ヘファエスティン
ヘフ
識別子
エイリアスHEPH、CPL、ヘファエスティン、ヘファエスティン
外部IDオミム: 300167 ; MGI : 1332240 ;ホモロジーン: 32094 ;ジーンカード: HEPH ; OMA : HEPH - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

9843

15203

アンサンブル

ENSG00000089472

ENSMUSG00000031209

ユニプロット

Q9BQS7

Q9Z0Z4

RefSeq (mRNA)

NM_001130860 NM_001282141 NM_014799 NM_138737

NM_001159627 NM_001159628 NM_010417 NM_181273

RefSeq（タンパク質）

NP_001153099 NP_001153100 NP_034547 NP_851790

場所（UCSC）染色体X: 66.16 – 66.27 Mb染色体X: 95.5 – 95.62 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
人間の表示/編集マウスの表示/編集

ヘファエスチンはHEPHとしても知られ、ヒトではHEPH遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

関数

ヘファエスチンは鉄、そしておそらく銅の代謝と恒常性維持に関与している。[ 8 ]ヘファエスチンは膜貫通型の銅依存性フェロキシダーゼで、食物中の鉄を腸管上皮細胞から循環系へ輸送する役割を担っている。ヘファエスチンの発現が最も高いのは小腸である。ヘファエスチンは腸管絨毛上皮細胞（鉄の吸収が起こる場所）に限られており、陰窩細胞にはほとんど存在しない。ヘファエスチンは鉄(II)状態であるFe 2+を鉄(III)状態であるFe 3+に変換し、おそらくは基底外側鉄トランスポーターであるフェロポーチン1と協力して鉄の流出を媒介する。ヘファエスチンは結腸、脾臓、腎臓、乳房、胎盤、骨梁細胞でも少量ながら検出されているが、これらの組織におけるその役割はまだ明らかにされていない。ヘファエスチンは、銅の解毒と貯蔵に関与する血清脱水素酵素 タンパク質であるセルロプラスミンと相同性を示します。

ヘファエスチンは、 1158個のアミノ酸からなる前駆体から形成された1135個のアミノ酸からなるタンパク質で、分子量は130.4 kDaです。モノマーあたり6個の銅イオンと結合すると予測されています。[ 9 ]

発見

ヘファイスティンは、1999年にカリフォルニア大学バークレー校のクリストファー・D・ヴルペ博士によって初めて特定されました。[ 6 ]彼らは、この新発見のタンパク質をギリシャ神話の金属加工の神、ヘファイストスにちなんで名付けました。

ヘファエスチンに関する知見の多くは、マウスの鉄代謝における遺伝性変異体の研究から得られています。このタンパク質は、伴性貧血マウス（SLAマウス）の研究を通じて発見・同定されました。SLAマウスでは、食物由来の鉄の粘膜吸収は正常ですが、腸管上皮細胞から循環血への鉄の輸送が阻害されています。SLAマウスはHEPH遺伝子の部分欠失変異を有しており、その結果、194個のアミノ酸が短縮したヘファエスチンタンパク質が発現します。研究によると、この短縮型ヘファエスチンタンパク質は、微量ではあるものの、検出・定量可能なレベルのフェロキシダーゼ活性を保持していることが示唆されています。[ 9 ]このことから、 SLAマウスに見られる鉄排出低下には、別の要因が寄与している可能性が示唆されます。

鉄欠乏性のSLA表現型は、元のタンパク質の切断に加えて、ヘファエスチンの細胞内における誤った局在によっても説明できる可能性がある。野生型ヘファエスチンは、核上区画と基底外側表面に局在する。[ 10 ]対照的に、SLAヘファエスチンは核上区画にのみ局在するようで、後者ではほとんど検出されない。[ 11 ]ヘファエスチンが基底外側への鉄の輸送を促進するという確立された機能を考慮すると、この誤った局在は、 SLAマウスで観察される腸管鉄蓄積と全身性鉄欠乏という逆説的な現象を説明できる可能性がある。

膜貫通ドメインを欠損したヒトヘファエスチンは、2005年にブリティッシュコロンビア大学のTanya Griffiths博士、Grant Mauk博士、Ross MacGillivray博士によって初めて組み換え発現されました。[ 12 ]彼らは、組み換えヒトヘファエスチン（rhHp）が銅と結合し（誘導結合プラズマ質量分析法で測定）、セルロプラスミンなどの他の青色多銅酸化酵素と同様に、約610 nmに吸収極大を示すことを実証しました。硫酸第一鉄アンモニウムを基質として用いた結果、rhHpはFe(II)に対するK m値が2.1 μMのフェロキシダーゼ活性を示すことが示されました。

