グルタル酸尿症1型
グルタル酸血症1型
その他の名前グルタル酸尿症、GA1、GAT1
グルタル酸
専門内分泌学 ウィキデータで編集する

グルタル酸血症1型（GA1）は、体がリジン、ヒドロキシリジン、トリプトファンというアミノ酸を 完全に分解できない遺伝性疾患です。これらの中間分解産物（グルタル酸、グルタリルCoA、3-ヒドロキシグルタル酸、グルタコン酸）が過剰に蓄積し、脳（および他の臓器[ 1 ] ）に損傷を与えますが、特に運動調節を担う基底核に損傷が起こりやすいです。グルタル酸は他の有機酸と同様にカルニチンによって解毒されるため、GA1は二次的なカルニチン欠乏症を引き起こします。知的障害が生じることもあります。

GA1 は、 GCDH遺伝子によってコード化された酵素グルタリル CoA 脱水素酵素(GCDH)の欠損によって引き起こされる常染色体劣性疾患です。

兆候と症状

グルタル酸血症1型の重症度は大きく異なり、軽症の患者もいれば、重篤な症状を呈する患者もいます。GA1は、出生時または出産前に診断され、食事制限によって管理されるGA-1と、脳症性クリーゼ後に診断されるGA-1の2つの臨床病態に定義できます。どちらの病態においてもクリーゼが発生する可能性がありますが、クリーゼ発生前に診断された患者は、適切なケアによって、ほとんどまたはすべての障害を回避できます。

脳症発作を伴わないGA1

大頭症

グルタル酸血症1型の乳児は、しばしば異常に大きな頭（大頭症）で生まれます。大頭症はGA1の最も初期の兆候の一つです。そのため、 GA1の早期診断の重要性を考慮すると、原因不明の大頭症の全症例においてGCDH欠損症の有無を調べることが重要です。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] 大頭症は多くの神​​経疾患の極めて重要な臨床徴候です。医師と保護者は、頭囲が最高パーセンタイルの小児において、基礎にある神経疾患、特に神経代謝疾患の検査を行うことのメリットを認識する必要があります。[ 5 ]

脳症発作後のGA1

神経運動の側面

罹患した患者は、運動困難、痙攣、けいれん、硬直、筋緊張低下、筋力低下（二次性カルニチン欠乏症に起因する可能性あり）を経験することがあります。急性期を経験した患者におけるGAは、遺伝性 脳性麻痺と定義できます。

作業療法

線条体壊死を管理する一般的な方法は、特別な座席を提供することです。これらの特別な車椅子は、異常な動きを制限するように設計されています。しかし、拘束によって痙縮が悪化する可能性があります。親や介護者は、子どもが自身の過剰な姿勢筋緊張をうまく利用できるようにすることで、よりインタラクティブな作業療法を行うことができます（図を参照。安全を確保しながら最小限の圧力をかけるように注意を払っていることに注目してください）。

過度の緊張は、吊り下げ式のドア付きベビーエクササイズ器具や、直立姿勢を保つためのその他の補助器具で管理することもできます。これらは、子供を拘束するのではなく、徐々に緊張を和らげるのに役立ちます。

出血異常

グルタル酸血症の患者の中には、脳や眼に出血を起こした人もいますが、これは児童虐待の影響と間違われる可能性があります。

遺伝学

この疾患は常染色体劣性遺伝形式で発症する。GA1を発症するには、両親から遺伝子GCDHの変異コピーを受け継ぐ必要がある。GCDH遺伝子はグルタリルCoA脱水素酵素をコードしている。この酵素は、アミノ酸のリジン、ヒドロキシリジン、トリプトファンの分解に関与している。GCDH遺伝子の変異により酵素の生成が妨げられるか、残留活性が非常に低い欠陥酵素、または残留活性が比較的高いものの表現型に影響が残る酵素が生成される。[ 6 ] [ 7 ]この酵素欠損により、特に身体がストレス下にあるときに、グルタル酸、3-ヒドロキシグルタル酸、および程度は低いがグルタコン酸が異常なレベルまで蓄積する。これらの中間分解産物は特に基底核に影響を及ぼしやすく、GA1の多くの兆候や症状を引き起こす。

GA1は、出生3万～4万件につき約1件の割合で発症します。創始者効果の影響により、アーミッシュ社会やカナダのオジブウェイ族ではより多く見られ、[ 8 ]新生児の300人に1人が罹患する可能性があります。

GA1の子供の親族はGCDH活性が低い場合があります。GA1の初期の研究では、検査された4人の影響を受けていない親族のうち3人のGCDH活性は38％、42％、42％であることがわかりました。これは、ヘテロ接合性キャリアで予想される50％のレベルと一致しています。[ 9 ]これらのレベルは、症状が重篤なGA1の影響を受けた一部の子供に見られるレベルに近いです。[ 6 ]

