ハイナントキシン

ハイナントキシン（HNTX）は、中国産のクモの一種であるCyriopagopus hainanusの毒に含まれる神経毒です。ハイナントキシンはテトロドトキシン感受性電位依存性ナトリウムチャネルを特異的に阻害し、神経筋伝達を阻害して麻痺を引き起こします。[ 1 ] [ 2 ]現在、13種類のハイナントキシン（HNTX-I～HNT​​X-XIII）が知られていますが、詳細に研究されているのはHNTX-I、-II、-III、-IV、-Vのみです。[ 3 ]

出典

HNTX-I、HNTX-III、HNTX-IV、HNTX-Vは、中国産の鳥グモHaplopelma hainanum（＝Ornithoctonus hainana、Selenocosmia hainana）によって産生される。[ 1 ] [ 2 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

化学

構造

ハイナントキシン I、III、IV、V は、阻害剤システインノット(ICK) モチーフ を形成する 3 つのジスルフィド結合の存在を含め、高い相同性を示します。

HNTX-I

O. hainanaの毒の主成分はHNTX-Iである。[ 12 ] HNTX- Iは33個のアミノ酸残基から成り、総分子量は3605～3608 Daである。HNTX-Iは短い三本鎖反平行βシートと4つのβターンを含む。[ 4 ] HNTX-Iの生物活性にはHis28とAsp26のアミノ酸残基が必要である。[ 13 ]

HNTX-II

HNTX-IIは分子量4253 Daで、37個のアミノ酸残基から構成されています。HNTX-IIの完全なアミノ酸配列は、NH2-LFECSV SCEIEK EGNKD CKKKK CKGGW KCKFN MCVKV-COOHです。[ 14 ]

HNTX-III

HNTX-IIIの構造は33～35個のアミノ酸残基から構成され、Asp7とCys9、Tyr21とSer23、Lys27とVal30が結合したβシートを形成している。[ 6 ] [ 8 ]

HNTX-IV

HNTX-IVは35個のアミノ酸残基からなり、総分子量は3989 Daである。第一鎖は反平行βシートから構成されている。[ 11 ] HNTX-IVの完全なアミノ酸配列は、NH2-ECLGFG KGCNPS NDQCCK SSNLVC SRKHRW CKYEI-CONH2である。[ 11 ] Lys 27、His28、Arg29、およびLys 32が神経活性アミノ酸残基である。[ 1 ] [ 5 ] [ 10 ]

HNTX-V

HNTX-Vは35個のアミノ酸残基からなる。[ 2 ] HNTX-Vの全アミノ酸残基配列は、NH2-ECLGFG KGCNPS NDQCCK SANLVC SRKHRW CKYEI-COOHである。HNTX-Vの活性結合部位では、Lys27とArg29が最も重要である。[ 2 ]

ターゲット

チャネル

ハイナントキシンは、テトロドトキシン感受性（TTX-S）電位依存性ナトリウムチャネル（VGSC）を選択的に阻害する。[ 1 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 9 ]電位依存性Ca2+チャネル（VGCC）、テトロドトキシン抵抗性（TTX-R）VGSC、整流遅延型カリウムチャネルは影響を受けない。[ 8 ] HNTX-IIIとHNTX-IVは、フウェントキシンIファミリーの一部である。[ 3 ] [ 8 ]フウェントキシンIファミリーの毒素は、ナトリウムチャネルのサイト1に結合すると考えられている。その他のハイナントキシンはナトリウムチャネルのサイト3に結合する。HNTX-Iは、アフリカツメガエル卵母細胞で発現した哺乳類のNav1.2および昆虫のpara/tipEチャネルを特異的に阻害する。 HNTX-Iは脊椎動物のTTX-S VGSCの弱い拮抗薬であるが、昆虫VGSCに対してはより強力である。[ 4 ] [ 10 ]

親和性

ナトリウムチャネルを遮断するには、静電相互作用または水素結合が必要である。静電相互作用にとって重要なのは、毒素内の正に帯電した領域の存在である。なぜなら、ナトリウムチャネルの受容体部位には多くの負に帯電した残基が含まれているためである。[ 1 ] [ 2 ] HNTX-Iでは、正に帯電した残基と近接する疎水性パッチがナトリウムチャネルへの結合に最も影響を与えている。[ 4 ] HNTX-IVには、アミノ酸Arg26、Lys27、His28、Arg29、Lys32を含む正に帯電したパッチがあり、そのうちLys27、Arg29、Lys32がTTX-S VGSCとの相互作用に最も重要である。[ 10 ] [ 15 ] HNTX-Vもまた、TTX-S VGSCとの結合を担う正に帯電したアミノ酸の界面を示し、ここでもLys27とArg29が最も重要である。正に帯電したパッチの微妙な違いが静電特性の変化を引き起こし、薬理効果の変化を引き起こす可能性がある。[ 4 ]

表1：ハイナントキシンの4つのサブグループの IC50値

IC50
HNTX-I68 μM [ 4 ]
HNTX-III1.1 nM [ 8 ]
HNTX-IV44.6 nM [ 8 ]
HNTX-V42.3 nM [ 2 ]

