合により中心の棒状のコアが形成され、個々のグラニュリンペプチドを積み重ねたβ シート構成に運びます。[ 11 ] [ 8 ]グラニュリンタンパク質の構造は、ホルモン、成長因子、イオンチャネル調節因子、酵素阻害剤などからなるタンパク質ファミリーの構造に似ています。[ 11 ]プログラニュリンはこれらのタンパク質と構造的に類似しているため、成長因子としてのプログラニュリンの潜在的な役割を調査する研究が盛んに行われています。プログラニュリンが細胞外マトリックスに分泌されると、 4 つの確認済みの N 結合型グリコシル化部位と 1 つの暫定的な N 結合型グリコシル化部位でグリコシル化されることがよくあります。[ 11 ] [ 9 ]プログラニュリンのN末端は、分泌小胞を介したプログラニュリンの分泌に関与していると考えられています。[ 11 ]特に、プログラニュリンはエクソソーム排泄の調節に関与している可能性があります。[ 12 ]プログラニュリンのC末端は、細胞外プログラニュリンの受容体であるSORT1の主な結合パートナーであると仮定されています。[ 13 ] [ 11 ]個々のグラニュリンペプチド間の構造上の違いはまだ明らかにされていません。

交流パートナー

細胞外マトリックスにおいて、プログラニュリンは数種類の細胞上の受容体に結合し、シグナル伝達経路の活性化または細胞への取り込みを引き起こす。いくつかの研究では、プログラニュリンがSORT1に結合し、それに続いて結合したプログラニュリンをリソソームに輸送することに関与していることが示されている。[ 11 ]最近の1つの研究では、プログラニュリンが実際にはSORT1を介してプロサポシンをリソソームに輸送するのを媒介している可能性があることが示されている。[ 14 ]しかし、SORT1が存在しなくても、外因性プログラニュリンが神経突起伸展を促進したり、GRNノックアウト細胞の細胞生存率を高めたりすることを妨げないことから、他の受容体が細胞外プログラニュリン機能の媒介に関与していることが示唆される。 [ 15 ]例えば、SORT1 -/- ニューロン細胞は依然としてプログラニュリンに結合できる。[ 15 ]他の研究では、腫瘍壊死因子とEPH受容体A2がプログラニュリンの潜在的な促進因子であることが示唆されている。[ 11 ]受容体に結合した後、プログラニュリンはMAPK/ERK、PI3K/Akt、FAKなどのシグナル伝達経路を誘導および調節する可能性がある。[ 9 ] [ 15 ]遺伝子オントロジーエンリッチメント解析により、プログラニュリンとノッチ受容体シグナル伝達との関連が明らかになった。[ 9 ]グラニュリンはサイクリンT1 [ 16 ]およびTRIB3と相互作用することも示されている。 [ 17 ]

関数

発達

プログラニュリンの発現は細胞が成熟するにつれて増加するが、[ 10 ]依然として複数の細胞タイプの発達に関与している。プログラニュリンは大脳皮質形成に関与する神経栄養因子であると仮定されている。GRN変異を有する人工多能性幹細胞株（IPSC）は、皮質神経分化能力の低下を示している。[ 18 ]最近のマウスの研究では、プログラニュリンが、プルキンエ細胞と交差してシナプスを形成する個々の登上線維を選択することにより、小脳組織の初期発達の制御に関与している可能性が示唆されている。[ 19 ]さらに、いくつかの研究では、神経ネットワークの発達中に発生するミクログリアのプロセスであるシナプス刈り込みにプログラニュリンが関与していることが示されている。[ 20 ]シナプス除去の神経マーカーであるサイトカインは、GRN変異を持つニューロンで上方制御されることがわかっている。[ 20 ]サイトカインタグの増加は、シナプス周囲のミクログリア細胞の密度と活性の増加をもたらす。[ 20 ]プログラニュリンは、胚発生中の性的決定にも関与している可能性がある。[ 8 ]

