グアバニン2
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| 名前 | |
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| IUPAC名 L -アルギニーL - L -グルタミンL - L -チロシルL - L -メチオニーL - L -アルギニーL - L -グルタミンL - L -イソロイシL - L -α-グルタミーL - L -グルタミンL - L -アラニーL - L -ロイシーL - L -アルギニーL - L -チロシルグリシL - L -チロシルL - L -アルギニーL - L -イソロイシL - L -シリーズL - L -アルギニーL - L -アルギニン | |
| 識別子 | |
3Dモデル（JSmol） | |
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| プロパティ | |
| C 114 H 187 N 41 O 30 S | |
| モル質量 | 2 644 .07 g·mol −1 |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。 | |
グアバニン2は、グアバ（Psidium guajava）のゲノム中に存在するグリシンを豊富に含むペプチドであるPg-AMP1 [ 1 ]の有効性を最適化するアルゴリズムを用いて設計された合成抗菌ペプチド（ AMP）である。これはもともと、2018年にPortoらによってNature Communicationsで設計されたものである。[ 2 ]グアバニン2は、疎水性環境でαヘリックス二次構造をとることで、いくつかのグラム陰性細菌に対する活性を示し、同時に哺乳類細胞に対する毒性も低い。[ 2 ]これらの特性により、このペプチドは細菌感染症、特に抗生物質耐性菌に対する治療薬としての可能性を開いた。
背景
抗菌ペプチドは、無数の生物の自然免疫システムの一部です。デフェンシン、チオニン、シクロチドなどの植物由来のAMPは、特に抗菌薬耐性の増加に伴い、従来の抗生物質の代替として研究されてきました。 [ 3 ]しかし、多くの植物由来AMPは、複雑な翻訳後修飾、ジスルフィド結合、および/または比較的低い効力のために、医薬品開発において課題を引き起こします。 [ 3 ]計算によるペプチド設計を用いることで、研究者は自然進化では生じない変異を効率的に探索し、これらの限界の一部を克服できる可能性があります。
発見とデザイン
グアバニン 2 は、生物進化の計算最適化である遺伝的アルゴリズムを使用して作成されました。このアルゴリズムは Pg-AMP1 のフラグメントで動作し、疎水モーメントとヘリックス傾向という 2 つのパラメータに基づいて最適化されました。疎水モーメントは両親媒性挙動の尺度であり、通常は α ヘリックスの形成に関連しています。[ 4 ] [ 5 ]ヘリックス傾向は、タンパク質フォールディング研究から得られた熱力学値に基づいています。[ 6 ]選択、交差、および突然変異の手順を使用して、合成ペプチド、グアバニンのライブラリが生成されました。[ 2 ]ほとんどのグアバニンはアルギニンが豊富で、強いカチオン電荷を帯びていることがわかりました。グアバニン 2 は、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニンなどの他の疎水性残基ではなく、チロシンを使用して疎水性面を形成します。[ 2 ] [ 5 ]グアバニン2はPg-AMP1から受け継いだグリシン残基を1つ保持しており、親断片と比較して変異は4つしかありません。
構造
