ムコ多糖症
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| ムコ多糖症 | |
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| 特徴的な顔貌と骨格異常を呈し、急速に進行するMPS-VIの16歳男性 | |
| 専門 | 内分泌学  |
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ムコ多糖症は、グリコサミノグリカン（GAG）と呼ばれる分子を分解するために必要なリソソーム酵素の欠損または機能不全によって引き起こされる代謝障害群です。これらの長い糖鎖は、骨、軟骨、腱、角膜、皮膚、結合組織の形成を助ける細胞内に存在します。GAG（以前はムコ多糖類と呼ばれていました）は、関節を潤滑する体液にも存在します。
ムコ多糖症の患者は、糖鎖をより単純な分子に分解するために必要な11種類の酵素のうち、1種類を十分に産生できないか、あるいは産生する酵素が正常に機能しません。時間の経過とともに、これらのGAGは細胞、血液、結合組織に蓄積します。その結果、外見、身体能力、臓器、および全身の機能に影響を及ぼす、永続的で進行性の細胞損傷が生じます。
ムコ多糖症は、動物細胞内のリソソーム小器官の機能不全によって引き起こされる遺伝性疾患群であるリソソーム蓄積症の一種です。リソソームは、不要な物質を細胞が利用できる物質に変換するため、細胞のリサイクルセンターと考えることができます。リソソームは、生存に不可欠な高度に特殊化したタンパク質である酵素を介して、この不要な物質を分解します。ムコ多糖症のようなリソソーム疾患は、特定の酵素の量が不足しているか、完全に欠損している場合に発症します。
兆候と症状
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ムコ多糖症は多くの臨床的特徴を共有していますが、重症度は様々です。これらの特徴は出生時には明らかでない場合もありますが、GAGの蓄積が骨、骨格構造、結合組織、臓器に影響を及ぼすにつれて進行します。神経学的合併症には、ニューロン（全身に信号を送受信する）の損傷、疼痛、運動機能障害などがあります。これは、脊髄または末梢神経系（脳と脊髄を眼などの感覚器官、そして全身の臓器、筋肉、組織につなぐ神経系の一部）における神経または神経根の圧迫によって生じます。
ムコ多糖症の病型によって、患者は正常な知能を示す場合もあれば、認知障害を示す場合もあり、発達遅滞や重度の行動障害を示すこともあります。多くの患者は難聴を呈し、伝音性難聴（鼓膜の奥の圧力により中耳の内壁から体液が蓄積し、最終的に凝固する）、感覚性難聴（内耳の小さな有毛細胞が損傷する）、またはその両方がみられます。交通性水頭症（脳脊髄液の正常な再吸収が阻害され、頭の中の圧力が上昇する）は、一部のムコ多糖症によく見られます。脳にシャントを挿入することで体液を排出することができます。眼の角膜は細胞内蓄積によりしばしば白濁し、緑内障や網膜変性も患者の視力に影響を与えることがあります。
身体的な症状としては、一般的に、粗野でざらざらした顔立ち（鼻梁が平ら、唇が厚い、口や舌が肥大するなど）、身長が低く体幹が不釣り合いに短い（小人症）、骨形成不全（骨の大きさや形の異常）やその他の骨格の異常、皮膚の肥厚、肝臓（肝腫大）や脾臓（脾腫大）などの臓器の腫大、ヘルニア、体毛の過剰な成長などが挙げられます。短くしばしば鉤爪のような手、進行性の関節硬直、手根管症候群により、手の可動性や機能が制限されることがあります。呼吸器感染症の再発性がよく見られ、閉塞性気道疾患や閉塞性睡眠時無呼吸もよく見られます。罹患した人の多くは心臓病も患っており、心臓弁の肥大や病変を伴う場合が多いです。
ムコ多糖症としばしば混同されるもう一つのリソソーム蓄積症にムコリピドーシスがあります。この疾患では、糖に加えて、脂質（生細胞のもう一つの主要成分）と呼ばれる脂肪性物質が過剰に蓄積されます。ムコリピドーシスの患者は、ムコ多糖症に関連する臨床的特徴（特定の顔貌、骨格異常、脳障害）の一部を示す場合があり、脂質を分解するために必要な酵素の血中濃度が増加します。
遺伝学