炎症と創傷治癒

組織が炎症を起こすと、プログラニュリンのレベルが上昇する。創傷後、ケラチノサイト、マクロファージ、好中球がプログラニュリンの産生を増加させる。[ 8 ]好中球は細胞外マトリックスにエラスターゼを分泌することができ、エラスターゼはプログラニュリンをグラニュリンペプチドに切断することができ、それがさらに炎症を促進する。[ 8 ]エラスターゼの阻害剤であるSLPIも好中球とマクロファージによって放出され、プログラニュリンの切断を調節する。[ 8 ]培養された上皮細胞にグラニュリン B を加えると、細胞は単球と好中球を引き付ける化学物質であるIL-8を分泌し、このことからも炎症の促進にグラニュリンペプチドが関与していることが示唆される。[ 8 ]外因性SLPIとプログラニュリンを添加すると、プログラニュリンの切断を阻害できないマウスの炎症反応の増強を軽減することができる。[ 8 ]

細胞増殖

プログラニュリンは、本質的に増殖性の高い細胞で高度に発現している。[ 8 ]いくつかの研究では、プログラニュリンが腫瘍形成と神経細胞の伸展に関与していることが示されている。プログラニュリンは上皮培養において有糸分裂を促進する。 [ 8 ] 2つの上皮細胞株を組み換えPGRNを含む培地で培養したところ、増殖が刺激された。[ 9 ]ゼブラフィッシュモデルで両方のプログラニュリン相同体をノックアウトすると、軸索の伸展が減少する。[ 10 ]一次皮質ニューロンと運動ニューロンにおいて、プログラニュリンは神経細胞の伸展と生存を調節する。[ 10 ]一次運動ニューロンにおいて、プログラニュリンはグリコーゲン合成酵素キナーゼ3βを調節することにより神経突起の伸展を増加させることが示されている。[ 10 ]プログラニュリンは腫瘍形成において自己分泌成長因子として機能する可能性がある。[ 15 ]

リソソーム機能

リソソーム蓄積障害につながる GRN 変異の発見をきっかけに、リソソーム経路を介してタンパク質恒常性を制御するプログラニュリンの役割を探る多くの研究が行われるようになりました。転写遺伝子ネットワーク干渉研究では、プログラニュリンがリソソームの機能と組織化に深く関与していることが示唆されています。[ 21 ]画像研究では、プログラニュリンとリソソームマーカーLAMP-1の共局在が示されています。[ 11 ]プログラニュリンの発現は、リソソーム生合成に関与するタンパク質を媒介する転写因子TFEBによって制御されています。 [ 11 ]プログラニュリンは、プロテアーゼ活性の制御に関与している可能性があります。プログラニュリンによって制御される可能性のあるプロテアーゼには、リソソームでサポシンペプチドに切断されるプロサポシン、およびタンパク質凝集体分解に関与する主要なプロテアーゼであるカテプシン Dがあります。[ 9 ] GRN変異は、リソソーム機能に関与するタンパク質の輸送と分解に関与する遺伝子であるCHMP2BおよびVCP変異と同様の神経病理学的および臨床的表現型を共有している。 [ 8 ]

臨床的意義

前頭側頭型認知症

GRN遺伝子のヘテロ接合性変異はプログラニュリン半機能不全を引き起こし、前頭側頭型認知症の原因となる。[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]これらの変異にはフレームシフト、スプライスサイト、ナンセンスシグナルペプチド、コザック配列破壊、ミスセンス変異などがあり、ナンセンス依存性崩壊または非機能性タンパク質の生成を引き起こす。[ 8 ] GRNによって引き起こされるFTD（GRN-FTD）患者は非対称性の脳萎縮を示すが、発症年齢、病気の進行および臨床症状はさまざまであり、他の遺伝的要因または環境要因が病気の発現に関与している可能性があることを示唆している。[ 10 ] [ 8 ]病理学的指標には、過リン酸化TAR DNA 結合タンパク質 43 (TDP-43)に富む細胞質ユビキチン沈着、オートファジー関連タンパク質凝集体、ユビキチン結合タンパク質 p62、レンズ状核内封入体、ジストロフィー性神経突起および炎症が含まれる。[ 15 ] [ 8 ] [ 9 ]ヘテロ接合体変異を持つ患者は、対照群と比較して血清プログラニュリン値が70～80% 減少する。 [ 15 ]再プログラムされた幹細胞は GRN mRNA レベルを 50% まで回復し、これは FTD 疾患発現の制御に他の遺伝的または環境的要因が関与していることを示唆している。[ 15 ]マウスはオートファジーフラックスおよびオートファジー依存性クリアランスの低下を示す。[ 9 ]ヒトFTLD-GRN由来線維芽細胞は、リソソームプロテアーゼ活性の低下と、神経細胞セロイドリポフスチン症様貯蔵物質を含むリンパ芽球を示す。 [ 9 ] FTLD-GRN IPSC皮質ニューロンは、小胞の肥大、リポフスチンの蓄積、カテプシンD欠乏を示す。[ 9 ]