グアバニン 2 は水性緩衝液中では構造化されていないが、膜に見られる脂質二重層を模倣するドデシルホスホコリン (DPC)ミセルの存在下ではコイルからヘリックスへの転移を起こす。 [ 7 ]円二色性分光法では、208 nm と 222 nm 付近で最小値を特徴とする α ヘリックス信号が示された。[ 2 ] DPC ミセル中のグアバニン 2 の核磁気共鳴分光法では、残基 2-16 からの連続した α ヘリックス、メチオニン、イソロイシン、ロイシン残基を含む疎水性クラスター、およびグルタミンとアルギニンを含む安定した側鎖水素結合が明らかになった。[ 2 ]これらのアミノ酸は、負に帯電したリン脂質との静電相互作用に有利な正に帯電した表面も作る。[ 8 ]
抗菌活性
生物の範囲
グアバニン 2 は、次のようなグラム陰性細菌の特定の種に対して選択的な活性を示します。
- 大腸菌
- アシネトバクター・バウマニ
- 緑膿菌
- クレブシエラ・ニューモニエ（活動性は限定的）
黄色ブドウ球菌、化膿レンサ球菌、リステリア・イバノビイに対する活性は著しく弱い。[ 2 ]カンジダ・アルビカンスやカンジダ・パラプシロシスなどの真菌に対する活性は最小限である。[ 2 ]メリチンなどの古典的でより理解されているAMPと比較して、グアバニン2は殺菌速度が遅く、選択性が高く、細胞毒性が低い。[ 9 ]
機構
急速な膜脱分極を引き起こす多くのAMPとは異なり、グアバニン2は膜過分極を誘導する。[ 2 ]この過分極は構造上の大きな陽イオン電荷によるもので、この電荷がペプチドに抗菌特性を与えている。[ 10 ]蛍光色素を用いた実験では、膜透過性の緩やかな増加、過分極を示す極性依存性色素の蛍光の減少、走査型電子顕微鏡で観察される形態変化が示された。過分極は、電子伝達系やミトコンドリアで行われるATP合成など、膜の安定性に依存する代謝プロセスを妨害することで、細胞死に寄与する可能性がある。 [ 11 ]細胞死のメカニズムが脱分極である場合、実験中に蛍光色素の信号が増加したはずである。
アプリケーション
他のAMPと同様に、グアバニン2も将来的にはヒトや他の動物における細菌感染症の除去手段として開発が進む可能性があります。Portoらによるグアバニン2の開発から得られたもう一つの知見は、このアルゴリズムを他のAMP候補にも適用できることです。これにより、現在研究中の他のAMPの毒性や特異性が向上する可能性があります。このアルゴリズムは容易に適用できるツールであり、研究者が効果的なAMPを発見・設計するプロセスを加速させる可能性があります。
参考文献
- ^タバレス、レティシア・ステファン;レットーレ、ジョアン・ヴィトール。フレイタス、レナータ・メンデス。ポルト、ウィリアム・ファリアス。ドゥケ、アナ・パウラ・ド・ナシメント。シングラニ、ジュニャ・デ・ラコルテ。シルバ、オスマール・ナシメント。デトーニ、ミシェル・デリマ。バスコンセロス、エヴリン・ゴメス。ディアス、シモーニ・カンポス。フランコ、オクタヴィオ・ルイス。サントス、マルセロ・デ・オリベイラ（2012年10月）。 「グアバ種子由来のグリシン豊富なペプチドである組換え Pg-AMP1 の抗菌活性」。ペプチド。37 (2): 294–300。土井: 10.1016/j.peptides.2012.07.017。ISSN 1873-5169。PMID 22841855。
- ^ a b c d e f g h iポルト、ウィリアム F.;イラザザバル、ルズ。アウベス、エリアーネSF。リベイロ、スザナ M.マトス、カロライナO.ピレス、アラン S.フェンスターザイファー、イザベルCM。ミランダ、ビビアン J.ヘイニー、エヴァン・F.フンブロ、ヴィンセント。トーレス、マルセロDT。ハンコック、ロバート・EW。リャオ、ルチアーノ M.ラドラム、アリ。ルー、ティモシー K. (2018-04-16)。「グアバ抗菌ペプチドのインシリコ最適化により、ペプチド設計の組み合わせ探索が可能になります。 」ネイチャーコミュニケーションズ。9 (1): 1490。Bibcode : 2018NatCo...9.1490P。doi : 10.1038/s41467-018-03746-3 . ISSN 2041-1723 . PMID 29662055 .
