アセチルシステイン

アセチルシステイン
臨床データ
発音/ ə ˌ s iː t əl ˈ s ɪ s t iː n /および同様の ( / ə ˌ s ɛ t əl -, ˌ æ s ɪ t əl -, - t iː n / )
商号ACC 200、アセタドート、フルイムシル、ムコミスト、その他
その他の名前N -アセチルシステイン; N -アセチル- L -システイン; NALC; NAC
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa615021
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
  • AU : B2
投与経路経口、静脈内、吸入
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ6～10％（経口）[ 7 ] [ 8 ]ほぼ100％（静脈内）[ 9 ]
タンパク質結合50～83% [ 10 ]
代謝肝臓[ 10 ]
消失半減期5.6時間[ 6 ]
排泄腎臓（30％）、[ 10 ]糞便（3％）
識別子
  • (2R ) -2-アセトアミド-3-スルファニルプロパン酸[ 11 ]
CAS番号
PubChem CID
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.009.545
化学および物理データ
式C 5 H 9 N O 3 S
モル質量163.19  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
比回転+5°（水中ではc = 3%）[ 12 ]
融点109～110℃（228～230°F）[ 12 ]
  • C/C(=N/[C@@H](CS)C(=O)O)/O
  • InChI=1S/C5H9NO3S/c1-3(7)6-4(2-10)5(8)9/h4,10H,2H2,1H3,(H,6,7)(H,8,9)/t4-/m0/s1
  • キー:PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N

アセチルシステインまたは N-アセチルシステイン（NAC ； N-アセチルカルノシン（NACと略される）と混同しないこと）は粘液溶解薬であり、パラセタモール（アセトアミノフェン）の過剰摂取の治療や、肺炎や気管支炎などの慢性気管支肺疾患の患者の粘稠な粘液を緩めるために使用される。[ 10 ] [ 13 ]乳児の乳胃石の治療にも使用されている。静脈内、経口（口から飲み込む）、またはネブライザーを使用してミストとして吸入することができる。[ 10 ] [ 14 ]また、栄養補助食品として使用されることもある。[ 15 ] [ 16 ]

経口摂取した場合の一般的な副作用としては、吐き気や嘔吐がある。[ 10 ]いずれの投与経路でも、皮膚が赤くなったり痒くなったりすることがある。 [ 10 ]非免疫型のアナフィラキシーも起こる可能性がある。[ 10 ]妊娠中でも安全と思われる。[ 10 ]パラセタモールの過剰摂取に対しては、パラセタモールの毒性分解産物を中和できる抗酸化物質であるグルタチオンのレベルを上昇させることで作用する。[ 10 ]吸入すると、粘液の粘度を低下させることで粘液溶解剤として作用する。 [ 17 ]

アセチルシステインは1960年に特許を取得し、1968年に医療用として使用されるようになりました。[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 21 ]ジェネリック医薬品として入手可能です。[ 22 ]

硫黄含有アミノ酸のシステインとメチオニンは他のアミノ酸よりも酸化されやすい。[ 23 ] [ 24 ]

用途

医療用途

パラセタモールの過剰摂取に対する解毒剤

アセチルシステインの静脈内投与および経口投与製剤は、パラセタモール（アセトアミノフェン）の過剰摂取の治療に使用できます。 [ 25 ]パラセタモールを大量に摂取すると、N-アセチル-p-ベンゾキノンイミン（NAPQI）と呼ばれる毒性のある微量代謝物が体内に蓄積します。通常はグルタチオンによって抱合されますが、過剰に摂取すると、体内のグルタチオンの蓄えが毒性のあるNAPQIを不活性化するのに十分ではありません。その後、この代謝物は主要な肝酵素と反応し、肝細胞にダメージを与えます。これは重度の肝障害を引き起こし、急性肝不全によって死に至ることもあります。

パラセタモール（アセトアミノフェン）の過剰摂取の治療において、アセチルシステインは肝臓内の枯渇したグルタチオン貯蔵量を維持または補充し、アセトアミノフェンの非毒性代謝を促進する作用があります。 [ 6 ]これらの作用は、肝細胞をNAPQI毒性から保護する働きがあります。過剰摂取後8～10時間以内に投与すると、肝障害を予防または軽減する効果が最も高くなります。[ 6 ]研究によると、過剰摂取後10時間以内にアセチルシステインを投与した場合、肝毒性の発生率は約3%です。[ 25 ]

