ハートマン・F・シュテーリン

ハートマン・F・シュテーリン（1925年10月20日 - 2011年7月5日）は、がんおよび免疫学の基礎研究および応用研究において卓越した業績を残したスイスの薬理学者でした。彼はエトポシドとシクロス​​ポリンという2つの重要な薬剤を発見しました。

若いころ

シュテーリンの両親はともに医師であった。予備学校を経て、ギリシャ語とラテン語に重点を置いた古典教育を受けた後、シュテーリンはバーゼル、チューリッヒ、フィレンツェで医学を学んだ（1944～1950年）。卒業後の最初の職はバーゼル大学微生物学研究所（1951～1954年）であり、当時最新だった位相差顕微鏡を用いて炭疽菌の形態と胞子形成を研究した。1951年5月、シュテーリンは、空の細胞壁を残したジムノプラストと呼ばれる裸の炭疽菌プロトプラストを初めて観察した。1年後、浸透圧挙動を研究している際に、裸のプロトプラストが時折融合することを発見し、記述した。[ 1 ]このドイツ語で書かれた影響力の大きい論文は、すぐに細菌遺伝学者のジョシュア・レーダーバーグの注目を集め、レーダーバーグは個人的にそのコピーを求めた。

初期のキャリア

1954年、シュテーリンはスイス国立財団（SNF）がスポンサーとなった12か月のポスドク研究員に応募し、エマヌエル・ズーター（当時ハーバード大学、後にフロリダ大学医学部の第二学部長）に触発された貪食作用に関するプロジェクトに取り組むこととなった。1955年、シュテーリンは、米国ボストンにあるハーバード大学医学部細菌学・免疫学科のマンフレッド・L・カルノフスキーの研究室で、白血球の呼吸バーストを再発見した[ 2 ]。彼の実験は、当時この代謝現象を知らなかったカルノフスキーの興味を掻き立てた（この現象は20年以上も前の1933年にCW・ボルドリッジとRW・ジェラードによって初めて説明されていた）。シュテーリンのこの見事な研究は、その後、微生物に対する防御における酸素の役割に関するAJ・スバラとカルノフスキーの有名な研究への道を開いた。 [ 3 ]

ボストン滞在中、27歳だったシュテーリンの生物医学的才能は、サンド社（現ノバルティスAG）バーゼルの薬理学部長に見出され、ハーバード大学医学部のシュテーリンの研究所を視察しました。サンド社の支援を受け、ボストンのジョン・F・エンダース研究所で最先端の組織培養技術に関する6ヶ月間の研修を受けた後、シュテーリンはバーゼルのサンド社薬理学部に加わり、当時癌と免疫学を研究する新設の研究所を率いました（1955年から1979年）。

ポドフィルム誘導体の発見

シュテーリンはすぐにポドフィルム系化合物の発見と開発において主導的な役割を担い、エトポシド（ベペシド）を含む4つの化合物は後に市販されました。彼は、ポドフィルム系植物の部分精製・化学修飾抽出物中に、興味深い特性を持つ当時未知の物質が存在することを発見しました。当初、化学者たちはこの物質を「不純物」とみなしていました。A . フォン・ヴァルトブルクの指導の下、化学者たちはこの不純物を分析しました。シュテーリンのin vitroおよびin vivo試験[ 4 ]を参考に、彼らはSP-G（プロレシド経口剤）とSP-I（プロレシド静脈内剤、1959年4月発見、1963年商品化）の優れた抗腫瘍活性の鍵となる活性化合物を発見しました。[ 5 ]さらなる化学修飾により、よく知られているテニリデン誘導体VM-26（テニポシド、Vumon、1965年10月に発見され、1976年にSandozによって商品化）とエチリデン誘導体VP-16-213（エトポシド、Vepesid、1966年10月21日に発見）が開発され、現在でも臨床的に非常に成功しています。

テニポシドとエトポシドは、紡錘体毒であるSP-GおよびSP-Iとは対照的に、細胞の有糸分裂（S期後期またはG2期で停止）への移行を阻害するという新しい作用機序を持つことがシュテーリンによって発見されました。彼のその後の研究では、2つのエピポドフィロトキシンがin vitroで増殖細胞に及ぼす初期の生化学的影響は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイドの影響とは異なることが示されました。F .ムッジャとM.ローゼンクヴァイクによる画期的な臨床比較分析の後、[ 6 ]エトポシドとテニポシドは、さらなる臨床開発のために1978年にブリストル・マイヤーズ社にライセンス供与されました。数年後の1983年11月、エトポシドは米国食品医薬品局（FDA）の承認を取得しました。