- ^ a bロバート、ナウロット;バリルスキー、ヤクブ。ノヴィツキ、グジェゴシュ。ブロニアルチク、ユスティナ。ブッフヴァルト、ヴァルデマール。ゴジツカ＝ヨゼフィアク、アンナ（2014 年 5 月）。「植物抗菌ペプチド」。フォリア 微生物学。59 (3): 181–196。土井: 10.1007/s12223-013-0280-4。ISSN 1874-9356。PMC 3971460。PMID 24092498。
- ^ Eisenberg, David; Weiss, Robert M.; Terwilliger, Thomas C.; Wilcox, William (1982-01-01). 「疎水性モーメントとタンパク質構造」 . Faraday Symposia of the Chemical Society . 17 : 109–120 . doi : 10.1039/FS9821700109 . ISSN 0301-5696 .
- ^ a bブイ・ティ・フォン、ハイ;ドアン・ガン、ホア。ビン、レ・フイ。ヴーディン、ホアン。ルオン・スアン、ホイ（2024）。「らせん状抗菌ペプチドの両親媒性設計」。ケムメドケム。19 (7) e202300480。土井：10.1002/cmdc.202300480。ISSN 1860-7187。
- ^ Nick Pace, C.; Martin Scholtz, J. (1998-07-01). 「ペプチドとタンパク質の実験研究に基づくヘリックス傾向尺度」 . Biophysical Journal . 75 (1): 422– 427. Bibcode : 1998BpJ....75..422N . doi : 10.1016/S0006-3495(98)77529-0 . ISSN 0006-3495 . PMC 1299714. PMID 9649402 .
- ^ Beswick, V.; Guerois, R.; Cordier-Ochsenbein, F.; Coïc, YM; Tam, HD; Tostain, J.; Noël, JP; Sanson, A.; Neumann, JM (1999). 「膜状環境としてのドデシルホスホコリンミセル：NMR緩和および常磁性緩和増強解析による新たな結果」. European Biophysics Journal . 28 (1): 48– 58. doi : 10.1007/s002490050182 . ISSN 0175-7571 . PMID 9933923 .
- ^ Min, Jiyeon; Britt, Madolyn; Brooks, Bernard R.; Sukharev, Sergei; Klauda, Jeffery B. (2025-07-01). 「アルギニンと有機リン酸の相互作用の熱力学」 . Biophysical Journal . 124 (13): 2176– 2194. Bibcode : 2025BpJ...124.2176M . doi : 10.1016/j.bpj.2025.05.019 . ISSN 0006-3495 . PMC 12256872. PMID 40400166 .
- ^ Hong, Jiajia; Lu, Xuemei; Deng, Zhixiong; Xiao, Shufeng; Yuan, Bing; Yang, Kai (2019-05-07). 「メリチンは細胞膜にどのように挿入されるのか：構造変化、ペプチド間協調、そして膜上での撹乱」 . Molecules (Basel, Switzerland) . 24 (9): 1775. doi : 10.3390/molecules24091775 . ISSN 1420-3049 . PMC 6539814. PMID 31067828 .
- ^グルーニンク、ジャスパー;エルス州ウォルグリーン・ウェタリングス。ホフじゃない、ヴィム。ヴィアマン、エンノCI;ニュー・アメロンゲン、アリー V (1999 年 10 月)。「ウシおよびヒトのラクトフェリン由来のカチオン性両親媒性ペプチドであり、口腔病原体に対する抗菌活性を有する」。FEMS 微生物学レター。179 (2): 217–222 .土井: 10.1111/j.1574-6968.1999.tb08730.x。PMID 10518718。
- ^ヴァネッサ、チェケット;アッツォリーニ、ミケーレ。ペルッツォ、ロベルタ。カピタニオ、パオラ。リアンザ、ルイージ (2018-05-27)。「細胞死におけるミトコンドリアのカリウムチャネル」。生化学および生物物理学研究コミュニケーション。ミトコンドリアのダイナミクス。500 (1): 51–58。Bibcode : 2018BBRC..500...51C。土井：10.1016/j.bbrc.2017.06.095。ISSN 0006-291X。PMID 28642134。
