ハーラー症候群
ハーラー症候群
ハーラー症候群の患者
原因α-Lイズロニダーゼ酵素の欠損
鑑別診断ハーラー・シャイエ症候群;シャイエ症候群;ハンター症候群;その他のムコ多糖症
予後死亡は通常12歳未満で起こる
頻度10万分の1

ハーラー症候群は、ムコ多糖症IH型（MPS-IH）、ハーラー病、または以前はガーゴイル症とも呼ばれ、リソソーム内にグリコサミノグリカン（GAG）と呼ばれる大きな糖分子が蓄積する遺伝性疾患です。これらの分子を分解できないため、神経系、骨格系、眼、心臓など、様々な臓器系に損傷が生じ、様々な症状を引き起こします。

根本的なメカニズムは、GAGを分解する酵素であるα-L-イズロニダーゼの欠損です。 [ 1 ] : 544 この酵素が欠損すると、体内にデルマタン硫酸とヘパラン硫酸が蓄積します。症状は小児期に現れ、通常は早期に死亡します。MPS I型の比較的軽症の病型としては、ハーラー・シャイエ症候群（MPS-IHS）とシャイエ症候群（MPS-IS） があります。

ハーラー症候群はリソソーム蓄積症に分類されます。臨床的にはハンター症候群（MPS II）と関連がありますが[ 2 ]、ハンター症候群はX連鎖性であるのに対し、ハーラー症候群は常染色体劣性遺伝性です。

兆候と症状

30歳男性のMPS VI型患者における角膜混濁。ハーラー症候群やその他のMPS疾患でも角膜混濁がみられることがある。

ハーラー症候群の子供は、出生時には正常に見えるものの、生後数年間で症状が現れることがあります。症状は患者によって異なります。

最初に検出される異常の 1 つは、顔貌の粗野化です。この症状は、生後 3 ～ 6 か月で始まることがあります。頭は前頭骨が突出して大きくなります。頭蓋骨は細長くなります。鼻は、鼻梁が平らになり、鼻水が絶え間なく出ます。眼窩は広く離れ、眼が頭蓋骨から突き出ている場合があります。唇は大きくなり、患児は顎を常に開けたままにすることがあります。骨格の異常は生後 6 か月頃までに現れますが、10 ～ 14 か月までは臨床的に明らかでない場合があります。患者は、衰弱性の脊椎および股関節変形、手根管症候群、および関節の硬直を経験する場合があります。患者の身長は乳児期には正常ですが、2 歳までに成長が止まります。身長が 4 フィート (1.2 メートル) 以上に達しないこともあります。

その他の初期症状としては、鼠径ヘルニアや臍ヘルニアなどがあります。これらは出生時に存在する場合もあれば、生後数ヶ月以内に発症する場合もあります。生後1年以内に角膜混濁や網膜変性が起こり、失明に至ることもあります。肝臓や脾臓の腫大もよく見られます。臓器機能障害はありませんが、これらの臓器へのGAG沈着により、著しく増大することがあります。下痢がみられる場合もあります。大動脈弁疾患が発生することもあります。

気道閉塞は頻繁に起こりますが、通常は頸椎の異常が原因です。[ 3 ]上気道および下気道感染症も頻繁に起こることがあります。

発達遅滞は1～2歳までに明らかになる場合があり、機能年齢は最大2～4歳です。その後、進行性に悪化します。ほとんどの小児は言語能力が制限されます。通常は10歳までに死亡します。[ 4 ] [ 5 ]

遺伝学

ハーラー症候群は常染色体劣性遺伝形式をとる。

ハーラー症候群の小児は、 4番染色体の4p16.3部位にマッピングされているIDUA遺伝子の2つの欠陥コピーを有しています。この遺伝子は、タンパク質イズロニダーゼをコードする遺伝子です。2018年現在、 IDUA遺伝子の201種類以上の変異がMPS Iを引き起こすことが示されている。[ 6 ]

ハーラー症候群は常染色体劣性疾患であるため、罹患した人は機能しない遺伝子のコピーを2つ持っています。正常なコピーを1つ、欠陥のあるコピーを1つ持って生まれた人はキャリアと呼ばれます。キャリアの人は、正常なコピーを2つ持つ人よりもα-L-イズロニダーゼの産生量が少なくなります。しかし、キャリアにおける酵素産生量の低下は正常な機能を維持するのに十分な量であり、疾患の症状は現れません。