エトポシドは、悪性リンパ腫や肺がんを含む数多くの血液腫瘍および固形腫瘍の治療スケジュールにおいて、依然として強力で忍容性の高い併用療法と考えられています。また、精巣癌の治療にも不可欠です。[ 7 ] [ 8 ]

新しいスクリーニングプロセスと免疫抑制剤の発見

シュテーリンは、サイトカラシン B、ブレフェルジン A、ベルカリン A、アンギニン、クラミドシンなど、細胞増殖を阻害するいくつかの微生物産物の発見にも尽力し、これらは基礎的な癌研究で重要な役割を果たしました。

1969年、シュテーリンはサンド社の化合物および抽出物の総合スクリーニングプログラムに免疫抑制試験系を組み込むという重要な決断を下しました。彼は、抗癌作用（L-1210）と免疫抑制（抗体形成阻害）の両方を同じマウスで試験できる「オールインワンin vivo試験系」を発明しました。これにより、実験動物の数と必要な試験物質の量が大幅に削減され、労力も軽減されました。シュテーリンによるこの方法の発明は、骨髄毒性のない免疫抑制剤を発見するための革新的なスクリーニングシステムの先駆けとなりました。これは、このようなスクリーニング法としては世界初の発見でした。このスクリーニング法は、ジャン・F・ボレルがシュテーリンのグループに加わる前の1970年1月に、薬理学部門で初めて使用されました。[ 9 ] [ 10 ]

シュテーリンは同様のスクリーニング法を用いて、非骨髄毒性免疫抑制剤オバリシンを発見していました。改良されたスクリーニング法を適用した結果、1972年1月31日にシクロスポリンの強力な生物活性が発見されました。 [ 11 ]この薬剤は1970年代の臓器移植に革命をもたらし、その論文は引用文献の古典となりました（CC/6:16-16、1984年2月6日）。

「シュテーリンスクリーン」は日本の製薬会社である藤沢（現アステラス製薬）によって迅速かつ大成功を収めて採用され、同社はその後、臨床的に使用された2番目のカルシニューリン阻害剤であるタクロリムス（FK-506、プログラフ）を発見しました。

1990年に同僚のA.フォン・ヴァルトブルクと共同で アメリカ癌学会ブルース・F・ケイン賞を受賞した際、シュテーリンは次のように書いています。

「…エトポシドとシクロス​​ポリンの間には、驚くほど多くの共通点があります。第一の共通点は、エトポシドとシクロス​​ポリンは、化学的にも生物学的にも、同じグループ、すなわち本著者らによって発見・開発され、その特異的な生物学的効果は、著者らのうちの一人によって発見されたことです。第二に、両化合物は異なる企業から申請されたものの、1983年11月の同日に米国食品医薬品局（FDA）に承認されました。さらに、両薬剤はそれぞれ核内異性化酵素であるトポイソメラーゼIIとペプチドシス-トランス異性化酵素に作用することで作用します。両化合物とも強力な免疫抑制剤です。エトポシドとシクロス​​ポリンは、白血病やその他の悪性腫瘍の治療に用いられます。シクロスポリンは骨髄移植後の移植片対宿主病の予防に用いられ、エトポシドは骨髄移植と併用されます。時には、両化合物は併用され、その効果を最大限発揮します。シクロスポリンを特定の種類の多剤耐性を低減させるか、エトポシドによって治癒した腫瘍に対する免疫を調整することを目的として使用しました。両薬剤の開発においては、水溶性の低さと腸管吸収性に関連する生薬学的問題が生じましたが、この分野でエトポシドで得られた経験は、数年後にシクロスポリンで発生した同様の問題を克服する上で極めて重要でした。これらの驚くべき偶然の一致が持つヒューリスティックな側面については、読者の皆様に推測していただくことにします… [ 12 ]

私生活とその後

シュテーリンは遠縁のイレーネ・シュテーリン（1520年創業のバーゼルの古い家系に生まれた）と結婚し、4人の成人した子供の父親となったが、1990年に引退した。彼はその後も時折、自身の発見について執筆活動を行っていた。[ 13 ]