診断

通常、磁気共鳴画像法（MRI）ではシルビウス溝の閉塞が認められますが、GA1関連脳症では閉塞が認められません。多くの地域では、GA1は新生児スクリーニング検査項目に含まれています。出生直後に採取した乾燥血液を質量分析法で測定することにより、グルタリルカルニチン値の上昇を検出できます。スクリーニング結果が陽性の場合、確認検査が行われます。確認検査には、グルタル酸および3-ヒドロキシグルタル酸の有無を調べる尿有機酸分析が含まれます。血漿および尿中のアシルカルニチン分析も有益な情報となります。GCDHの遺伝子配列解析やコピー数解析などの分子生物学的解析は、診断を確定するために実施できます。分子生物学的検査は、必要に応じて、家族計画や出生前検査の情報を提供することもできます。

処理

二次カルニチン欠乏の修正

他の多くの有機酸血症と同様に、GA1はカルニチンの枯渇を引き起こす。[ 10 ]血中カルニチン濃度は経口補給によって上昇させることができる。しかし、グルタリルカルニチンやエステル化カルニチンの血中濃度は有意に変化しないため、[ 4 ]経口補給は組織内カルニチン濃度の上昇には最適ではないことが示唆されている。臨床栄養研究者も同様に、経口カルニチンは血漿中のカルニチン濃度を上昇させるが、カルニチンの大部分が貯蔵・利用される筋肉中のカルニチン濃度には影響を与えないと結論付けている。[ 11 ]

対照的に、カルニチンの定期的な静脈内注入は、明確な臨床的改善をもたらします。「代償不全の頻度の減少、成長の改善、筋力の向上、タンパク質摂取の自由化による医療食品への依存の減少」[ 10 ]

コリンはカルニチンの吸収と保持を増加させます。[ 12 ]コリンサプリメントは安価で安全であり（おそらく抗コリン剤を必要とする子供にも）、運動耐性、体幹の緊張、全般的な健康状態を向上させることができ、カルニチンサプリメント単独の有効性が最適ではないという証拠を提供します。

選択的前駆体制限

食事制限は神経損傷の進行を制限するのに役立つ可能性があります。

リジン

Lysine restriction, as well as carnitine supplementation, are considered the best predictors of a good prognosis for GA1.[13] This excludes, however, patients who already suffered an encephalopathic crisis, for whom the prognosis is more related to the treatment of their acquired disorder (striatal necrosis, frontotemporal atrophy).

Protein restriction

Vegetarian diets and, for younger children, breastfeeding[14] are common ways to limit protein intake without endangering tryptophan transport to the brain.

Tryptophan

Formulas such as XLys, XTrp Analog, XLys, XTrp Maxamaid, XLys, XTrp Maxamum or Glutarex 1 are designed to provide amino acids other than lysine and tryptophan, to help prevent protein malnutrition.

The entry of tryptophan into the brain is crucial in the proper synthesis of the neurotransmitter serotonin in the brain. One way to acutely cause depression, bulimia or anxiety in humans, in order to assess an individual's vulnerability to those disorders, is to supplement with a formula with all or most amino acids except tryptophan. Acute tryptophan depletion is a diagnostic procedure, not a treatment for GA1. The protein synthesis elicited by the amino acids leads circulating amino acids, including tryptophan, to be incorporated into proteins. Tryptophan is thus lowered in the brain as a result of the protein synthesis enhancement, causing circulating tryptophan to drop more than other amino acids.[15] A relative excess of other large neutral amino acids may also compete with tryptophan for transport across the blood–brain barrier through the large neutral amino acid transporter 1. The consequence is acute tryptophan depletion in the brain and a consequent decrease in serotonin synthesis.

5-Hydroxytryptophan, a precursor of serotonin that is not metabolized to glutaryl-CoA, glutaric acid and secondary metabolites, could be used as an adjunct to selective tryptophan restriction, although it has risks. However, the evidence in favour of selective tryptophan restriction remains insufficient and the consensus is evolving towards the restriction of lysine only.[13] In the Amish community, where GA1 is overrepresented, patients with GA1 typically do not receive tryptophan-free formulas, either as the sole source of amino acids or as a supplement to protein restriction.

Enhancement of precursor anabolic pathways

Lysine and hydroxylysine anabolic pathway enhancement

A possible way to prevent the build-up of metabolites is to limit lysine and hydroxylysine degradation, as lysine is one of the most abundant amino acids and tryptophan is one of the least abundant amino acids.

