Env（遺伝子）
TLV /ENVコートポリタンパク質
識別子
シンボルTLV_コート
ファムPF00429
インタープロIPR018154
利用可能なタンパク質構造:
PDB  IPR018154 PF00429 ( ECOD ; PDBsum )  
アルファフォールド

Envはウイルスエンベロープを形成するタンパク質をコードするウイルス遺伝子である。[ 1 ] env遺伝子の発現により、レトロウイルスは特定の細胞型を標的として付着し、標的細胞膜に侵入することができる。[ 2 ]

複数の異なるenv遺伝子の構造と配列の解析から、Envタンパク質はタイプ1融合マシンであることが示唆されている。[ 3 ]タイプ1融合マシンはまず標的細胞表面の受容体に結合し、これが構造変化を引き起こして融合タンパク質の結合を可能にする。融合ペプチドは宿主細胞膜に挿入され、宿主細胞膜をウイルス膜に非常に近づけることで膜融合を促進する。[ 4 ]

env遺伝子の配列はレトロウイルス間で大きく異なりますが、この遺伝子は常にgag、pro、polの下流に位置します。env mRNAは発現のためにスプライシングを受ける必要があります。

env遺伝子の成熟産物はウイルスのスパイクタンパク質であり、これは主に2つの部分、すなわち表面タンパク質（SU）と膜貫通タンパク質（TM）から構成されています。ウイルスの親和性は、ウイルスの受容体結合機能を担うSUタンパク質ドメインによって決定されます。したがって、SUドメインは、ウイルスが単一の受容体分子に対して持つ特異性を決定します。[ 2 ]

物理的構造

オリゴマー化

レトロウイルスの糖タンパク質は、SU-TMヘテロダイマーからなるオリゴマー複合体であり、グリコシル化されたEnv前駆体の翻訳後に小胞体で作られる。 [ 5 ]これらのヘテロダイマーの配置が、ウイルス表面のこぶ状のスパイクの3D構造を決定する。鳥肉腫白血病ウイルス（ASLV）とマウス白血病ウイルス（MLV）のEnvタンパク質は、どちらもSU-TMヘテロダイマーの三量体である。[ 6 ]ヒト免疫不全ウイルス（ HIV ）のEnvタンパク質も、ヘテロダイマーの三量体構造をしている。[ 7 ]新生タンパク質の細胞内輸送は、ある程度、Env前駆体のオリゴマー化に依存していると考えられており、これにより疎水性配列をタンパク質構造内に埋め込むことができる。このオリゴマー化は標的細胞の膜との融合開始にも関与していることが示唆されている。[ 8 ]

翻訳後修飾

Envはマンノースに富むオリゴ糖の付加によって修飾される可能性があり、このプロセスは粗面小胞体で起こり、宿主細胞の酵素によって実行されます。共翻訳グリコシル化は、Asn-X-SerまたはAsn-X-Thrモチーフのアスパラギンで起こります。レトロウイルスの種類によってN結合型グリコシル化部位は大きく異なります。HIV -1は最大30箇所にグリコシル化され、そのうち25箇所はgp120に存在します。一方、MMTV（マウス乳がんウイルス）にはオリゴ糖付加部位が4箇所（gp52に2箇所、gp37に2箇所）しかありません。オリゴ糖の付加は、おそらくタンパク質構造を安定化させることで、Envの適切な折り畳みに役割を果たすと考えられています。適切な折り畳みがないと、タンパク質の輸送と機能が著しく損なわれる可能性があります。[ 2 ] HIV-1におけるEnvのグリコシル化の重要性は、グリコシル化阻害剤であるツニカマイシンの存在下で糖タンパク質を合成することによって確認されました。合成されたタンパク質は不適切に折り畳まれており、CD4に結合できませんでした。ただし、分泌されたenv産物を酵素的に脱グリコシル化した場合、受容体結合は最小限の影響しか受けませんでした。[ 9 ]

HIVの場合

HIVウイルス粒子の図

env遺伝子はホモ三量体を形成するgp160タンパク質をコードし、宿主細胞のプロテアーゼであるフーリンによってgp120とgp41に切断される。活性融合タンパク質を形成するために、SU gp120とTM gp41ポリペプチドは非共有結合したままとなるが、この相互作用は不安定な場合が多く、結果として可溶性のgp120と膜結合したgp41の「断片」が残る。また、フーリンによる切断は効率が悪く、ウイルス粒子は不活性で切断されていないgp160とともに放出されることが多い。これらの不活性型が多く存在するため、免疫系は活性型のエンベロープタンパク質ではなく、不活性型gp160を標的とする抗体を産生することが多い。HIVの複製サイクルを参照。