メカニズム

ヘパラン硫酸は、ハーラー症候群の患者のリソソームに蓄積される GAG の 1 つです。

IDUA遺伝子は、α-L-イズロニダーゼと呼ばれる酵素をコードする遺伝子です。α -L-イズロニダーゼは加水分解によって、硫酸化されていないα-L-イズロン酸と呼ばれる分子を分解します。これは、 GAG（デルマタン硫酸およびヘパラン硫酸）に含まれるウロン酸です。α-L-イズロニダーゼ酵素はリソソームに局在します。十分な酵素機能がなければ、これらのGAGは適切に消化されません。[ 7 ]

診断

診断は、多くの場合、臨床検査と尿検査（過剰なムコ多糖が尿中に排泄されます）によって行われます。酵素測定（様々な細胞や体液を培養し、酵素欠乏の有無を調べる検査）も、ムコ多糖症の確定診断に用いられます。羊水穿刺と絨毛膜絨毛採取を用いた出生前診断により、胎児が欠陥遺伝子のコピーを保有しているか、あるいは疾患に罹患しているかを確認することができます。遺伝カウンセリングは、ムコ多糖症の家族歴を持つ親が、疾患を引き起こす変異遺伝子を保有しているかどうかを判断するのに役立ちます。

分類

ムコ多糖症ファミリーに属するすべての疾患は、リソソーム蓄積症です。ムコ多糖症I型（MPS I）は、症状の重症度に基づいて3つのサブタイプに分類されます。3つのタイプすべてにおいて、同じ酵素の欠損または機能低下が認められます。MPS-IH（ハーラー症候群）は、MPS Iサブタイプの中で最も重篤な疾患です。他の2つのタイプは、MPS-IS（シャイエ症候群）とMPS-IHS（ハーラー・シャイエ症候群）です。

ハーラー症候群、ハーラー・シャイエ症候群、シャイエ症候群には多くの重複があるため、これらの用語は時代遅れであると考える情報源もあります。代わりに、MPS Iは「重症型」と「軽症型」に分けられます。[ 8 ]

処理

ハーラー症候群には現在、治療法がありません。イズロニダーゼ（アルデュラザイム）を用いた酵素補充療法は、肺機能と運動機能を改善する可能性があります。また、臓器に不適切に蓄積されている炭水化物の量を減らすことができます。手足の変形には外科的矯正が必要になる場合があります。角膜手術は視力障害の緩和に役立つ可能性があります。[ 5 ]

骨髄移植（BMT）と臍帯血移植（UCBT）は、MPS I型の治療に用いられます。HLA遺伝子が一致する兄弟姉妹、またはHLA遺伝子が類似する親族からのBMTは、生存率、認知機能、および身体症状を著しく改善する可能性があります。患者は移植片対宿主病を発症する可能性があり、これは兄弟姉妹以外のドナーでより起こりやすいです。1998年の研究では、HLAが一致する兄弟姉妹からのドナーを持つ小児の5年生存率は75%であったのに対し、兄弟姉妹以外のドナーを持つ小児の5年生存率は53%でした。[ 9 ]

小児は適切な骨髄ドナーにアクセスできないことがよくあります。このような場合、非血縁者ドナーからのUCBTは生存率を向上し、疾患の身体的徴候を軽減し、認知機能を改善する可能性があります。この治療の合併症には、移植片対宿主病などがあります。[ 10 ]

予後

2008年に英国で行われた研究によると、ハーラー症候群患者の推定平均余命は中央値8.7歳でした。これに対し、MPS I型全般の平均余命は11.6歳でした。骨髄移植が成功した患者の2年生存率は68%、10年生存率は64%でした。骨髄移植を受けなかった患者の寿命は大幅に短く、中央値は6.8歳でした。[ 4 ]

疫学

ハーラー症候群の全体的な発生頻度は10万人に1人です。[ 5 ]ムコ多糖症全体を合わせると、米国では出生25,000人に1人程度の割合で発生します。[ 2 ]

研究

遺伝子治療

MPS I型糖尿病の遺伝子治療には大きな関心が寄せられています。動物モデルでは、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、プラスミドベクターを用いてイズロニダーゼ遺伝子の導入が行われています。MPS I型糖尿病のマウスとイヌは遺伝子治療による治療に成功しています。ほとんどのベクターは肝臓と脾臓の疾患を治癒させることができ、高用量投与により脳への影響も治癒させることができます。遺伝子治療は生存率、神経学的症状、身体症状を改善しましたが、一部の動物では原因不明の肝腫瘍が発生しています。安全性の問題が解決されれば、遺伝子治療は将来的にMPS疾患の代替治療法となる可能性があります。[ 11 ]