この適応症には静脈内および経口のアセチルシステインは同等に効果的であるが、経口投与は、低い経口バイオアベイラビリティを克服するために高用量が必要であること、[ 26 ]、不快な味と臭い、および経口摂取した場合の特に吐き気と嘔吐などの副作用の発生率が高いことなどの理由で、一般に忍容性が低い。これまでのアセチルシステインの薬物動態研究では、アセチル化がアセチルシステインの低いバイオアベイラビリティの理由として考慮されていなかった。[ 27 ]経口アセチルシステインは、システイン前駆体とバイオアベイラビリティが同じである。[ 27 ]しかし、静脈内アセチルシステインを投与された人の3%～6%に、重度のアナフィラキシー様アレルギー反応が見られ、これには極度の呼吸困難（気管支けいれんによる）、血圧の低下、発疹、血管性浮腫、時には吐き気や嘔吐が含まれることがある。[ 28 ]これらの人々では、静脈内アセチルシステインを繰り返し投与すると、アレルギー反応が徐々に悪化します。

いくつかの研究では、血清中のパラセタモール濃度が毒性があると考えられるほど高くないにもかかわらず、静脈内アセチルシステインを投与された人にこのアナフィラキシー様反応がより頻繁に起こることがわかっています。[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]

粘液溶解剤

アセチルシステインは粘液溶解作用を示し、粘液の粘度と粘着性を低下させます。この治療効果は、ムコタンパク質（強く架橋したムチン）内のジスルフィド結合[ 33 ]の切断[ 34 ]によって達成され、それによって粘液の粘度が低下し、呼吸器からの排出が促進されます。このメカニズムは、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、嚢胞性線維症、鼻炎、副鼻腔炎など、粘液の過剰または粘液の濃縮を特徴とする病態[ 35 ]に特に効果的です。 [ 36 ]アセチルシステインは、抗生物質であるチアンフェニコールも含む複合分子、チアンフェニコールグリシネートアセチルシステインの一部として投与することができます。[ 37 ]

肺

吸入アセチルシステインは、術後、診断補助、気管切開後のケアにも使用されます。嚢胞性線維症には効果がないと考えられる場合があります。[ 38 ] 2013年の嚢胞性線維症に関するコクランレビューでは、有効性を示すエビデンスは得られませんでした。[ 39 ]

アセチルシステインは閉塞性肺疾患の治療に補助療法として使用されます。[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]

その他の用途

アセチルシステインはパラジウムと錯体を 形成し、水への溶解を促進するために用いられてきました。これは、パラジウム触媒カップリング反応によって合成された薬剤や前駆体からパラジウムを除去するのに役立ちます。[ 43 ] N-アセチルシステインは肝臓を保護するために使用できます。[ 44 ]

微生物学的利用

アセチルシステインは、ペトロフ法による痰の液化・除染に利用され、結核菌の回収に用いられる。[ 45 ]また、 A型インフルエンザウイルスに対しても顕著な抗ウイルス活性を示す。[ 46 ]

アセチルシステインには殺菌作用があり、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、腸球菌、エンテロバクター・クロアカエ、表皮ブドウ球菌、肺炎桿菌などの臨床的に関連する病原体の細菌バイオフィルムを分解します。[ 47 ]

副作用

アセチルシステインの静脈内製剤で最もよく報告されている副作用は発疹、蕁麻疹、かゆみです。[ 6 ]

アセチルシステイン吸入製剤の副作用には、吐き気、嘔吐、口内炎、発熱、鼻水、眠気、湿疹、胸の圧迫感、気管支収縮などがあります。まれではありますが、一部の患者において予期せぬ気管支痙攣が起こることが報告されています。[ 48 ]

アセチルシステインの経口製剤の副作用としては、吐き気、嘔吐、発疹、発熱などが報告されている。[ 48 ]