envの発現はrev遺伝子産物によって制御されている。revを実験的に欠失させたところ、Envタンパク質が検出できなくなり、細胞質内のenv mRNAレベルは大幅に減少した。しかし、細胞全体のRNAを分析したところ、 revの共発現の有無でenv RNA総量に有意差はなかった。rev発現がない場合、核内のenv RNAが顕著に増加することが判明しており、これはrevがenv mRNAの核外輸送に重要な役割を果たしていることを示唆している。[ 10 ] revの役割は、 HIV -1のenv遺伝子に存在する特定の配列を標的としてトランス的に作用し、不完全にスプライシングされたHIV-1 RNAの核外輸送を開始することが判明したことでさらに解明された。[ 11 ]

env gp160; エンベロープ糖タンパク質
識別子
生物HIV 1
シンボル環境
エントレズ155971
RefSeq（タンパク質）NP_057856.1
ユニプロットP04578
その他のデータ
染色体ウイルスゲノム: 0.01 - 0.01 Mb
検索する
構造スイスモデル
ドメインインタープロ

gp120

ウイルスエンベロープ表面に露出している糖タンパク質gp120は、そのような受容体を持つ標的細胞、特にヘルパーT細胞上のCD4受容体に結合する。CD4陰性の宿主細胞に侵入できるHIV-1株が分離されている。このCD4非依存性は、env遺伝子の自然変異と関連している。共受容体CXCR4の存在は、この変異株がヒト細胞に感染するのに十分である。この表現型を持つ株は、gp120をコードする配列に7つの変異を持つことが判明しており、これらの変異がgp120の構造変化を引き起こし、ウイルスが共受容体と直接相互作用することを可能にすると提案されている。[ 12 ]

CD4受容体への結合はHIV感染における最も明白なステップであるため、gp120はHIVワクチン研究の最初の標的の一つであった。しかし、HIVの融合機構によって抗体による中和が極めて困難となり、これらの研究は阻まれてきた。宿主細胞に結合する前は、gp120はタンパク質に埋め込まれ、糖鎖によって保護されているため、抗体から効果的に隠蔽されている。gp120が露出するのは、宿主細胞に近接し、ウイルス膜と宿主細胞膜の間の空間が抗体の結合を立体的に阻害するほど小さい場合のみである。[ 13 ]

gp41

糖タンパク質gp41はgp120と非共有結合しており、 HIVが細胞内に侵入する第2段階を担います。gp41は元々ウイルスエンベロープ内に埋もれていますが、gp120がCD4受容体に結合すると、gp120の構造変化によってgp41が露出し、宿主細胞との融合を助けます。

エンフュービルチドなどの融合阻害薬はgp41に結合して融合プロセスを阻害する。[ 14 ]

MMTVのEnv

マウス乳腺腫瘍ウイルス（MMTV）のenv遺伝子は、ポリタンパク質gp70（P10259）をコードしており、これが切断されて表面（SU）および膜貫通（TM）Env産物を生成します。MMTVのSUサブユニットはgp52、TMサブユニットはgp36です。gp52は52,000ダルトンの糖タンパク質であり、gp36は36,000ダルトンの糖タンパク質です。[ 15 ] [ 16 ]

MMTV Envは、培養されたヒトおよびマウスの乳腺細胞を形質転換させることが示されている免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ITAM）をコードするという発見により、研究者にとって特に興味深い遺伝子です。このITAMは上皮腺房構造を脱分極させ、細胞の表現型を変化させ、癌化を引き起こします。[ 16 ]

ASLVのEnv

サブグループA

鳥類肉腫白血病ウイルス（ASLV）には10のサブグループ（AからJ）があります。サブグループAのエンベロープ糖タンパク質はEnvAと呼ばれ、そのenv遺伝子はPr95として知られる前駆体タンパク質をコードしています。この前駆体は宿主細胞の酵素によって切断され、表面タンパク質サブユニットgp85と膜貫通タンパク質サブユニットgp37が生成されます。これらはヘテロ二量体を形成し、その後三量体を形成します。エンベロープ前駆体タンパク質のプロセシングが完了するまで、ウイルスは細胞に感染できません。[ 17 ]ウイルスが宿主細胞の細胞質に侵入するには、低いpHが必要です。[ 18 ]

MLV の Env

マウス白血病ウイルス（MLV）のenv遺伝子は 、71,000ダルトンの糖タンパク質gp71をコードしています。この膜受容体は、ラウシャーマウス白血病ウイルス（R-MuLV）から単離されました。[ 19 ]

哺乳類の進化におけるEnv

レトロウイルスタンパク質envは、哺乳類の進化の過程で複数回捕捉され、胎盤組織で発現し、胎児細胞と母体細胞の融合を促進する。このタンパク質は哺乳類ではシンシチンと呼ばれる。[ 20 ] [ 21 ]

参照

参考文献

  1. ^米国国立医学図書館医学件名表（MeSH）の遺伝子+製品、+環境
  2. ^ a b c Coffin JM, Hughes SH, Vamus HE (1997).レトロウイルス. プレインビュー, NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press. ISBN 978-0-87969-497-5。
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