神経セロイドリポフスチン症

GRN遺伝子のホモ接合変異は、自己蛍光リポフスチンの蓄積、拡大した空胞、リソソーム活動の障害、網膜および脳の変性、過剰な炎症反応、ミクログリア症、アストログリオーシス、およびOCD様行動や脱抑制様行動などの行動障害を特徴とする神経セロイドリポフスチン症（ NCL）を引き起こします。 [ 15 ] [ 9 ]高齢のGRN二重変異マウスはリポフスチンの沈着とリソソームの拡大を示し、あるグループではリン酸化TDP-43が見られました。[ 9 ]

その他の病気

プログラニュリンは、癌の発生、動脈硬化症やその他の代謝性疾患、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、大脳辺縁系優位型加齢性TDP-43脳症（LATE）にも関与している可能性がある。[ 25 ]

プログラニュリンは、乳がん細胞株におけるサイクリンD1の発現と、細胞外調節キナーゼシグナル伝達経路を介してタンパク質のリン酸化を促進することができる。[ 8 ]プログラニュリンは、卵巣がん、副腎がん、不死化上皮細胞で高度に発現している。[ 8 ]プログラニュリン濃度とがんの重症度には相関関係がある。[ 9 ]マクロファージによるグラニュリンの放出は、膵臓がんの線維性肝転移と関連している。[ 26 ]ヒト肝吸虫Opisthorchis viverriniは、グラニュリン様成長ホルモンを分泌することで胆管（肝臓）がんの発生に寄与する。[ 27 ]

プログラニュリンは動脈硬化の進行を促進することにも関与している可能性がある。[ 15 ]プログラニュリンは抗動脈硬化性である可能性があるが、グラニュリンは動脈硬化を促進する可能性がある。[ 15 ] 2型糖尿病と内臓肥満の患者では血清と血漿のプログラニュリン値が上昇しており、これはプログラニュリンが代謝性疾患に関連していることを示唆している。[ 15 ]

最近のゲノムワイド関連研究（GWAS）により、 GRNの遺伝子変異が晩発性散発性アルツハイマー病（LOAD）と関連していることが明らかになりました。これらの遺伝子変異は、ミスフォールドタンパク質の分解経路を変化させ、ミスフォールドβアミロイドの蓄積とプラーク形成に寄与します。[ 28 ]