米国では、25,000 人に 1 人の赤ちゃんが何らかのムコ多糖症に罹患すると推定されています。[ 1 ]新生児の約 100,000 人に 1 人が重症ムコ多糖症 I 型に罹患し、約 500,000 人に 1 人が軽症ムコ多糖症 I 型に罹患します。[ 2 ]ほとんどのムコ多糖症は常染色体劣性疾患であり、両親から欠陥遺伝子を受け継いだ人のみが罹患します。(例外は MPS II 型、またはハンター症候群で、この場合は母親のみが欠陥遺伝子を息子に受け継ぎます。) 夫婦の両方が欠陥遺伝子を持っている場合、妊娠するたびに、子供が罹患する確率は 4 分の 1 です。罹患した子供の両親や兄弟には、疾患の兆候がない場合があります。ムコ多糖症のいずれかを患う子供の、影響を受けていない兄弟や特定の親戚は劣性遺伝子を持っている可能性があり、自分の子供にそれを伝える可能性があります。
診断
診断は、多くの場合、臨床検査と尿検査（過剰なムコ多糖が尿中に排泄されます）によって行われます。酵素測定（様々な細胞や体液を培養し、酵素欠乏の有無を調べる検査）も、ムコ多糖症の確定診断に用いられます。羊水穿刺と絨毛膜絨毛採取を用いた出生前診断により、胎児が欠陥遺伝子のコピーを持っているか、あるいは疾患に罹患しているかを確認することができます。遺伝カウンセリングは、ムコ多糖症の家族歴を持つ親が、疾患を引き起こす変異遺伝子を持っているかどうかを判断するのに役立ちます。
種類
ムコ多糖症には、7つの異なる臨床型と多数のサブタイプが同定されています。ムコ多糖症（MPS）はそれぞれ臨床的に異なりますが、多くの患者は、正常な発達段階を経て、その後、身体機能および／または精神機能の低下を経験します。（注：MPS-VおよびMPS-VIIIは、現在、どの疾患の名称としても使用されていません。）
概要表
MPS I
MPS I型は、症状の重症度に基づいて3つのサブタイプに分類されます。いずれの型も、 α-L-イズロニダーゼという酵素 の欠損、または酵素レベルの低下が原因です。MPS I型の親から生まれた子どもは、この欠陥遺伝子を保有します。
- MPS IH（ハーラー症候群またはα-L-イズロニダーゼ欠損症とも呼ばれる）は、MPS Iのサブタイプの中で最も重篤な疾患です。発達遅滞は生後1年目末までに顕著となり、通常2歳から4歳の間に発達が止まります。その後、認知機能の低下と身体能力の低下が進行します。難聴や舌肥大により言語能力が制限される場合もあります。やがて角膜の透明層が白濁し、網膜の変性が始まることもあります。手根管症候群（または体の他の部位における同様の神経圧迫）や関節可動域制限がよく見られます。
- 罹患した小児は出生時にかなり大きく、正常に見えるものの、鼠径ヘルニア（鼠径部のヘルニア）または臍ヘルニア（臍の緒が腹部を通過する部分）がある場合があります。身長の伸びは正常より速い場合もありますが、1歳を過ぎる前に減速し始め、3歳頃に止まる場合が多くあります。多くの小児は体幹が短くなり、最高身長が4フィート（約120cm）未満になります。特徴的な顔立ち（平坦な顔、鼻梁の陥没、額の突出など）は2年目に顕著になります。2歳までに肋骨が広がり、オール型になります。肝臓、脾臓、心臓が肥大することがよくあります。小児は呼吸音がしたり、上気道や耳の感染症を繰り返すことがあります。一部の小児では哺乳が困難な場合があり、多くの小児は周期的な排便障害を経験します。ハーラー症候群の小児は、閉塞性気道疾患、呼吸器感染症、心臓合併症により10歳になる前に死亡することがよくあります。
- MPS IS （シャイエ症候群）は、MPS I の最も軽い形態です。症状は通常 5 歳を過ぎてから現れ始め、10 歳を過ぎてから診断されることが最も一般的です。シャイエ症候群の子供は、知能は正常ですが、軽度の学習障害がみられる場合もあります。中には精神的な問題を抱える子供もいます。緑内障、網膜変性、角膜混濁により、視力が著しく損なわれることもあります。その他の問題としては、手根管症候群やその他の神経圧迫、関節の硬直、鷲手や足の変形、短い首、大動脈弁疾患などがあります。罹患した人の中には、閉塞性気道疾患や睡眠時無呼吸症候群を呈する人もいます。シャイエ症候群の人は成人まで生きることもあります。
