Fasリガンド

ファスLG
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスFASLG、ALPS1B、APT1LG1、APTL、CD178、CD95-L、CD95L、FASL、TNFSF6、TNLG1A、Fasリガンド
外部IDオミム: 134638 ; MGI : 99255 ;ホモロジーン: 533 ;ジーンカード: FASLG ; OMA : FASLG - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

356

14103

アンサンブル

ENSG00000117560

ENSMUSG00000000817

ユニプロット

P48023

P41047

RefSeq (mRNA)

NM_001302746 NM_000639

NM_001205243 NM_010177

RefSeq（タンパク質）

NP_000630 NP_001289675

NP_001192172 NP_034307

場所（UCSC）1章: 172.66 – 172.67 Mb1 章: 161.61 – 161.62 Mb
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ウィキデータ
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Fasリガンド（FasL、CD95LまたはApo-1Lとも呼ばれる）は、腫瘍壊死因子（TNF）スーパーファミリーに属するII型膜貫通タンパク質です。Fas受容体（CD95）に結合してアポトーシスを誘導するほか、 NF-κBやMAPKなどの非アポトーシス経路を活性化します。FasLは膜結合型と可溶性の形で存在し、主に細胞傷害性Tリンパ球とナチュラルキラー細胞によって発現されます。免疫調節、免疫特権、癌、自己免疫、移植において重要な役割を果たします。FasLの発現と機能は、免疫恒常性を維持するために厳密に制御されています。

構造

Fasリガンドは、腫瘍壊死因子（TNF）スーパーファミリーに属し、II型膜貫通タンパク質として機能します。正式名称はFasL、CD95L、またはApo-1Lです。281個のアミノ酸からなるこのタンパク質は、細胞内N末端ドメインとそれに続く1つの膜貫通ドメイン、そして細胞外C末端ドメインを含む、3つの識別可能な構造構成要素を形成します。FasL結合活性は細胞外ドメインに存在し、Fas受容体への結合を誘導してアポトーシスシグナルを誘導します。[ 5 ] [ 6 ]

Fasリガンドの構造の簡単な図解

FasLの生物学的存在は、膜結合型と可溶性の2つの異なる形態で存在する。膜結合型タンパク質は3つの同一サブユニットとして存在し、受容体活性化機構と完全なアポトーシス機能の主因子として機能する。[ 7 ]可溶性FasL（sFasL）は、膜結合型FasLがマトリックスメタロプロテアーゼ-7（MMP-7）を介したメタロプロテアーゼによるタンパク質分解によって切断されることによって生成される。 [ 8 ] Fas受容体に結合する能力があるにもかかわらず、可溶性FasLはアポトーシス誘導能がはるかに低く、研究者らは免疫系の活性を変化させる機能を持つと推測している。[ 9 ]

TNF相同ドメイン（THD）として知られるアポトーシス関連ドメインは、TNFファミリータンパク質リガンドの他のメンバーに共通するFasLの構造的特徴を可能にし、受容体との相互作用と三量体形成を促進します。これらの構造的特徴により、リガンドは生物学的機能を果たし、Fas発現細胞を選択的に殺傷することができます。[ 10 ]

関数

Fasリガンドの主な目的は、多くの細胞種に存在する受容体Fas（CD95）に結合し、標的細胞のアポトーシス過程を誘導することです。[ 11 ] Fas受容体はリガンド結合後、単量体から三量体へと変化し、FADD（Fas関連細胞死ドメイン）タンパク質を誘引します。[ 12 ]プロカスパーゼ8のリクルートは、FADDを介して起こり、細胞死誘導シグナル伝達複合体（DISC）が形成されます。DISC複合体は、基質切断活性を持つ一連の活性化カスパーゼを誘導し、アポトーシスによる細胞破壊を引き起こします。[ 13 ]

FasLを介したアポトーシスは、ヒトの生理機能においていくつかの重要な生物学的機能を担っています。末梢免疫系は、自己を攻撃するリンパ球を除去するFasLに依存しているため、正常に機能しています。[ 14 ]免疫応答の収縮期は、病原体排除後に活性化リンパ球を除去するための重要な因子としてFasLに依存しています。FasLは、ウイルス感染細胞や変異能を持つ細胞を排除することで、組織の恒常性維持を可能にします。[ 15 ] [ 16 ]

FasLのアポトーシス関連の役割が特定されている一方で、科学者らはFasLが細胞生存条件をサポートし、細胞の炎症と増殖を引き起こすNF-κBとMAPKシグナル伝達経路の両方を活性化することも発見した。 [ 17 ] [ 18 ] Fas-FasLシグナル伝達システムは、環境要素によりアポトーシスと非アポトーシスの役割として機能している。