構造

ヘファエスチンは、哺乳類のセルロプラスミン、酵母のfet3とfet5、細菌のアスコルビン酸オキシダーゼなどを含む銅酸化酵素ファミリーのメンバーです。ヘファエスチンは血清相同体のセルロプラスミンと 50% のアミノ酸配列同一性を共有していますが、ヘファエスチンタンパク質は C 末端に 86 個の追加のアミノ酸を含み、単一の膜貫通ドメインと短い細胞質テールをコードしています。[ 13 ]セルロプラスミンの構造と運動活性は広範囲に研究されていますが、[ 14 ]ヘファエスチンは同様のレベルで研究されていません。セルロプラスミンの確立された結晶構造データを使用してヘファエスチン構造の比較モデルが作成されており、これらの研究は後者の酵素機能に重要な構造的特徴の多くが前者でも保存されていることを示唆しています。特に、これらの共通の特徴には、ジスルフィド結合の形成に関与するシステイン残基、銅の結合に関与するヒスチジン残基、および鉄基質の結合に関与する残基が含まれる。[ 15 ]

鉄の吸収と貯蔵量の変化に応じてヘファエスチンの発現が調節されるという説[ 16 ] 。ヘファエスチンはSLAマウスでは構造的に変化し、誤った局在を示すと考えられている[ 9 ] 。 [ 11 ]

規制

ヘファエスチン発現の調節と、鉄代謝および恒常性維持という大局的な観点からのこのタンパク質の役割は、依然として活発な研究領域である。いくつかの研究では、腸管鉄輸送の局所的および全身的制御のメカニズムが示唆されており、食事性鉄摂取量が高く、十分な鉄貯蔵量がある場合、DMT1、フェロポーチン（Ireg1）、およびヘファエスチンタンパク質のダウンレギュレーションが誘導され、腸管上皮細胞から循環への鉄吸収が最小限に抑えられる。逆に、食事性鉄摂取量および鉄貯蔵量が少ない場合、DMT1 、 Ireg1 、およびヘファエスチンのアップレギュレーションが誘導され、腸管上皮細胞の基底外側表面における食事性鉄の取り込みと頂端側表面における循環への鉄の輸出が同時に増加すると示唆されている。[ 16 ]

生物学と疾患における関連性

ヘファエスチンは、ヒトの疾患との関連はまだ報告されていない。しかし、マウスモデルにおいてこのタンパク質を欠損させたところ、腸管特異的および全身ヘファエスチンノックアウト（KO）株は共に、十二指腸上皮細胞に同様に重度の鉄蓄積を示し、全身性鉄欠乏症を示唆する小球性低色素性貧血を呈した。2つの株に共通する表現型は、腸管ヘファエスチンが全身の鉄恒常性維持に重要な役割を果たしていることを示唆している。しかし、両株とも生存可能であったことから、ヘファエスチンは必須ではなく、これらのマウスの生存を維持するための他の代償機構が存在する可能性が高い。[ 17 ]

