ヘアケラチン

ヘアケラチンは、 髪や爪に含まれるケラチンの一種です

機能

胎児の表皮に由来する毛包は、人体で最も複雑な構造の一つへと進化し、7～8の異なる組織部分から構成されます。[ 1 ]毛包の基部には毛球があり、真皮乳頭として知られる真皮線維芽細胞が宿っています。真皮線維芽細胞は形態形成と毛包の周期的な活動に不可欠です。これらの細胞を取り囲むのは、毛包の増殖区画であるマトリックス細胞領域で、ORSを除く様々な毛包区画の形成と、毛髪の重要な構造要素である毛髪ケラチンとKAPとして知られる関連タンパク質の生成を担っています。[ 1 ]

ケラチンは動物に見られる重要な繊維状タンパク質で、毛、羽、爪、角などの強靭な構造を構成しています。組織の起源と硫黄含有量に基づいて分類されます。ソフトケラチンは硫黄含有量が低く、毛や爪に含まれるハードケラチンは硫黄を多く含み、より強固な構造を形成します。[ 2 ]ケラチンには、酸性のタイプ I と中性塩基性のタイプ II の 2 つのタイプがあり、さらにタイプ I a と b、タイプ II a と b に分類されます。ケラチン形成の最初のステップは、タイプ I とタイプ II ケラチンポリペプチドが整列してヘテロダイマーを形成し、それがさらに高次の構造単位に凝集することです。[ 2 ]他の中間径フィラメントサブユニットタンパク質と同様に、一般的な二次構造が存在します。それは最近の研究では、酸性ソフトケラチンと塩基性ソフトケラチンの相互作用は、ヘテロ二量体の形成から始まることが示唆されています。このヘテロ二量体は、酸性ケラチンと塩基性ケラチンのモノマーから構成されています。これらのヘテロ二量体のうち2つが結合してテトラマーを形成し、これが重合することで最終的に10ナノメートルのフィラメント構造が形成されます。[ 3 ]

安定性

ケラチンフィラメントは上皮細胞における構造安定剤としての役割から、生物学、発生学、病理学、皮膚科学の分野において大きな関心を集めています。この基本的な細胞骨格機能は、個々の細胞レベルを超えて広がっています。典型的には、ケラチンフィラメントはデスモソーム（図1b、d参照）およびヘミデスモソームに組み込まれ、細胞間の安定性だけでなく、特定の上皮内の基底膜および結合組織への接着にも寄与しています。[ 4 ]機械的ストレスが最小限に抑えられた内臓の非重層（単純）上皮では、ごく少数のケラチンタイプが細胞質内にまばらに分布するフィラメントを形成します。しかし、扁平上皮の中間径フィラメント細胞骨格には、より多くの種類のケラチンが関与しており、これは体外表面を覆う表皮のような角質化した重層上皮においてより顕著になります。そこでは、ケラチンが豊富に存在し、密集してトノフィラメントを形成します。[ 4 ]

創傷治癒

近年、ヒト毛髪由来ケラチンの優れた創傷治癒能力と生体適合性に注目が集まっています。組換えDNA技術によって生産された組換えケラチンタンパク質は、抽出ケラチンに比べて純度が高いものの、その創傷治癒特性は未だ解明されていません。2種類の組換えトリコサイトケラチン（ヒトI型毛髪ケラチン37とヒトII型毛髪ケラチン81）は、細菌発現系を用いて発現され、その後、超音波分散によって組換えケラチンナノ粒子（RKNP）が形成されました。[ 5 ] RKNPは実験室環境で細胞増殖と遊走を著しく促進することが明らかになっています。さらに、RKNPを生体内で真皮創傷に適用すると、創傷治癒の改善が促進され、上皮化、血管新生、コラーゲン沈着、およびリモデリングが促進されました。重要なことに、生体内生体適合性試験では全身毒性の兆候は見られませんでしたRKNPsは創傷治癒を促進する有望なアプローチとしての可能性を秘めており、ケラチンベースの生体材料開発の新たな道を示唆している。[ 5 ]

出血の減少

ラットの肝穿刺モデルおよび大腿動脈損傷モデルを用いて、in vivo 止血効果試験を実施した。両モデルにおいて、K37 および K81 (10 mg) を創傷部位を覆うように塗布した。肝穿刺モデルでは、組換え K37 (約 38 秒) および K81 (約 40 秒) を投与した場合、溶媒単独 (約 170 秒、p < .01) と比較して出血時間が大幅に短縮し、総失血量も著しく減少した (p < .01)。[ 6 ]さらに、大腿動脈損傷モデルでは、組換えケラチンタンパク質が対照群と比較して出血時間を大幅に短縮した (約 50 秒 vs. 270 秒)。特に、K37 および K81 は、ラットの肝損傷の治療において、抽出ケラチン (約 80 秒) よりも強い止血効果を示した。さらに、組換えケラチンタンパク質は、損傷部位におけるフィブリン血栓の形成を促進し、出血を効果的に止血する強力な能力を示した。したがって、組換えヒト毛髪ケラチンは、ケラチンバイオマテリアルをベースとした新たな止血製品の開発につながる可能性を秘めている。[ 6 ]