- MPS I HS（ハーラー・シャイエ症候群）は、ハーラー症候群単独の場合よりも軽度です。症状は通常3歳から8歳の間に発症します。小児には中等度の知的障害や学習障害がみられることがあります。骨格および全身の異常としては、低身長、顎の著しい小ささ、進行性の関節硬直、脊髄の圧迫、角膜混濁、難聴、心臓病、顔貌粗造、臍ヘルニアなどが挙げられます。思春期には、呼吸器系の問題、睡眠時無呼吸、心臓病が発症することがあります。MPS I HSの患者の中には、呼吸を楽にするために睡眠中に持続陽圧呼吸療法を必要とする人もいます。平均余命は通常、10代後半から20代前半です。
米国ではMPS Iの頻度を調べた研究は行われていませんが、ブリティッシュコロンビア州の研究では、ハーラー症候群の赤ちゃんは10万人に1人出生すると推定されています。シャイエ症候群は50万人に1人、ハーラー・シャイエ症候群は11万5千人に1人の割合で出生すると推定されています。
MPS II
MPS II、ハンター症候群、またはイズロン酸スルファターゼ欠損症は、イズロン酸スルファターゼという酵素の欠損によって引き起こされます。ハンター症候群には2つの臨床的サブタイプがあり、X連鎖劣性遺伝を示すため、母親のみが息子に欠陥遺伝子を伝えることができるムコ多糖症の唯一のタイプです。ハンター症候群の発症率は、男児出生10万～15万回に1回と推定されています。
MPS III
MPS III、サンフィリッポ症候群は、重度の神経症状を特徴とする。症状には、進行性の認知症、攻撃的行動、多動性、発作、ある程度の難聴や視力低下、および一度に数時間以上眠れないことなどが含まれる。この障害は、3つの主要な段階に分けられることが多い。第1段階では、初期の精神的および運動能力の発達がやや遅れる場合がある。罹患した子供は2歳から6歳の間に学習能力が著しく低下し、最終的には言語能力を失い、聴覚の一部または全部を失う。子供によっては、話せることを決して学ばないこともある。この症候群の第2段階では、攻撃的行動、多動性、重度の認知症、不規則な睡眠のために、特に体力が正常である子供は、管理が困難になることがある。この症候群の最終段階では、子供は足元がますます不安定になり、ほとんどが10歳までに歩けなくなる。
年齢を重ねるにつれて、皮膚の肥厚や顔貌、骨、骨格構造の軽度の変化が顕著になります。身長の伸びは通常10歳までに止まります。その他の問題としては、喉の気道が狭くなったり、扁桃腺やアデノイドが肥大して飲食が困難になったりすることがあります。呼吸器感染症の再発もよく見られます。
サンフィリッポ症候群には4つの異なるタイプがあり、それぞれがヘパラン硫酸糖鎖を完全に分解するために必要な異なる酵素の変異によって引き起こされます。これら4つのタイプの間に臨床的な違いはほとんどありませんが、A型の小児では症状が最も重く、進行が速いようです。サンフィリッポ症候群の平均持続期間は、発症後8～10年です。MPS III型の患者の多くは10代まで生きますが、さらに長く生きる人もいます。
- サンフィリッポAはMPS III疾患の中で最も重篤な疾患であり、ヘパランN-スルファターゼ酵素の欠損または変異によって引き起こされます。サンフィリッポAの患児は、MPS III疾患の中で最も生存率が短いです。
- サンフィリッポ B は、酵素アルファ-N-アセチルグルコサミニダーゼの欠損または欠乏により引き起こされます。
- サンフィリッポ C は、アセチル Coα-グルコサミニドアセチルトランスフェラーゼ酵素の欠損または変化によって発生します。
- サンフィリッポ D は、酵素 N-アセチルグルコサミン 6-スルファターゼの欠損または欠乏により引き起こされます。
サンフィリッポ症候群の発生率（4 つのタイプすべてを合わせた）は出生 70,000 人に 1 人程度です。
MPS IV
MPS IV（モルキオ症候群）は、出生70万人に1人の割合で発症すると推定されています。この症候群には2つのサブタイプがあり、ケラタン硫酸糖鎖を分解するために必要な酵素であるN-アセチルガラクトサミン-6-スルファターゼ（GALNS）（A型）またはβ-ガラクトシダーゼ（B型）の欠損または欠乏によって発症します。臨床的特徴は両タイプとも類似していますが、モルキオ症候群B型の方が軽度です。発症年齢は1歳から3歳です。神経学的合併症には、特に肋骨と胸部における極度かつ進行性の骨格変化に起因する脊髄神経および神経根の圧迫、伝音性難聴および/または神経感受性難聴、角膜混濁などがあります。水頭症を発症し、治療が行われない限り、知能は正常です。