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000030582 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000034708 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ Bhandari V, Bateman A (1992年10月). 「ヒトグラニュリン遺伝子の構造と染色体上の位置」.生化学および生物理学的研究通信. 188 (1): 57– 63. doi : 10.1016/0006-291X(92)92349-3 . PMID 1417868 . 
  6. ^ Zhang H, Serrero G (1998年11月). 「PC細胞由来増殖因子（PCDGF、エピセリン／グラニュリン前駆体）のアンチセンスcDNA導入による奇形腫PC細胞株の腫瘍形成能の抑制」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 95 (24): 14202– 14207. Bibcode : 1998PNAS...9514202Z . doi : 10.1073 / pnas.95.24.14202 . PMC 24351. PMID 9826678 .  
  7. ^ “Entrez Gene: GRN グラニュリン” .
  8. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r Eriksen JL, Mackenzie IR (2008年1月). 「プログラニュリン：神経変性における正常な機能と役割」 . Journal of Neurochemistry . 104 (2): 287– 297. doi : 10.1111/j.1471-4159.2007.04968.x . PMID 17953663. S2CID 43261477 .  
  9. ^ a b c d e f g h i j k l m n oパウシュター DH、Du H、Feng T、Hu F (2018 年 7 月)。「神経変性に対する保護者であるプログラニュリンのリソソーム機能」。アクタ・ニューロパソロジカ。136 (1): 1–17 .土井: 10.1007/s00401-018-1861-8。PMC 6117207。PMID 29744576。  
  10. ^ a b c d e f g Petkau TL, Leavitt BR (2014年7月). 「神経変性疾患におけるプログラニュリン」. Trends in Neurosciences . 37 (7): 388– 398. doi : 10.1016/j.tins.2014.04.003 . PMID 24800652. S2CID 28321777 .  
  11. ^ a b c d e f g h i j k Kao AW, McKay A, Singh PP, Brunet A, Huang EJ (2017年6月). 「プログラニュリン、リソソーム調節、そして神経変性疾患」 . Nature Reviews. Neuroscience . 18 (6 ) : 325– 333. doi : 10.1038/nrn.2017.36 . PMC 6040832. PMID 28435163 .  
  12. ^ Benussi L、Ciani M、Tonoli E、Morbin M、Palamara L、Albani D、他。 （2016年4月）。 「プログラニュリン関連前頭側頭型認知症におけるエクソソームの喪失」。老化の神経生物学。40：41–49。土井：10.1016/j.neurobiolaging.2016.01.001。PMID 26973102。S2CID 3978140。  
  13. ^ Hu F, Padukkavidana T, Vægter CB, Brady OA, Zheng Y, Mackenzie IR, et al. (2010年11月). 「ソルチリンを介したエンドサイトーシスは前頭側頭葉認知症タンパク質プログラニュリンのレベルを決定する」 . Neuron . 68 ( 4): 654– 667. doi : 10.1016/j.neuron.2010.09.034 . PMC 2990962. PMID 21092856 .  
  14. ^ Zhou X, Sun L, Bracko O, Choi JW, Jia Y, Nana AL, 他 (2017年5月). 「プログラニュリン変異による前頭側頭葉変性症におけるプロサポシンのリソソーム輸送障害」 . Nature Communications . 8 15277. Bibcode : 2017NatCo...815277Z . doi : 10.1038/ncomms15277 . PMC 5477518. PMID 28541286 .  
  15. ^ a b c d e f g h i j k Nguyen AD, Nguyen TA, Martens LH, Mitic LL, Farese RV (2013年12月). 「プログラニュリン：神経変性疾患と代謝性疾患の接点」 . Trends in Endocrinology and Metabolism . 24 (12): 597– 606. doi : 10.1016 / j.tem.2013.08.003 . PMC 3842380. PMID 24035620 .  
  16. ^ Hoque M, Young TM, Lee CG, Serrero G, Mathews MB, Pe'ery T (2003年3月). 「成長因子グラニュリンはサイクリンT1と相互作用し、P-TEFb依存性転写を調節する」. Molecular and Cellular Biology . 23 (5): 1688– 1702. doi : 10.1128/MCB.23.5.1688-1702.2003 . PMC 151712. PMID 12588988 .  