種類

ヘアケラチンには2つの種類があります。

関連タンパク質

毛髪の層（コルテックスとキューティクル）の配置は階層構造を形成しています。コルテックスは主にケラチンコイルドコイルタンパク質相で構成されています。これらのタンパク質は中間径フィラメントに集まり、徐々に大きな繊維を形成します。毛髪を包んでいるのは、死んだ細胞で構成されたキューティクルです。様々なサンプルからのX線データは、コイルドコイルケラチン相、コルテックスにおける中間径フィラメントの発達、および細胞膜複合体に関連する特定のシグナルを一貫して明らかにしています。図は、シグナルの割り当てとそれぞれの長さスケールを示しています

毛幹は主に毛ケラチンと関連タンパク質（KRTAP）で構成されています。KRTAPは、進化の歴史の中で遺伝子重複イベントによって生じた多様な遺伝子ファミリーの産物です。これらの遺伝子は通常小さく、1,000塩基対未満の長さの単一のエクソンで構成されています。過去10年間で、ヒトを含む哺乳類で数多くのKRTAP遺伝子が特定されています。これらは、アミノ酸組成に基づいて、高硫黄（システイン<30モル%）、超高硫黄（システイン>30モル%）、および高グリシン/チロシンの3つのグループに分類されます。[ 7 ]毛ケラチンは、毛髪形成に寄与する特殊な細胞であるトリコサイト内で中間径フィラメント（KIF）を形成します。これらの細胞が皮質内を上方に移動すると、KIFは凝集し、マトリックスと呼ばれる空間に囲まれます。KRTAP（KAPとも呼ばれる）は、KIF間のこのマトリックスの重要な部分です。 KRTAPはKIFと架橋ネットワークを構築する役割を果たし、硬い毛幹の形成に寄与することが示唆されている。[ 7 ]

遺伝子発現

毛髪の成長過程において、毛包球細胞が皮質またはキューティクルの毛髪ケラチノサイトへと急速に変化すると、約50～100個のケラチン遺伝子が転写レベルで活性化されます。[ 8 ]しかし、この複雑なプロセスは、高度に保存された少数の遺伝子ファミリーに簡略化することができます。皮質ケラチノサイトでは、ケラチン遺伝子の発現の明確なパターンが見られ、様々な細胞型間で異なる階層的な転写プロセスが存在することを示しています。ケラチン遺伝子プロモーター領域の検査により、これらの細胞特異的な形質を制御している可能性のある保存された配列モチーフが明らかになりました。[ 8 ]さらに、関連するヒツジおよびヒトのキューティクルケラチン遺伝子の単離により、キューティクル細胞の分化中に保存されたDNAモチーフと発現パターンが発見されました。さらに、トランスジェニックマウスにおけるヒツジウール毛包IFおよび高硫黄ケラチン遺伝子の発現は、毛髪ケラチン遺伝子に関連する調節DNA要素とタンパク質が哺乳類種間で機能的な保存性を維持していることを示唆しています。[ 8 ]

臨床的意義

乳がん

ケラチンは、サイトケラチンとして知られる大規模な多重遺伝子ファミリーを構成しています。これらのサイトケラチンは、様々な上皮細胞の種類間で発現が異なり、乳がんのマーカーとして広く研究されてきました。これらは酸性のI型サイトケラチンと、塩基性から中性のII型サイトケラチンに分類されます。[ 9 ]中間径フィラメントネットワークは、I型ケラチンとII型ケラチンが等量で結合することで形成されます。KRT81などの毛髪ケラチンは、毛髪や爪などの硬質ケラチン構造に典型的に見られますが、乳腺などの他の組織では発現せず、これらの器官に特異的な構造タンパク質として機能していると考えられています。

KRT81はII型毛髪ケラチンであり、毛皮質に発現する主要な毛髪タンパク質です。毛髪構造と典型的に関連しているにもかかわらず、KRT81の発現はヒト乳癌細胞株SKBR3および乳癌の転移リンパ節で観察されていますが、正常乳腺上皮細胞では観察されていません。さらに、発現したKRT81は5'末端切断型アイソフォーム（ΔHb1）であり、全長タンパク質は発現していないことが判明しました[ 9 ] 。しかし、この切断型が乳癌細胞において正確に機能するかどうかは依然として不明です。