身体の成長は一般的に18ヶ月頃から鈍化し、8歳までに完全に止まります。骨格異常としては、胸郭の釣鐘型、脊椎の平坦化または湾曲、長骨の短縮、股関節、膝関節、足首、手首の形成不全などが挙げられます。頭頸部を安定させる骨が変形している場合（歯状低形成）、このような場合には脊椎頸骨固定術と呼ばれる外科手術で救命できることがあります。呼吸困難、関節の硬直、心臓病もよく見られます。より重症のモルキオ症候群の子供は、20代または30代までしか生きられない場合があります。
MPS VI
ムコ多糖症VI型（マロトー・ラミー症候群）の小児は、通常、知的発達は正常ですが、ハーラー症候群にみられる身体症状の多くを伴います。N-アセチルガラクトサミン4-スルファターゼという酵素の欠損によって引き起こされるマロトー・ラミー症候群は、重篤な症状を多岐にわたり呈します。神経学的合併症には、角膜混濁、難聴、硬膜（脳と脊髄を包んで保護する膜）の肥厚、神経や神経根の圧迫または損傷による疼痛などがあります。
成長は最初は正常ですが、8歳頃になると突然止まります。10歳になると、体幹が短くなり、前屈みの姿勢になり、関節の動きが制限されます。さらに重症化すると、腹部が突出し、背骨が前方に湾曲することもあります。骨格の変化（特に骨盤領域）は進行性で、動きが制限されます。また、多くの小児で臍ヘルニアや鼠径ヘルニアがみられます。ほぼすべての小児が何らかの心臓病を患っています。
酵素補充療法はMPS VIの患者を対象に試験され、成長と関節可動域の改善という点で成功を収めました。その後、不足している酵素を股関節に注射することで、可動域と疼痛が改善されるかどうかを検証する実験が行われました。
MPS VII
MPS VII であるスライ症候群は、ムコ多糖症の中で最もまれな形態の 1 つであり、出生 250,000 人中 1 人未満の割合で発生すると推定されています。この疾患は、β-グルクロニダーゼという酵素の欠損によって引き起こされます。最もまれな形態であるスライ症候群では、体内に極度の量の体液が貯留する胎児水腫をもって子供が生まれます。生存期間は通常数か月以下です。スライ症候群の子供のほとんどは、それほど重症ではありません。神経症状には、3 歳までに軽度から中等度の知的障害、交通性水頭症、神経の絞扼、角膜混濁、および周辺視力と夜間視力の一部低下が含まれる場合があります。その他の症状には、低身長、骨格の不規則性、関節の硬直と運動制限、臍ヘルニアや鼠径ヘルニアなどがあります。患者によっては、生後数年間に肺炎を繰り返す場合があります。スライ症候群の子供のほとんどは、10代または若い成人期まで生きます。
MPS IX
2011年時点では、MPS IXの症例は1例のみしか知られていませんでしたが、同年にさらに3例が報告されました。[ 7 ]この疾患はヒアルロニダーゼ欠損症が原因です。症状は、関節周囲に結節性の軟部組織腫瘤が出現し、腫瘤の痛みを伴う腫脹と3日以内に自然に消失する疼痛発作が起こります。骨盤X線検査では、複数の軟部組織腫瘤と骨びらんが認められました。その他の特徴としては、軽度の顔貌変化、他のMPS疾患と同様に後天的に低身長が認められますが、関節運動と知能は正常です。
処理
現在、これらの疾患を完治させる治療法はありません。医療は全身状態の治療と生活の質の向上に重点が置かれています。理学療法と日常的な運動は、関節の問題の進行を遅らせ、運動能力を向上させる可能性があります。
食生活を変えても病気の進行は防げませんが、牛乳、砂糖、乳製品の摂取を制限することで、過剰な粘液に悩む人の一部は改善しています。