作用機序

HNTX-I、HNTX-III、HNTX-IV、およびHNTX-Vは、TTXと同様に電位依存性ナトリウムチャネルのサイト1に結合し、チャネル孔を閉塞すると考えられています。これらの薬剤は、活性化および不活性化の速度論には影響を与えません。[ 1 ] [ 4 ] VGSCのイオン選択性はハイナントキシンによって変化しません。[ 8 ] [ 9 ] HNTX-IIの作用機序は不明ですが、ナトリウムチャネルが関与する可能性は低いと考えられます。[ 14 ]

毒性

症状

ハイナントキシンは脊椎動物と無脊椎動物の両方に影響を及ぼす。HNTX-Iは昆虫やネズミには有意な影響を与えない。[ 2 ] [ 12 ] HNTX-IIIとHNTX-IVはネズミの横隔膜筋と精管平滑筋の自発収縮を引き起こす。 [ 8 ] [ 9 ] HNTX-IIIとHNTX-IVはゴキブリを麻痺させることができ、HNTX-IVはネズミさえも麻痺させる。[ 15 ]

LD 50

HNTX-IIをマウスの脳室内に注射した場合、LD50は1.41μg/gであった。HNTX -IVをマウスの腹腔内に注射した場合のLD50は0.2mg/kgであった。[ 8 ] [ 9 ] HNTX-IIIはHNTX-IVの40倍の効力を有する。[ 8 ]

治療目的の使用

HNTX-IIIとHNTX-IVは、サソリButhus martensiiの毒液に含まれる毒性タンパク質である毒素BMK-Iに対して拮抗作用を有する。[ 8 ]

参考文献

  1. ^ a b c d e f Li D et al. ハイナントキシンIVの構造活性相関と活性型および不活性型ナトリウムチャネル遮断薬の構造決定. J Biol Chem. 2004年9月3日;279(36):37734-40. Epub 2004年6月16日.
  2. ^ a b c d e f g Xiao YC, Liang SP. クモSelenocosmia hainanaの毒から抽出したテトロドトキシン感受性ナトリウムチャネル阻害剤、ハイナントキシンVの精製と特性解析. Toxicon. 2003年5月;41(6):643-50.
  3. ^ a b「UniProtKBのファミリー:%22huwentoxin-1ファミリー%22」。
  4. ^ a b c d e f g Li D, et al. 中国産鳥グモSelenocosmia hainana由来の新規昆虫ナトリウムチャネル阻害剤、ハイナントキシン-Iの機能と溶液構造。FEBS Lett. 2003年12月18日;555(3):616-22。
  5. ^ a b c Xu X et al. S12A-HNTX-IVおよびR29A-HNTX-IVの固相合成と生物学的特性評価：ハイナントキシンIVの2つの変異体．Sheng Wu Gong Cheng Xue Bao．2005年1月；21(1):92-6．
  6. ^ a b c Zeng XZ et al. 1H-NMR共鳴の配列特異的帰属とJingzhaotoxin-Iの二次構造の決定. Acta Biochim Biophys Sin (上海). 2005年8月;37(8):567-72.
  7. ^本間 剛志 他. イソギンチャク Actinia equina の侵襲性器官である acrorhagi 由来の新規ペプチド毒素. Toxicon. 2005年12月1日;46(7):768-74. Epub 2005年9月23日.
  8. ^ a b c d e f g h i j k Xiao Y, Liang S. 2種類のクモ毒：ハイナントキシンIIIおよびハイナントキシンIVによる神経テトロドトキシン感受性Na+チャネルの阻害. Eur J Pharmacol. 2003年9月5日;477(1):1-7.
  9. ^ a b c d e Xiao YC、Liang SP.新規クモ毒素であるハイナントキシン-IVによるラットの後根神経節ニューロンにおけるナトリウムチャネルの阻害。シェン・ウー・フア・シュエ・ユウ・シェン・ウー・ウー・リー・シュエ・バオ（上海）。 2003 年 1 月;35(1):82-5。
  10. ^ a b c d Liu Y et al. 正電荷を帯びた表面パッチは、ハイナントキシンIVの電位依存性ナトリウムチャネルへの結合に重要である。J Pept Sci. 2012年10月;18(10):643-9. doi: 10.1002/psc.2451. Epub 2012年8月27日.
  11. ^ a b c XIONG Xia et al. Arg26およびLys27変異がHNTX-IVの生物活性に及ぼす影響
  12. ^ a b Liu Z et al. 中国産鳥グモSelenocosmia hainana由来のテトロドトキシン感受性ナトリウムチャネルの新規拮抗薬、ハイナントキシンIVの単離と特性解析. Cell Mol Life Sci. 2003年5月;60(5):972-8.
  13. ^ Nicholson GM. 電圧依存性ナトリウムチャネルを標的とする昆虫選択的クモ毒素. Toxicon. 2007年3月15日;49(4):490-512. Epub 2006年12月5日.
  14. ^ a b Pan JY, Yu ZQ. 中国産ハナグモ（ Haplopelma hainanum ）由来の新規神経毒性ペプチド、ハイナントキシン-IIの単離と特性解析. Zool. Res. 2010 6:570-4.
  15. ^ a b Wang RL et al. 2つの昆虫毒素、フウェントキシンIIIとハイナントキシンVIの電位依存性ナトリウムチャネルに対する作用機序. J Zhejiang Univ Sci B. 2010年6月;11(6):451-7.
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