GCDH欠乏症とビタミンCレベルの相互作用

ヒトはアスコルビン酸（ビタミンC）の合成に必要な酵素L-グロノラクトンオキシダーゼを欠いているため、このビタミンを食事から摂取せざるを得ません。ビタミンCは、コラーゲン合成におけるリジンの利用に不可欠な補因子です。人体で最も豊富なタンパク質であるコラーゲンは、タンパク質中で最も豊富なアミノ酸であるリジンを大量に必要とします。主要なヒドロキシルラジカル消去剤であるアスコルビン酸は、コラーゲンの架橋に必要なヒドロキシルラジカルを供給する補因子として働き、リジンはヒドロキシリジンに変換されます。

GA1は、ストレスや断食、感染症などの異化作用によって悪化します。タンパク質の内因性異化はグルタル酸産生の重要な経路である可能性があります。したがって、コラーゲンの分解（そしてタンパク質全般の分解）は、あらゆる手段を講じて予防する必要があります。

アスコルビン酸は、多臓器不全を予防し、集中治療室での死亡率と罹患率を低下させるために使用されます。[ 16 ]したがって、ストレスやその他の成長への課題がある間は、コラーゲン合成を刺激してリジンの分解を防ぐために、治療プロトコルに十分な量のアスコルビン酸を追加することが合理的であると思われます。

トリプトファン同化経路の強化

トリプトファンからセロトニンや他の代謝産物への変換はビタミンB6に依存している。 [ 17 ]トリプトファンの分解が脳内のグルタル酸や他の分解産物のレベルに何らかの影響を与える場合、GA1の治療過程においてビタミンB6のレベルを定期的に検査し、正常化する必要がある 。

併発疾患の管理

感染、発熱、その他の身体への負担によるストレスにより、兆候や症状が悪化し、回復が部分的にしか進まない場合があります。

予後

2006年に279人の患者を対象に行われた研究では、症状のある患者（185人、66%）のうち95%が脳症クリーゼを起こしており、通常は脳損傷が続いていた。この研究の参加者のうち49人の子供が死亡し、死亡年齢の中央値は6.6歳だった。データのカプランマイヤー分析では、症状のある人の約50%が25歳までに死亡すると推定された。[ 13 ] 最近の研究では、適切な食事管理とカルニチンの補給により、病気を管理し、はるかに予後を改善できるという最新の予後が報告されている。新生児スクリーニングにより、患者はクリーゼを回避し、脳を損傷することなく充実した人生を送ることができるようになった。この病気の患者は出生時または出生前に診断され、生活の質を維持するためにすべての変数を厳密に管理することが不可欠である。疑いがあり、遺伝子配列解析による確定診断がない場合は、タンパク質を制限した食事を継続し、血糖値を厳密にモニタリングすることが重要です。WHOは現在、この疾患は完全に管理可能であると考えています。[ 18 ]

疫学

GA1は、代謝障害、神経代謝疾患、脳性麻痺、または基底核障害（揺さぶられっ子症候群と誤診されることもある）として分類されることがあります。GA1は、採用されるパラダイムに応じて、主に前駆物質制限または神経リハビリテーションによって管理されます。

GA1 などのいわゆる「希少疾患」は、より広範な疾患グループ (カルニチン欠乏症、さまざまな原因による脳性麻痺、基底核障害など) に組み入れられる可能性があります (Morton ら)。 (2003b) は、急性線条体壊死が、HIV 脳症・AIDS 認知症複合体、肺炎球菌性髄膜炎、副腎機能低下クリーゼ、メチルマロン酸血症、プロピオン酸血症、中大脳動脈閉塞症、高血圧性血管症、急性マイコプラズマ肺炎感染症、3-ニトロプロピオン酸中毒、遅発性家族性ジストニア、脳血管性急性および重症新生児仮死 (「選択的神経細胞壊死」) など、病因が大きく異なる少なくとも20種類の他の疾患の明確な病理学的特徴であることを強調しています。

GA1と報告された279名の患者コホートのうち、185名（3分の2）に症状が見られました。症状があることは治療効果が低いことの兆候とみなされていました。高リスクと判明している患者のスクリーニング、新生児集団スクリーニング、そして大頭症の診断は、明らかに症状が現れていないGCDH変異保有者を特定する方法です。GA1の血縁者がおらず、集団スクリーニングプログラムの対象となっていない人にとって、大頭症は依然としてGA1の主な兆候です。GA1は治療可能な疾患と考えられています。[ 13 ] GA1脳症患者の3分の2はGA1の治療による恩恵をほとんど受けられないが、中大脳動脈閉塞症、エイズ認知症、その他の基底核疾患の患者に施される治療（脳インプラント、幹細胞神経修復、成長因子、モノアミン作動薬、その他多くの神経リハビリテーション戦略）からは恩恵を受けることができる。

参考文献

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