ウエスタンブロット分析により、様々なヒト乳がん細胞株 (MCF7、SKBR3、MDA-MB-231)、正常ヒト乳腺上皮細胞 (HMEC)、非腫瘍性細胞 (MCF10A) で完全な 55 kDa の KRT81 の存在が検出されました。[ 9 ] 逆転写ポリメラーゼ連鎖反応により、乳がん細胞で 5' 領域を含む完全長 KRT81 の発現が確認されました。免疫組織化学および免疫蛍光検査により、KRT81 は細胞質内に位置しました。さらに、KRT81 ノックダウン MDA-MB231 細胞では、ザイモグラフィーにより MMP9 活性が低下していることが示され、スクラッチアッセイおよび浸潤アッセイでは細胞の移動および浸潤能力が低下していることが示されました。[ 9 ]これは、正常乳腺上皮細胞と乳がん細胞の両方で完全な KRT81 が発現しているという最初の証拠を示しています。さらに、この研究結果は、KRT81 が乳がん細胞の移動と浸潤に役割を果たしていることを示唆しています。

参考文献

  1. ^ a b Rogers MA, Langbein L, Praetzel-Wunder S, Winter H, Schweizer J (2006年1月). 「ヒト毛髪ケラチン関連タンパク質（KAP）」 . International Review of Cytology . 251. Academic Press: 209–263. doi : 10.1016 /S0074-7696(06)51006-X . ISBN 9780123646552. PMID  16939781 . 2023年11月28日閲覧
  2. ^ a b Cruz CF, Azoia NG, Matamá T, Cavaco-Paulo A (2017年8月). 「ヒト毛髪ケラチンにおけるペプチド-タンパク質相互作用」. International Journal of Biological Macromolecules . 101 : 805–814 . doi : 10.1016/j.ijbiomac.2017.03.052 . hdl : 1822/56408 . PMID 28315768 . 
  3. ^ Yu J, Yu DW, Checkla DM, Freedberg IM, Bertolino AP (1993年7月). 「ヒト毛髪ケラチン」. The Journal of Investigative Dermatology . 101 (1 Suppl): 56S– 59S. doi : 10.1111/1523-1747.ep12362635 . PMID 7686952 . 
  4. ^ a b Moll R, Divo M, Langbein L (2008年6月). 「ヒトケラチン：生物学と病理学」 .組織化学と細胞生物学. 129 (6): 705– 733. doi : 10.1007/ s00418-008-0435-6 . PMC 2386534. PMID 18461349 .  
  5. ^ a b Gao F, Li W, Deng J, Kan J, Guo T, Wang B, Hao S (2019年5月). 「組み換えヒト毛髪ケラチンナノ粒子は皮膚創傷治癒を促進する」. ACS Applied Materials & Interfaces . 11 (20): 18681– 18690. doi : 10.1021/ acsami.9b01725 . PMID 31038908. S2CID 141367865 .  
  6. ^ a b Guo T, Li W, Wang J, Luo T, Lou D, Wang B, Hao S (2018). 「出血を止めるための組み換えヒト毛髪ケラチンタンパク質」 .人工細胞、ナノ医療、バイオテクノロジー. 46 (sup2): 456– 461. doi : 10.1080/21691401.2018.1459633 . PMID 29621887. S2CID 4620386 .  
  7. ^ a b Fujikawa H, Fujimoto A, Farooq M, Ito M, Shimomura Y (2012年7月). 「ヒト毛髪ケラチン関連タンパク質2（KRTAP2）遺伝子ファミリーの特性評価」 . The Journal of Investigative Dermatology . 132 (7): 1806– 1813. doi : 10.1038/jid.2012.73 . PMID 22495175 . 
  8. ^ a b c Powell BC, Nesci A, Rogers GE (1991年12月). 「毛包分化におけるケラチン遺伝子発現の制御」. Annals of the New York Academy of Sciences . 642 : 1– 20. doi : 10.1111 / j.1749-6632.1991.tb24376.x . PMID 1725577. S2CID 33504645 .  
  9. ^ a b c d七島 暢、堀江 功、山田 剛、清水 剛、土田 聡 (2017年5月). 「毛髪ケラチンKRT81は正常細胞および乳がん細胞で発現し、浸潤能に寄与する」 . Oncology Reports . 37 (5): 2964– 2970. doi : 10.3892/or.2017.5564 . PMID 28405679 . 
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