  17. ^ Zhou Y、Li L、Liu Q、Xing G、Kuai X、Sun J、他。 (2008 年 5 月)。 「E3 ユビキチンリガーゼ SIAH1 は、TRB3 のユビキチン化と分解を媒介します。」セルラーシグナリング。20 (5): 942–948。土井: 10.1016/j.cellsig.2008.01.010。PMID 18276110。 
  18. ^ Raitano S、Ordovàs L、De Muynck L、Guo W、Espuny-Camacho I、Geraerts M、他。 （2015年1月）。「プログラニュリン発現の回復により、前頭側頭型認知症の人工多能性幹細胞モデルにおける皮質ニューロンの生成が回復する。 」幹細胞レポート。4 (1): 16–24。土井: 10.1016/j.stemcr.2014.12.001。PMC 4297877。PMID 25556567。  
  19. ^上坂 暢、阿部 正之、今野 健、山崎 正治、酒折 功、渡辺 哲也、他 (2018年2月). 「プログラニュリンからSort1への逆行性シグナル伝達は、発達中の小脳におけるシナプス除去を抑制する」 . Neuron . 97 (4): 796–805.e5. doi : 10.1016/j.neuron.2018.01.018 . PMID 29398357 . 
  20. ^ a b c Lui H, Zhang J, Makinson SR, Cahill MK, Kelley KW, Huang HY, et al. (2016年5月). 「プログラニュリン欠損は補体活性化を介してミクログリアによる回路特異的なシナプス刈り込みを促進する」 . Cell . 165 (4): 921– 935. doi : 10.1016/j.cell.2016.04.001 . PMC 4860138. PMID 27114033 .  
  21. ^ Götzl JK, Lang CM, Haass C, Capell A (2016年12月). 「FTLDおよび関連疾患におけるタンパク質分解障害」. Ageing Research Reviews . 32 : 122–139 . doi : 10.1016/j.arr.2016.04.008 . PMID 27166223. S2CID 30957527 .  
  22. ^ Mackenzie IR (2007年7月). 「プログラニュリン変異を伴うFTDの神経病理学と臨床表現型」. Acta Neuropathologica . 114 (1): 49– 54. doi : 10.1007/s00401-007-0223-8 . PMID 17458552. S2CID 29177069 .  
  23. ^ Baker M, Mackenzie IR, Pickering-Brown SM, Gass J, Rademakers R, Lindholm C, et al. (2006年8月). 「プログラニュリンの変異が17番染色体に関連するタウ陰性前頭側頭型認知症を引き起こす」. Nature . 442 ( 7105): 916–919 . Bibcode : 2006Natur.442..916B . doi : 10.1038/nature05016 . PMID 16862116. S2CID 4312394 .  
  24. ^ Cruts M, Gijselinck I, van der Zee J, Engelborghs S, Wils H, Pirici D, et al. (2006年8月). 「プログラニュリンのヌル変異は、染色体17q21に連鎖するユビキチン陽性前頭側頭型認知症を引き起こす」. Nature . 442 ( 7105): 920–924 . Bibcode : 2006Natur.442..920C . doi : 10.1038/nature05017 . PMID 16862115. S2CID 4423699 .  
  25. ^ Jo M, Lee S, Jeon YM, Kim S, Kwon Y, Kim HJ (2020年10月). 「神経変性疾患におけるTDP-43伝播の役割：臨床研究と実験研究からの知見の統合」 . Experimental & Molecular Medicine . 52 (10): 1652– 1662. doi : 10.1038/ s12276-020-00513-7 . PMC 8080625. PMID 33051572 .  
  26. ^ Nielsen SR, Quaranta V, Linford A, Emeagi P, Rainer C, Santos A, et al. (2016年5月). 「マクロファージ分泌グラニュリンは肝線維化を誘導することで膵臓癌の転移を促進する」 . Nature Cell Biology . 18 (5): 549– 560. doi : 10.1038/ncb3340 . PMC 4894551. PMID 27088855 .  
  27. ^スマウト MJ、ラハ T、マルヴェンナ J、スリパ B、スッティプラパ S、ジョーンズ A、他。 （2009年10月）。「発がん性肝吸虫オピストルキス・ビベリーニによって分泌されるグラニュリン様成長因子は、宿主細胞の増殖を促進します。 」 PLOS 病原体。5 (10) e1000611。土井：10.1371/journal.ppat.1000611。PMC 2749447。PMID 19816559。  
  28. ^ Wightman DP, Jansen IE, Savage JE, Shadrin AA, Bahrami S, Holland D, et al. (2021年9月). 「1,126,563人を対象としたゲノムワイド関連研究でアルツハイマー病の新たなリスク遺伝子座が特定される」. Nature Genetics . 53 (9): 1276– 1282. doi : 10.1038/s41588-021-00921-z . hdl : 1871.1/61f01aa9-6dc7-4213-be2a- d3fe622db488 . PMC 10243600. PMID 34493870. S2CID 237442349 .   

さらに読む

「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=グラヌリン&oldid= 1314354640」より取得