マウスモデルで高用量を投与すると、アセチルシステインが心臓や肺に損傷を与える可能性があることが示された。 [ 49 ]アセチルシステインはS-ニトロソ-N-アセチルシステイン（SNOAC）は、マウス肺と心臓の右心室血圧肺動脈性高血圧）。この効果は、3週間の酸素欠乏環境（慢性低酸素症）に曝露した後に観察される効果と同様であった。著者らはまた、SNOAC がin vitroおよびin vivo の両方でいくつかの重要な遺伝子発現。これらの知見がアセチルシステインの長期投与に及ぼす影響はまだ調査されていない。Palmer らが使用した用量は、ヒトで使用した用量よりも大幅に高く、1日あたり約20グラムに相当する。 [ 49 ]ヒトでは、長期の低酸素症を誘発することによって試験したところ、はるかに低い用量（1日あたり600 mg）で、低酸素性換気反応。 [ 50 ]

N-アセチルシステインはアルコール摂取前に摂取するとマウスの肝障害を予防したが、アルコール摂取4時間後に摂取すると用量依存的に肝障害を悪化させた。[ 51 ]

薬理学

薬力学

アセチルシステインは、生物学的抗酸化物質グルタチオンの前駆体であるL-システインのプロドラッグとして機能します。したがって、アセチルシステインを投与すると、グルタチオン貯蔵量が補充されます。[ 52 ]

アセチルシステインはシスチンの前駆体としても機能し、シスチンはアストロサイト上のシスチン-グルタミン酸アンチポーターの基質として機能します。そのため、細胞外へのグルタミン酸の放出が増加します。このグルタミン酸はmGluR2 /3受容体に作用し、アセチルシステインが高用量の場合はmGluR5受容体にも作用します。[ 58 ] [ 59 ]アセチルシステインは脳内で他の生物学的機能も有している可能性があり、例えばドーパミン放出の調節や、NF-κB阻害およびサイトカイン合成の調節を介して炎症性サイトカイン産生の減少などが挙げられます。[ 56 ]これらの特性は、酸化ストレスの軽減とグルタミン酸バランスの再構築とともに、脳由来神経栄養因子（BDNF ）などの成長因子の増加と、B細胞リンパ腫2（ BLC-2 ）の発現を介した神経細胞死の調節につながると考えられる。[ 60 ]

前述のように、アセチルシステインはジスルフィド結合を開くことで粘液を除去します。[ 33 ]

薬物動態学

アセチルシステインの経口バイオアベイラビリティは、腸壁と肝臓における初回通過代謝が広範囲にわたるため、比較的低く、6%から10%の範囲です。

アセチルシステインの静脈内投与は初回通過代謝をバイパスするため、経口投与に比べてバイオアベイラビリティが高くなります。アセチルシステインの静脈内投与では、アセチルシステインは直接血流に入るため、ほぼ100%のバイオアベイラビリティが保証されます。

アセチルシステインは肝臓で広く代謝され、CYP450 は最小限で、尿中への排泄は 22～30% で、半減期は成人で 5.6 時間、新生児で 11 時間です。

アセチルシステインは、アミノ酸L-システインのN-アセチル誘導体であり、体内で抗酸化物質グルタチオンを形成する前駆体です。チオール基（スルフィドリル基）は抗酸化作用を有し、フリーラジカルを減少させます。

化学

純粋なアセチルシステインは室温で固体であり、白色の結晶性粉末または顆粒として存在する。[ 61 ]固体のアセチルシステインは通常の条件下では安定しているが、時間の経過とともに空気や湿気にさらされると酸化され、異なる特性を持つ二量体であるジアセチルシステインを形成する。アセチルシステインは吸湿性が高く、空気にさらされると水分を吸収する。[ 61 ]

アセチルシステインは、酸化により純白ではなく、淡黄色の粉末状になることがあります。システインのような硫黄含有アミノ酸は、他のアミノ酸よりも酸化されやすい性質があります。空気や湿気にさらされると、アセチルシステインは酸化され、わずかに黄色がかった色になります。[ 61 ]

アセチルシステインは白色または淡黄色の粉末で、30℃でのpKaは9.5である。 [ 12 ]

