GSDMD
GSDMD
識別子
別名GSDMD、DF5L、DFNA5L、GSDMDC1、FKSG10、ガスデルミンD
外部IDOMIM : 617042 ; MGI : 1916396 ; HomoloGene : 12299 ; GeneCards : GSDMD ; OMA : GSDMD - オーソログ
相同遺伝子
種ヒトマウス
Entrez

79792

69146

アンサンブル

ENSG00000278718 ENSG00000104518

ENSMUSG00000022575

ユニプロット

P57764

Q9D8T2

RefSeq (mRNA)

NM_001166237 NM_024736

NM_026960

RefSeq（タンパク質）

NP_001159709 NP_079012

NP_081236

場所（UCSC）8章: 143.55 – 143.56 Mb15章: 75.73 – 75.74 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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ガスデルミンD（GSDMD 、 gastroとdermatoを組み合わせたもので、このタンパク質ファミリーがもともと主に発現していることがわかった場所を指している[ 5 ]）は、ヒトでは染色体8のGSDMD遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 6 ] これは、脊椎動物間で保存されているガスデルミンファミリーに属し、ヒトでは6つのメンバー、GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME（DFNA5）、DFNB59（Pejvakin）で構成される。ガスデルミンファミリーのメンバーは、上皮細胞や免疫細胞を含むさまざまな細胞タイプで発現している。GSDMA 、GSDMB、GSDMC、GSDMD、およびGSDMEは、腫瘍抑制因子として作用することが示唆されている。[ 7 ]

構造

GSDMD C末端ドメインの構造

全長GSDMDの構造は、リンカー領域で分離された31kDaのN末端ドメイン（GSDMD-N）と22kDaのC末端ドメイン（GSDMD-C）の2つのドメインで構成されています。GSDMD-Cは4つのサブドメインに分けられ、10本のαヘリックスと2本のβストランドで構成され、コンパクトな球状のフォールドを形成しています。リンカーヘリックスは、4本のヘリックス束からなる2つのヘリックスリピートと接触しています。中央のドメインは、反平行βストランドと短いαヘリックスで構成されています。GSDMD-Nとリンカーヘリックスの間に位置するGSDMD-Cの最初の柔軟なループは、伸びてGSDMD-Nポケットに挿入され、全長タンパク質の立体構造を安定化させます[ 8 ] GSDMD-Nは31～34個のサブユニットからなる大きな膜貫通孔を形成し、インターロイキン-1（IL-1）ファミリーサイトカインの放出とピロプトーシスの促進を可能にする。[ 9 ]

関数

いくつかの最近の研究では、GSDMD が炎症性カスパーゼ（カスパーゼ-1、-4、-5、-11）の特定の基質として、およびピロプトーシスとして知られる溶解性で非常に炎症性のプログラム細胞死のエフェクター分子として機能することが明らかになっています。[ 10 ] [ 11 ]そのため、GSDMD は微生物感染や危険信号に対する宿主防御の重要なメディエーターです。 N 末端切断産物の孔形成活性は細胞の膨張と溶解を引き起こし、細胞内病原体の複製を防ぎ、炎症性サイトカインインターロイキン-1β（IL-1β）などの細胞質内容物を細胞外スペースに放出して免疫細胞を感染部位にリクルートして活性化するために必要です。 [ 12 ] GSDMD はカルジオリピン（CL）に結合して細菌膜に孔を形成することで 抗菌剤としての潜在的な役割も果たしています。

自己阻害

通常、全長GSDMDは不活性です。N末端ドメインとC末端ドメイン間のリンカーループが全長タンパク質の全体的な構造を安定化し、GSDMD-Cが折り返してGSDMD-Nによるピロプトーシスの誘導を自己阻害するためです。[ 8 ] 炎症性カスパーゼによるドメイン間切断により、自己阻害は解除され、GSDMD-Nの細胞毒性が引き起こされます

活性化

GSDMDは、炎症性カスパーゼによって、標準的なピロプトーシス経路と非標準的なピロプトーシス経路の両方を介して切断され、活性化されます。[ 13 ]