参考文献

  1. ^ Stähelin H (1954). 「炭疽菌の裸プロトプラストの浸透圧挙動と融合」Schweiz Z Pathol Bakteriol (ドイツ語). 17 (3): 296– 310. PMID  13205171 .
  2. ^ STAHELIN H, SUTER E, KARNOVSKY ML (1956年7月). 「貪食細胞と結核菌の相互作用に関する研究. I. モルモット白血球の代謝と貪食作用の影響に関する観察」 . J. Exp. Med . 104 (1): 121–36 . doi : 10.1084 / jem.104.1.121 . PMC 2136639. PMID 13332184 .  ; STAHELIN H, KARNOVSKY ML, SUTER E (1956年7月). 「食細胞と結核菌の相互作用に関する研究. II. C14標識結核菌に対する食細胞の作用」. J. Exp. Med . 104 (1): 137–50 . doi : 10.1084/jem.104.1.137 . PMC 2136642. PMID 13332185 .  ; STAHELIN H, KARNOVSKY ML, FARNHAM AE, SUTER E (1957年3月). 「食細胞と結核菌の相互作用に関する研究. III. 結核菌感染に伴うモルモットの代謝への影響」 . J. Exp. Med . 105 (3): 265–77 . doi : 10.1084 / jem.105.3.265 . PMC 2136691. PMID 13406183 .  
  3. ^ Sbarra AJ, Karnovsky ML (1959). 「貪食作用の生化学的基礎. I. 多形核白血球による粒子摂取中の代謝変化」 . J Biol Chem . 234 (6): 1355–62 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)70011-2 . PMID 13654378 . ; シュテーリンの研究に関連する参考文献については、ISI Citation Classic CC/27:25–25、1983年7月4日も参照のこと。
  4. ^ Stähelin H (1962). 「 in vitroにおける非接着細胞を用いた細胞増殖抑制剤の簡易定量試験」Med Exp Int J Exp Med . 7 (2): 92– 102. doi : 10.1159/000135206 . PMID 13978705 . 
  5. ^ Stähelin H, Cerletti A (1964). 「ポドフィルム細胞増殖抑制剤SP-1およびSP-Gを用いた実験結果」. Schweiz Med Wochenschr (ドイツ語). 94 : 1490–502 . PMID 14318344 . 
  6. ^ Rozencweig M, Von Hoff DD, Henney JE, Muggia FM (1977). 「VM 26とVP 16-213：比較分析」 . Cancer . 40 (1): 334–42 . doi : 10.1002/1097-0142(197707)40:1<334::AID-CNCR2820400147>3.0.CO;2-X . PMID 328129 . 
  7. ^ Einhorn LH (2002). 「転移性精巣癌の治癒」 . Proc Natl Acad Sci USA . 99 (7): 4592–5 . doi : 10.1073/pnas.072067999 . PMC 123692. PMID 11904381 ​​.  
  8. ^ Schabel FM, Trader MW, Laster WR, Corbett TH, Griswold DP (1979). 「cis-ジクロロジアミン白金(II): 併用化学療法およびマウス腫瘍における交差耐性試験」. Cancer Treat Rep . 63 ( 9–10 ): 1459–73 . PMID 291480 . 
  9. ^ Stähelin HF (1996) . 「シクロスポリンA（サンディミュン）の歴史再考：別の視点」Experientia . 52 (1): 5– 13. doi : 10.1007/BF01922409 . PMID 8575558. S2CID 1960113 .  
  10. ^ Weibel ER (2001). 「誰が何をしたのか？ 科学事業の人間的側面」Swiss Med Wkly . 131 ( 21– 22): 289– 90. PMID 11584689 . 
  11. ^ Borel JF, Feurer C, Gubler HU, Stähelin H (1976). 「シクロスポリンAの生物学的効果：新規抗リンパ球薬」. Agents Actions . 6 (4): 468–75 . doi : 10.1007/BF01973261 . PMID 8969. S2CID 2862779 .  
  12. ^ Stähelin HF, von Wartburg A (1991). 「ポドフィロトキシングルコシドからエトポシドへの化学的・生物学的経路：第9回ケイン記念賞講演」 . Cancer Res . 51 (1): 5–15 . PMID 1988106 . 
  13. ^ Sandimmune: Dr. Hartmann Stähelin: Person/Career/Development Archived 2007-09-29 at the Wayback Machine . Retrieved on 2007-08-28.

Myra Chen. 「Hartmann Stahelin (1925-2011) とシクロス​​ポリンAの論争の歴史」に関するコメント。Clin Transplant 2013. DOI 10.1111/ctr.12136 Hartmann F. Stähelin.Briefe zur Immunsuppression (Letters on Immunosuppression) : Cyclosporin A (Sandimmun®) : 08.06.1996 - 23.06.2011. 2022 privetly printed, 287 pages: Portrait, facsimiles ; 30 cm + 1 booklet (42 pages ; 21 cm), Wellcome Collection ( https://wellcomecollection.org/works/u4p9y8bj )

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