N-アセチル-L-システインは水とアルコールに溶けますが、クロロホルムとエーテルにはほとんど溶けません。[ 62 ]

アセチルシステインは水に容易に溶解し、無色の溶液を形成する。1%アセチルシステイン水溶液のpHは通常2.0～2.8の範囲である。[ 63 ]アセチルシステイン濃度が高いほどpHは低くなる。アセチルシステイン水溶液は0.9%塩化ナトリウム水溶液と適合性があり、5%および10%ブドウ糖溶液との適合性も良好である。[ 61 ]

光化学的安定性に関しては、乾燥粉末状のアセチルシステインは比較的安定しており、光にさらされても急速に分解することはありませんが、水溶液中では日光にさらされると分解する可能性があります。さらに、水溶液中のアセチルシステインは加水分解を受け、分子内のアミド結合が分解される可能性があります。しかし、アセチルシステインの水溶液は適切に保管すれば一般的に安定しています。安定性を長持ちさせるには、密閉容器に入れて室温で保管する必要があります。[ 64 ] [ 61 ]

アセチルシステインは吸入投与するとpHが2.2になると報告されている。[ 65 ]

社会と文化

サプリメント会社ライフエクステンションが販売するアセチルシステインカプセル
中国で市販されているアセチルシステイン錠剤（ブランド名：Fluimucil ）

アセチルシステインは1963年に初めて薬として研究されました。食品医薬品局（FDA）がアセチルシステインをサプリメントではなく薬として分類していると主張したため、Amazonは2021年に米国での販売からアセチルシステインを削除しました。 [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] 2022年4月、FDAはN-アセチル-L-システインを含む栄養補助食品としてラベル付けされた製品に関するポリシーのガイダンス草案を発表しました。 [ 70 ] Amazonはその後、2022年8月からNAC製品を再掲載しました。[ 71 ]

研究

アセチルシステインは、ミノキシジルなどの隣接治療の有無にかかわらず、男性型脱毛症（男性型脱毛症）の治療薬としての可能性について予備研究が行われている。[ 72 ]アセチルシステインには耳を保護する作用がある可能性があり、場合によっては難聴や耳鳴りの予防に役立つ可能性がある。 [ 73 ] [ 74 ]

アセチルシステインは、コカイン、ニコチン、アルコール、その他の薬物への依存症の治療における補助療法となる可能性がある。 [ 75 ]

精神医学

アセチルシステインは、双極性障害[ 76 ] 、 [ 60 ] 、[ 56 ]、[ 77 ] 、大うつ病性障害、統合失調症を含む主要な精神疾患について研究されてきました。[ 60 ] [ 56 ]

予備研究では、N-アセチルシステインが強迫性障害、[ 78 ]特定の薬物依存症（コカイン）、薬物誘発性神経障害、抜毛症、掻破障害、および特定の形態のてんかん（進行性ミオクローヌス）の治療に有効である可能性があることが示されています。 [ 60 ] [ 56 ] [ 79 ]他の研究では、不安障害、注意欠陥多動性障害、軽度の外傷性脳損傷に対するN-アセチルシステインの効果をテストしましたが、さらなる研究が必要です。[ 79 ] [ 80 ]

中毒

これまでの証拠では、ギャンブル、メタンフェタミン、ニコチン依存症の治療におけるN-アセチルシステインの効果は裏付けられていない。[ 79 ]

双極性障害

双極性障害において、N-アセチルシステイン（N-アセチルシステイン）は、気分障害の病因における炎症の関与の可能性を踏まえ、うつ病エピソードの増強戦略として再利用されてきた。しかしながら、メタアナリシスによるエビデンスでは、 N-アセチルシステインの追加投与は、うつ病尺度スコアの低下においてのみプラセボよりも効果的であり（質の低いエビデンス）、反応および寛解の結果には肯定的な効果は見られなかったため、臨床現場での役割は限定的となっている。[ 76 ] [ 81 ]

COVID-19（新型コロナウイルス感染症

アセチルシステインはCOVID-19の治療薬として研究されてきたが、一般的な評価基準では患者の転帰は改善されなかった。[ 82 ]

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