標準的なインフラマソーム経路

脊椎動物に保存されているカスパーゼ-1は、標準的な経路に関与し、NLRP3インフラマソームやNLRC4インフラマソームなどの標準的なインフラマソームによって活性化されます。これらのインフラマソームは、 NOD様受容体（ NLR）が細胞質中の病原体関連分子パターン（PAMP）および損傷関連分子パターン（DAMP）と呼ばれる特定の炎症性リガンドを認識して形成される多タンパク質複合体です。例としては、NLRC4インフラマソームの強力な活性化因子である細菌性3型分泌システム（T3SS）ロッドタンパク質やフラジェリン、そしてNLRP3インフラマソームを活性化する細菌毒素ニゲリシンなどが挙げられます。[ 11 ]

非典型的なインフラマソーム経路

マウスのカスパーゼ11とそのヒト相同体であるカスパーゼ4および5は、非典型的な経路に関与しており、グラム陰性細菌によって分泌される細胞質リポ多糖（LPS）に直接結合することで活性化されます。[ 10 ]

これらのカスパーゼが活性化されると、GSDMDはAsp -275でタンパク質分解切断を受け、ピロプトーシスを駆動するのに十分である。[ 11 ]

メカニズム

GSDMD活性化と孔形成メカニズムの概要

タンパク質分解切断後、GSDMD-Cは細胞質に残り、N末端切断産物は膜脂質に固定して 細胞膜に局在する。GSDMD-Nは、PIの負に帯電した頭部基と切断後に露出したGSDMD-Nの正に帯電した表面との間の電荷相互作用を介して、哺乳類細胞膜の内葉にあるホスファチジルイノシトール4-リン酸[PI(4)P]およびホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸[PI(4,5) P]と特異的に強く相互作用する。[ 14 ]したがって、細胞外外葉にはPIがないため、感染時の組織への付随的な損傷は最小限に抑えられる。脂質結合によりGSDMD-Nは脂質二重層に挿入され、膜内で高次オリゴマー化を誘導して、約16サブユニットと内径10～14 nmの広範な細孔を形成する。[ 8 ]浸透圧ポテンシャルは細孔形成によって破壊され、細胞の腫脹と溶解が起こり、これがピロプトーシスの形態学的特徴である。細孔はまた、炎症性サイトカインの分泌を促進し、迅速な自然免疫応答を促進するタンパク質分泌チャネルとしても機能する。[ 15 ] GSDMD-Nは細胞質分布を経て細胞内細菌膜の内葉と外葉にあるCLに選択的に結合したり、ピロプトーシス細胞から細孔を通って細胞外環境に分泌され、細胞外細菌を標的にして殺傷したりすることもできる。[ 16 ]

臨床的意義

ピロプトーシスはガスデルミンを介した壊死性細胞死と定義され、感染に対する免疫防御として機能する。そのため、GSDMDの発現または切断に失敗するとピロプトーシスが阻害され、IL-1βの分泌が阻害され、最終的に細胞内細菌の複製ニッチを除去できなくなる。GSDMDの変異は、脳、乳房、肺、膀胱、子宮頸部、皮膚、口腔、咽頭、結腸、肝臓、盲腸、胃、膵臓、前立腺、食道、頭頸部、血液、甲状腺、子宮などのさまざまな遺伝性疾患やヒトの癌に関連している。 [ 17 ]最近の研究で、GSDMDのダウンレギュレーションは、細胞生存と腫瘍の進行に関与するERK1/2、STAT3 、およびPI3K / AKT経路を不活性化できないために胃癌の増殖を促進することが明らかになっている。[ 18 ] しかし、ピロプトーシスの過剰活性化により敗血症や致死的な敗血症性ショックを引き起こす可能性がある。[ 19 ]

ガスデルミンDは炎症関連のMDSの発症と進行にも重要な役割を果たしており、ガスデルミンDのノックアウトはMDSマウスモデルの生存期間を著しく延長する。[ 20 ]ピロプトーシス中の孔形成におけるGSDMDの重要な役割は、炎症性カスパーゼ関連の自己炎症性疾患、敗血症および敗血症性ショックの治療のための将来の薬剤開発への新たな道を開く。[ 17 ]

相互作用

GSDMD-Nは、以下のものと相互作用することが示されています。[ 14 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b c ENSG00000104518 GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000278718, ENSG00000104518 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000022575 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
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参考文献

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