カリフォルニア州リッチモンドに本社を置くサンガモ・セラピューティクス社は現在、MPS Iの治療にジンクフィンガーヌクレアーゼ（ZFN）を用いた遺伝子編集に関する臨床試験を実施している。[ 12 ]

歴史

1919年、ドイツの小児科医ゲルトルート・ハーラーは、角膜混濁、骨格異常、精神遅滞を伴う症候群を報告しました。同様の疾患である「ガーゴイル症」は、1917年にチャールズ・A・ハンターによって報告されていました。ハーラーはハンターの論文には言及していません。第一次世界大戦による通信途絶のため、彼女はハンターの研究を知らなかった可能性が高いです。現在、ハーラー症候群はMPS IH、ハンター症候群はMPS IIを指します。[ 13 ] [ 14 ] 1962年、シャイエはMPS Iのより軽症な形態を特定し、シャイエ症候群と命名しました。[ 4 ]

参照

参考文献

  1. ^ James WD, Berger TG, et al. (2006). Andrews' Diseases of the Skin: clinical Dermatology . Saunders Elsevier. ISBN 978-0-7216-2921-6。
  2. ^ a b「ムコ多糖症ファクトシート」国立神経疾患・脳卒中研究所2017年11月15日. 2017年1月5日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2018年5月11日閲覧。
  3. ^ Myer CM (1991年7月). 「ハーラー症候群における気道閉塞 - 放射線学的特徴」. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology . 22 (1): 91–6 . doi : 10.1016/0165-5876(91)90101-g . PM​​ID 1917344 . 
  4. ^ a b c Moore D, Connock MJ, Wraith E, Lavery C (2008年9月). 「英国におけるムコ多糖症I型：ハーラー症候群、ハーラー・シャイエ症候群、シャイエ症候群の有病率と生存率」 . Orphanet Journal of Rare Diseases . 3 24. doi : 10.1186/1750-1172-3-24 . PMC 2553763. PMID 18796143 .  
  5. ^ a b c Banikazemi M (2014年10月12日). 「ハーラー症候群、ハーラー・シャイエ症候群、シャイエ症候群（ムコ多糖症I型）」 . Medscape . 2018年5月10日閲覧。
  6. ^ Chkioua L, Boudabous H, Jaballi I, Grissa O, Turkia HB, Tebib N, Laradi S (2018年5月). 「チュニジア人のハーラー症候群患者における新規スプライスサイトIDUA遺伝子変異」 .診断病理学. 13 (1) 35. BioMed Central . doi : 10.1186/s13000-018-0710-3 . PMC 5975427. PMID 29843745 .  
  7. ^ 「IDUA遺伝子」 Genetics Home Reference. 2019年6月11日. 2019年6月18日閲覧。
  8. ^ 「ムコ多糖症I型」 Genetics Home Reference . 2018年5月10日閲覧。
  9. ^ Peters C, Shapiro EG, Anderson J, Henslee-Downey PJ, Klemperer MR, Cowan MJ, 他 (1998年4月). 「ハーラー症候群：II. HLA遺伝子型が同一な兄弟姉妹およびHLA半合致の血縁ドナーによる骨髄移植の54名の小児における転帰．貯蔵病共同研究グループ」 Blood . 91 ( 7): 2601–8 . doi : 10.1182/blood.V91.7.2601 . PMID 9516162 . 
  10. ^ Staba SL, Escolar ML, Poe M, Kim Y, Martin PL, Szabolcs P, et al. (2004年5月). 「ハーラー症候群患者における非血縁ドナーからの臍帯血移植」 . The New England Journal of Medicine . 350 (19): 1960–9 . doi : 10.1056/NEJMoa032613 . PMID 15128896. S2CID 43572313 .  
  11. ^ Ponder KP, Haskins ME (2007年9月). 「ムコ多糖症に対する遺伝子治療」 .生物学的療法に関する専門家の意見. 7 (9): 1333–45 . doi : 10.1517/14712598.7.9.1333 . PMC 3340574. PMID 17727324 .  
  12. ^ 「MPS I患者を対象とした、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ZFN）治療薬SB-318によるゲノム編集の用量漸増試験」clinicaltrials.gov .米国国立医学図書館. 2019年2月7日閲覧。
  13. ^ WhonameditのHurler 症候群?
  14. ^ハーラー、G. (1919)。"Über einen Typ multipler Abartungen、vorwigend am Skelettsystem"。キンダーハイルクンデの時代。24 ( 5–6 ): 220–234 .土井: 10.1007/BF02222956。S2CID 34471544。 
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