ヘテロスコドラトキシン-1
ヘテロスコドラトキシン-1
ヘテロスコドラトキシン-1の三次元構造の模式図。
識別子
生物ヘテロスコドラ・マキュラータ
シンボル該当なし
ユニプロットP60992
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ヘテロスコドラトキシン-1（κ-セラフォトキシン-Hm1a、κ-TRTX-Hm1a、δ-セラフォトキシン-Hm1a、δ-TRTX-Hm1a、Hm1a、HmTx1とも呼ばれる）は、Heteroscodra maculata（トーゴスターバーストタランチュラ）の毒腺によって産生される神経毒であり[ 1 ] 、電位依存性カリウムチャネルの活性化閾値とNav1.1ナトリウムチャネルの不活性化をより正の電位にシフトさせる。[ 2 ] [ 3 ]

出典

ヘテロスコドラトキシン-1は、 Heteroscodra maculata（トーゴスターバーストタランチュラまたはトーゴスターバーストバブーンスパイダー）の毒腺から得られます。 [ 2 ]

化学

ヘテロスコドラトキシン-1は、35個のアミノ酸から構成され、C末端がカルボキシル化された塩基性タンパク質（等電点7.7）である。その配列は、スコドラトキシン、ハナトキシン、SGTx1といった他のタランチュラ毒素と高い類似性を示す。構造的には、 3つの交差ジスルフィド結合（Cys1-Cys4/Cys2-Cys5/Cys3-Cys6）からなるノッチン骨格に基づき、阻害性クモペプチドであるフウェントキシン-1ファミリーに属する。[ 2 ] Hm1aのアミノ酸配列はECRYLFGGCSSTSDCCKHLSCRSDWKYCAWDGTFSである。分子量は3,995.61 Daである。[ 3 ]

ターゲット

ヘテロスコドラトキシン-1は、遅延整流型（K V 2.1およびK V 2.2）およびA型急速不活性化型（K V 4.1、K V 4.2、およびK V 4.3）電位依存性カリウムチャネルのサブタイプを阻害します。100～300 nMの濃度で、トランスフェクトされたCOS細胞において、0 mVの電位において、K V 2.1の23%、 K V 2.2の19%、K V 4.1の50%、K V 4.2の39% 、およびK V 4.3の43%の伝導を阻害します。他のA型速不活性化カリウムチャネル（KV 1.4およびKV 3.4）や遅延整流カリウムチャネル（KV 1.1、KV 1.2、KV 1.3、KV 1.5、KV 1.6、KV 1.2 / KV 1.5、KV LQT1 ）、あるいはナトリウムチャネルやカルシウムチャネルに対する有意な影響は観察されていない。[ 2 ]

生理学的には、カリウムチャネルへの作用よりも、電位依存性ナトリウムチャネルNa v 1.1への作用（EC50 = 38 ± 6 nM）の方が重要であると考えられる。より具体的には、Hm1aはNa v 1.1のドメインIV S3-S4ループとS1-S2ループを標的としていると考えられている。これらの領域を含むキメラチャネルにこの毒素を適用すると、（これらの領域のいずれか一方のみを含む他のキメラチャネルと比較して）完全な毒素感受性が得られたからである。したがって、これはS1-S2ドメインとS3-S4ドメインの両方が毒素感受性と選択性を決定していることを示唆している。[ 3 ]

Hm1aは、Na v 1.1チャネルの速やかな不活性化と緩やかな不活性化を阻害することで、チャネルの活性を高めます。Hm1aは電圧センサードメインIVの移動を阻害します。Hm1aとHm1bはセンサードメインの細胞内への移動を阻害することで、Na v 1.1チャネルの速やかな不活性化を阻害します。Hm1aはまた、イオンチャネルの電流減少を阻害することでNa v 1.1チャネルの緩やかな不活性化も阻害しますが、そのメカニズムはまだ解明されていません。[ 4 ]

作用機序

ヘテロスコドラトキシン-1は、活性化閾値をより正の値にシフトさせることで、特定のカリウムチャネルのゲーティングを変化させると考えられています。その結果、チャネルを開くにはより大きな脱分極が必要になります。この変化の背後にあるメカニズムは、哺乳類のニューロンで高発現し、ヘテロスコドラトキシン-1と強く相互作用するK V 2.1カリウムチャネルの分子ドッキングシミュレーションを用いて、ほぼ解明されています。このモデルでは、K V 2.1 S3セグメント（S3 C ）のC末端残基がHmtx-1の結合部位として機能し、疎水性結合と親水性結合の両方を形成します。毒素とカリウムチャネルの相互作用はS3 Cのらせん運動を誘発し、チャネルのゲーティングを担うS4セグメントの空間的自由度を制限します。[ 5 ]

毒性

ヘテロスコドラトキシン-1のヒトにおける毒性作用に関する情報は得られていない。しかしながら、マウスでは、500pmolのHmTx1を脳室内に注入すると、1時間以内に痙攣、けいれん、振戦が起こり、死亡に至ることが報告されている。100pmolでは、反応はより軽度となるものの、2時間後には死亡に至る。[ 2 ]

参考文献

  1. ^ 「Kappa-theraphotoxin-Hm1a - Heteroscodra maculata（トーゴスターバーストタランチュラ）」 Uniprot.org. 2011年9月21日. 2011年10月8日閲覧。
  2. ^ a b c d e Escoubas P, Diochot S, Célérier ML, Nakajima T, Lazdunski M (2002年7月). 「Kv2およびKv4サブファミリーの電圧依存性カリウムチャネルサブタイプに対する新規タランチュラ毒素」 .分子薬理学. 62 (1): 48– 57. doi : 10.1124/mol.62.1.48 . PMID 12065754 . 
  3. ^ a b c Osteen, Jeremiah D.; Herzig, Volker; Gilchrist, John; Emrick, Joshua J.; Zhang, Chuchu; Wang, Xidao; Castro, Joel; Garcia-Caraballo, Sonia; Grundy, Luke (2016年6月). 「選択的クモ毒素は機械的疼痛におけるNav1.1チャネルの役割を明らかにする」 . Nature . 534 ( 7608): 494– 499. Bibcode : 2016Natur.534..494O . doi : 10.1038/nature17976 . ISSN 0028-0836 . PMC 4919188. PMID 27281198 .   
  4. ^ Osteen, Jeremiah D.; Sampson, Kevin; Iyer, Vivek; Julius, David; Bosmans, Frank (2017-06-12). 「Nav1.1ドメインIV電圧センサーの薬理学は、不活性化ゲーティングプロセス間の結合を明らかにする」 . Proceedings of the National Academy of Sciences . 114 (26): 6836– 6841. doi : 10.1073/pnas.1621263114 . ISSN 0027-8424 . PMC 5495237. PMID 28607094 .   
  5. ^ Shiau YS, Huang PT, Liou HH, Liaw YC, Shiau YY, Lou KL (2003年10月). 「哺乳類の電圧依存性カリウムチャネルにおける新規タランチュラ毒素の結合と阻害の構造的基盤」. Chemical Research in Toxicology . 16 (10): 1217–25 . doi : 10.1021/tx0341097 . PMID 14565763 . 
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