免責特権

Fasリガンドは、免疫特権の主要なメディエーターです。免疫特権とは、一部の組織において免疫介在性破壊から組織を保護するために見られる免疫調節プロセスです。免疫特権部位には、眼、脳、精巣、胎盤があります。これらの組織は、恒常的に、あるいは局所的な免疫刺激を受けてFasLを発現し、侵入したFas発現リンパ球をアポトーシスによって死滅させます。[ 19 ]

例えば、眼では、角膜内皮細胞と網膜色素上皮細胞によるFasL発現が、移植組織の免疫寛容と免疫拒絶反応の最小化に関与しています。[ 20 ]同様に、精巣と胎盤はFasLを利用して、それぞれ生殖細胞と発育中の胎児を潜在的に有害な免疫攻撃から保護します。

免疫特権におけるFasLの機能は純粋に保護的なものではなく、これらの組織による異常または過剰なFasL発現は、病的な炎症や組織損傷につながる可能性があります。[ 21 ]しかしながら、FasLは、免疫特権の状態を模倣する腫瘍などにおいて、生理学的にも病理学的にも、免疫回避の重要な側面であり続けています。

受容体

  • FasR：Fas受容体（FasR）はCD95としても知られ、デスレセプターファミリーの中で最も研究されているメンバーの一つです。FasRをコードする遺伝子は、ヒトでは10番染色体、マウスでは19番染色体に位置しています。 [ 22 ]研究により最大8つのスプライスバリアントが同定されており、7つの異なるアイソフォームが存在します。これらのアイソフォームの多くは、疾患状態と関連することが多い稀なハプロタイプと関連しています。アポトーシス誘導性Fas受容体（アイソフォーム1）は、 3つのシステインリッチ擬似反復配列、膜貫通ドメイン、および細胞内デスドメインからなるI型膜貫通タンパク質です。[ 23 ]
  • DcR3：デコイ受容体3（DcR3）は、腫瘍壊死因子（TNF）スーパーファミリーに属する、最近発見されたデコイ受容体です。FasL、LIGHT、TL1Aに結合します。DcR3はシグナル伝達能を欠く可溶性受容体であるため、「デコイ」の名が付けられています。膜結合型Fasリガンドに競合的に結合することでFasR-FasL相互作用を阻害し、その活性を中和します。[ 24 ] [ 25 ]

表現

活性細胞傷害性Tリンパ球（CTL）とナチュラルキラー（NK）細胞は主にFasリガンドを発現し、免疫エフェクター機能を介してこの分子を標的のアポトーシス制御に使用します。[ 26 ] [ 27 ] Fasリガンドは、眼、精巣、胎盤などの免疫特権領域に局在し、侵入した免疫細胞を排除して免疫寛容を確立します。[ 28 ]

FasL発現の制御過程は、転写段階と転写後段階の両方で機能します。FasL遺伝子の発現は、インターロイキン-2（IL-2）、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）、インターフェロン-γ（IFN-γ）などのサイトカインによって制御されます。[ 29 ]免疫細胞におけるFasLの発現は、ストレスシグナルへの曝露、抗原刺激、そしてT細胞受容体の活性化によって著しく促進されます。[ 30 ]

規制

Fas リガンドの発現と機能は、正しい免疫反応を提供し、組織の損傷を避けるために、いくつかのレベルで厳密に制御されています。

転写および転写後制御

FasL遺伝子の発現は、NFAT（活性化T細胞核因子）、AP-1（活性化タンパク質1）、NF-κBなどの転写因子によって制御されます。これらの転写因子は、T細胞受容体（TCR）刺激、サイトカインシグナル伝達、細胞ストレスによって活性化されます。[ 31 ] 転写後、FasL mRNAの安定性と翻訳は、RNA結合タンパク質とマイクロRNAによって制御されている可能性があります。[ 32 ]

タンパク質分解による切断

膜結合型FasLの可溶性への切断は、マトリックスメタロプロテアーゼ-7（MMP-7）などのメタロプロテアーゼによって促進される。切断はFasLのアポトーシス活性を減弱させ、免疫応答を抑制したり、Fasシグナル伝達を非アポトーシス経路に再誘導したりする可能性がある。[ 33 ]