扁桃腺とアデノイドを除去する手術は、閉塞性気道疾患や睡眠時無呼吸症候群の患者における呼吸を改善する可能性があります。睡眠検査は気道の状態を評価し、夜間の酸素投与の必要性を判断できます。呼吸を助けるために、気管内チューブの外科的挿入が必要となる患者もいます。また、手術によってヘルニアを矯正したり、脳脊髄液の過剰な排出を促したり、骨格やその他の異常によって圧迫されている神経や神経根を解放したりすることも可能です。角膜混濁が著しい患者では、角膜移植によって視力が改善される可能性があります。
酵素補充療法は、非神経症状および疼痛の軽減に有効であることが証明されている。現在、バイオマリン・ファーマシューティカル社は、ムコ多糖症I型およびVI型に対する酵素補充療法を製造している。アルデュラザイムは、バイオマリン社がI型ムコ多糖症に使用するために製造したα-L-イズロニダーゼの酵素補充療法である。[ 8 ] 2005年5月、バイオマリン社が製造した組み換え酵素補充療法であるガルスルファーゼ（ナグラザイムの名称で）が、ムコ多糖症VI型（マラトー・ラミー症候群）の治療薬として承認された。[ 9 ] 2006年7月、米国食品医薬品局は、シャイア・ファーマシューティカルズ・グループ社が製造したI2Sの合成バージョンであるエラプレーゼを、ムコ多糖症II型（ハンター症候群）の治療薬として承認した。ベストロニダーゼアルファ（Mepsevii）は、2017年11月に米国で承認されたMPS VII（スライ症候群）に対する組換えヒトリソソームβグルクロニダーゼです（Ultragenyx）。[ 10 ]
骨髄移植（BMT）と臍帯血移植（UCBT）は、ムコ多糖症の治療において限定的な成功率しか示していません。骨格と眼に影響を与えるものを除く身体的特徴の異常は改善する可能性がありますが、神経学的転帰は様々です。BMTとUCBTは高リスクの処置であり、通常は家族が徹底的な評価とカウンセリングを受けた後にのみ実施されます。
参照
- アルダー・ライリー異常— ムコ多糖症に関連する白血球の形態異常
- リソソーム蓄積症
参考文献
- ^ a b c「ムコ多糖症フェイスシート」国立神経疾患・脳卒中研究所2017年11月15日. 2016年8月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。2018年5月11日閲覧。
- ^ 「ムコ多糖症I型：MedlinePlus遺伝学」 medlineplus.gov 2023年1月30日閲覧。
- ^ Marks DB, Swanson T, Kim SI, Glucksman M (2007).生化学と分子生物学. フィラデルフィア: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-8624-9。
- ^ eMedicine Specialties > ムコ多糖症I型著者：Maryam Banikazemi. 更新日：2009年4月14日
- ^ a b Nelson J (1997年12月). 「北アイルランドにおけるムコ多糖症の発生率」.ヒューマンジェネティクス. 101 (3): 355–8 . doi : 10.1007/s004390050641 . PMID 9439667. S2CID 23099247 .
- ^ Poorthuis BJ、Wevers RA、Kleijer WJ、Groener JE、de Jong JG、van Weely S、他。 （1999年）。「オランダにおけるリソソーム蓄積症の頻度」。人間の遺伝学。105 ( 1–2 ): 151– 6.土井: 10.1007/s004399900075。PMID 10480370。
- ^オンライン人間におけるメンデル遺伝(OMIM): 601492
- ^ 「アルデュラザイム（ラロニダーゼ）MPS Iの治療薬として2003年4月に承認」 BioMarin. 2020年10月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2015年6月12日閲覧。
- ^ 「Naglazyme」 . Drugs@FDA: FDA承認薬. 2017年4月30日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ 「MEPSEVIITM（ベストロニダーゼ アルファ-vjbk）」（PDF） .処方情報のハイライト. 米国食品医薬品局.
外部リンク