鉄を腸から循環系へ輸送することに加え、フェロキシダーゼは網膜細胞からの鉄の輸出を促進する上でも重要な役割を果たしているようです。ヘファエスチンまたはセルロプラスミンの単独の欠乏では網膜への鉄の蓄積は引き起こさないようですが、マウスモデルを用いた研究では、これらの複合的な欠乏は加齢依存性の網膜色素上皮細胞および網膜鉄蓄積を引き起こすのに十分であり、黄斑変性症と一致する特徴を示すことが示唆されています。[ 18 ]ヘファエスチンはマウスおよびヒトのRPE（網膜色素上皮）細胞、およびrMC-1細胞（ラットミュラーグリア細胞株）で検出されており、最もよく発現しているのは内境界膜に隣接するミュラーグリア細胞です。[ 19 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000089472 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000031209 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^石川 功、永瀬 剛、須山 正之、宮島 暢、田中 明、小谷 秀、野村 暢、小原 修 (1998年6月). 「未同定ヒト遺伝子のコード配列の予測. X. in vitroで巨大タンパク質をコードできる脳由来の新規cDNAクローン100個の完全配列」 . DNA Res . 5 (3): 169–76 . doi : 10.1093/dnares/5.3.169 . PMID 9734811 . 
  6. ^ a b Vulpe CD, Kuo YM, Murphy TL, Cowley L, Askwith C, Libina N, Gitschier J, Anderson GJ (1999年2月). 「腸管鉄輸送に関与するセルロプラスミンホモログであるヘファエスチンは、SLAマウスでは機能不全である」Nat . Genet . 21 (2): 195–9 . doi : 10.1038/5979 . PMID 9988272. S2CID 25530044 .  
  7. ^ 「Entrez Gene: Hephaestin」。
  8. ^ Chen H, Huang G, Su T, Gao H, Attieh ZK, McKie AT, Anderson GJ, Vulpe CD (2006年5月). 「銅欠乏マウスの腸管におけるヘファエスチン活性の低下は全身性鉄欠乏症を引き起こす」 . J. Nutr . 136 (5): 1236–41 . doi : 10.1093/jn/136.5.1236 . PMID 16614410 . 
  9. ^ a b c Chen H, Attieh ZK, Su T, Syed BA, Gao H, Alaeddine RM, Fox TC, Usta J, Naylor CE, Evans RW, McKie AT, Anderson GJ, Vulpe CD (2004年5月). 「ヘファエスチンは性連鎖性貧血マウスにおいて部分的な活性を維持する鉄酸化酵素である」 . Blood . 103 (10): 3933–9 . doi : 10.1182/blood-2003-09-3139 . PMID 14751926 . 
  10. ^ CN Roy; CA Enns (2000年12月). 「鉄の恒常性：クリプトからの新たな物語」. Blood . 96 (13): 4020–4027 . doi : 10.1182/blood.V96.13.4020 . PMID 11110669 . 
  11. ^ a b Y. M. Kuo; T. Su; H. Chen; Z. Attieh; BA Syed; AT McKie; GJ Anderson; J. Gitschier; CD Vulpe (2004年2月). 「性連鎖性貧血マウスにおける、腸管の基底外側鉄輸送に関与する多価銅鉄酸化酵素ヘファエスチンの誤局在」 . Gut . 53 (2): 201– 206. doi : 10.1136 / gut.2003.019026 . PMC 1774920. PMID 14724150 .  
  12. ^ Griffiths TA, Mauk AG, MacGillivray RT (2005年11月). 「ヒトヘファエスチンの組換え発現と機能的特性：フェロキシダーゼ活性を有する多銅酸化酵素」.生化学. 44 (45): 14725–31 . doi : 10.1021/bi051559k . hdl : 2429/18540 . PMID 16274220 . 
  13. ^ Jiri Petrak; Daniel Vyoral (2005年6月). 「ヘファエスチン - 細胞内鉄輸送に関わるフェロキシダーゼ」.国際生化学・細胞生物学誌. 37 (6): 1173– 1178. doi : 10.1016/j.biocel.2004.12.007 . PMID 15778082 . 
  14. ^ P. Bielli ; L. Calabrese (2002年9月). 「セルロプラスミンの構造と機能の関係：『ムーンライト』タンパク質」 .細胞・分子生命科学. 59 (9): 1413– 1427. doi : 10.1007/s00018-002-8519-2 . PMC 11337412. PMID 12440766. S2CID 23417808 .   
  15. ^ Basharut A. Syed; Nick J. Beaumont; Alpesh Patel; Claire E. Naylor; Henry K. Bayele; Christopher L. Joannou; Peter SN Rowe; Robert W. Evans; S. Kaila S. Srai (2002年3月). 「ヒトヘファエスチン遺伝子およびタンパク質の解析：セルロプラスミンに基づくN末端エクトドメインの比較モデリング」 . Protein Engineering . 15 (3): 205– 214. doi : 10.1093/protein/15.3.205 . PMID 11932491 . 
  16. ^ a b Huijun Chen; Trent Su; Zouhair K. Attieh; Tama C. Fox; Andrew T. McKie; Gregory J. Anderson; Chris D. Vulpe (2003年9月). 「遺伝性および栄養性鉄欠乏症の研究におけるヘファエスチンおよびIreg1の全身的制御」 . Blood . 102 (5): 1893– 1899. doi : 10.1182/blood-2003-02-0347 . PMID 12730111 . 
  17. ^ Brie K. Fuqua; Yan Lu; Deepak Darshan; David M. Frazer; Sarah J. Wilkins; Natalie Wolkow; Austin G. Bell; JoAnn Hsu; Catherine C. Yu; Huijun Chen; Joshua L. Dunaief; Gregory J. Anderson; Chris D. Vulpe (2014). 「マウスにおける多銅鉄酸化酵素ヘファエスチンによる腸管鉄吸収の促進」 . PLoS ONE . 9 (6) e98792. Bibcode : 2014PLoSO...998792F . doi : 10.1371/journal.pone.0098792 . PMC 4045767. PMID 24896847 .  
  18. ^ Paul Hahn; Ying Qian; Tzvete Dentchev; Lin Chen; John Beard; Zena Leah Harris; Joshua L. Dunaief (2004年9月). 「マウスにおけるセルロプラスミンとヘファエスチンの破壊は、網膜鉄過剰と加齢黄斑変性の特徴を伴う網膜変性を引き起こす」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 101 (38): 13850– 13855. Bibcode : 2004PNAS..10113850H . doi : 10.1073/pnas.0405146101 . PMC 518844. PMID 15365174 .  
  19. ^ Xining He; Paul Hahn; Jared Iacovelli; Robert Wong; Chih King; Robert Bhisitkul; Mina Massaro-Giordano; Joshua L. Dunaief (2007年11月). 「網膜変性における鉄の恒常性と毒性」 . Progress in Retinal and Eye Research . 26 (6): 649– 673. doi : 10.1016/j.preteyeres.2007.07.004 . PMC 2093950. PMID 17921041 .  
「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ヘファエスティン&oldid= 1317311258」より取得