細胞内モジュレーター

細胞内では、複数の調節タンパク質が下流のFasシグナル伝達経路に影響を与えている。DISCでのカスパーゼ8リクルートメント阻害剤として確立され、アポトーシスを防ぐc-FLIPも存在する。[ 34 ] FasLのユビキチン化と分解におけるタンパク質成分は、その機能を調節し、微調整するのに役立つ。[ 35 ]

シグナル伝達経路

FasLは受容体に結合すると、古典的な外因性アポトーシス経路を誘導するだけでなく、細胞の状況や細胞内調節タンパク質の利用可能性に基づいて、いくつかの非アポトーシスシグナル伝達カスケードも誘導する。[ 36 ]

アポトーシスシグナル伝達

アポトーシス経路は、Fas受容体の三量体化とアダプター分子FADDのリクルートメントから始まる。FADDはプロカスパーゼ8のリクルートメントを引き起こし、細胞死誘導シグナル複合体（DISC）の形成につながる。活性化されたカスパーゼ8は、その後、カスパーゼ3などの下流のエフェクターカスパーゼを活性化し、DNA断片化、細胞収縮、膜ブレブ形成を介してアポトーシスを引き起こす。[ 37 ]

非アポトーシスシグナル伝達

特定の細胞種におけるFasL-Fas相互作用は、非アポトーシス経路を活性化します。これらの経路は以下のとおりです。

  • NF-κB経路：炎症性サイトカインと抗アポトーシスタンパク質の誘導を制御する。[ 36 ]
  • MAPK経路：細胞の増殖、分化、生存を制御する。[ 38 ] Fasシグナル伝達の結果（アポトーシス誘導または非アポトーシス誘導）は、c-FLIP、アポトーシス阻害タンパク質（IAP）などの制御タンパク質の発現レベル、および細胞環境（例えば、生存因子や免疫サイトカインの存在）によって制御される。この二重の能力により、Fasシグナル伝達は免疫調節と疾患において多様かつ複雑な役割を果たしている。[ 36 ] 
アポトーシスに関与するシグナル伝達経路の概要

相互作用

Fas リガンドは以下と相互作用することが示されています。

臨床的意義

FasL-Fasシグナル伝達系は免疫機能の中心的な調節因子であり、その制御不全は多くの疾患プロセスの病因に関与していることが示唆されています。その臨床的意義は、自己免疫疾患、癌免疫学、移植医療など多岐にわたります。

自己免疫疾患

異常なFas-FasLシグナル伝達は自己反応性T細胞およびB細胞の生存と関連付けられており、末梢免疫寛容の破壊につながる。[ 29 ]この点で最も研究されている疾患の1つは自己免疫リンパ増殖症候群（ALPS）であり、FasまたはFasLの変異による遺伝性疾患で、リンパ球増多症および自己免疫疾患の出現につながる。[ 50 ]同様に、FasL機能の低下は全身性エリテマトーデス（SLE）と関連付けられており、自己反応性細胞のアポトーシス障害が疾患病因として役割を果たしている。[ 51 ]

Fas のシグナル伝達経路。灰色の破線は JNK シグナル伝達における複数のステップを表します。

癌

癌細胞によるFasL発現は免疫逃避の戦略である。[ 52 ]いくつかの腫瘍細胞は表面にFasLを発現し、Fas発現TIL、特に細胞傷害性CD8+ T細胞のアポトーシスを誘発する。[ 53 ]これは「Fas反撃」と呼ばれ、腫瘍は免疫監視を回避して増殖を続けることができる。[ 54 ]さらに、腫瘍環境は可溶性FasLを分泌することができ、これも局所的な免疫抑制に寄与する。[ 55 ]

移植

移植環境において、FasLは移植寛容と拒絶反応の両方に関与しています。ドナー組織におけるFasLの発現は宿主免疫細胞のアポトーシスを促進し、移植片の生存を維持しますが、[ 56 ] FasLの過剰発現は逆効果となり、炎症や移植片の損傷を引き起こす可能性があります。[ 57 ]実験的証拠は、FasLレベルの操作が移植寛容と拒絶反応のバランスを調節することを示唆しています。[ 54 ]

進化的変化

カリフォルニア大学デービス校総合がんセンターの研究者らは、FasLの小さな遺伝子変異を特定しました。この変異は、ヒトが固形腫瘍を効果的に標的とすることが難しい理由を説明できる可能性があります。この変異により、FasLは腫瘍関連酵素であるプラスミンによる不活性化を受けやすくなります。この脆弱性はヒトに特有であり、チンパンジーなどの非ヒト霊長類には見られません。[ 58 ]

参照

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