ヒスチジン
ヒスチジン
ヒスチジンの構造
名前
IUPAC名
ヒスチジン
IUPAC体系名
2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸
識別子
3Dモデル（JSmol）
84088
チェビ
チェムブル
ケムスパイダー
ドラッグバンク
ECHA 情報カード100.000.678
EC番号
  • 200-745-3
83042
ケッグ
ユニイ
  • InChI=1S/C6H9N3O2/c7-5(6(10)11)1-4-2-8-3-9-4/h2-3,5H,1,7H2,(H,8,9)(H,10,11)/t5-/m0/s1 チェックはい
    キー: HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N チェックはい
  • O=C([C@H](CC1=CNC=N1)N)O
  • 両性イオン：O=C([C@H](CC1=CNC=N1)[NH3+])[O-]
  • プロトン化双性イオン: O=C([C@H](CC1=CNC=[NH1+]1)[NH3+])[O-]
プロパティ
C 6 H 9 N 3 O 2
モル質量155.157  g·mol −1
45.6mg/mL [ 1 ]
危険
NFPA 704（ファイアダイヤモンド）
NFPA 704 4色ダイヤモンドHealth 1: Exposure would cause irritation but only minor residual injury. E.g. turpentineFlammability 1: Must be pre-heated before ignition can occur. Flash point over 93 °C (200 °F). E.g. canola oilInstability 0: Normally stable, even under fire exposure conditions, and is not reactive with water. E.g. liquid nitrogenSpecial hazards (white): no code
1
1
0
補足データページ
ヒスチジン（データページ）
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
ヒスチジンボールとスティックモデルの回転

ヒスチジン（記号HisまたはH）[ 2 ]は、タンパク質の生合成に使われる必須アミノ酸です。α-アミノ基（生物学的条件下ではプロトン化された-NH 3 +型）、カルボン酸基（生物学的条件下では脱プロトン化された-COO −型）、およびイミダゾール側鎖（部分的にプロトン化されている）を含み、生理的pHでは正に帯電したアミノ酸に分類されます。当初は乳児のみに必須であると考えられていましたが、長期の研究で成人にも必須であることが示されています。[ 3 ]ヒスチジンはコドンCAUおよびCACによってコードされています。

ヒスチジンは、 1896年にアルブレヒト・コッセルとスヴェン・グスタフ・ヘディンによって初めて単離されました。[ 4 ]ヒスチジンの名称は、組織における発見に由来し、 「組織」を意味するἱστός histósに由来しています。[ 2 ]ヒスチジンは、免疫反応において重要な炎症性物質であるヒスタミンの前駆体でもあります。アシルラジカルはヒスチジルです。

イミダゾール側鎖の性質

中性または生理的 pHでは、イミダゾール側鎖は中性です。ヒスチジンのイミダゾール側鎖のp K aはおよそ 6.0 です。そのため、pH 6 未満では、イミダゾール環は大部分がプロトン化され、正の +1 電荷を帯びます (ヘンダーソン–ハッセルバルヒの式で説明されるように)。結果として生じるイミダゾリウム環は 2 つの NH 結合を持ち、正に電荷を帯びます。正電荷は両方の窒素原子に均等に分配され、2 つの同様に重要な共鳴構造で表すことができます。このプロトン化された形式には、通常の His の代わりに記号Hip が使用されることがあります。 [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] pH 6 を超えると、2 つのプロトンのうちの 1 つが失われます。イミダゾール環の残りのプロトンはどちらかの窒素原子に存在することができ、N3-H または N1-H互変異性体と呼ばれるものを生じます。N1-H 互変異性体では、NH グループが骨格により近くなります。これらの中性互変異性体は、N ε（またはN τ、タウはtele — 遠いという意味）およびN δ（またはN π、パイはpros — 近いという意味）とも呼ばれ、それぞれHieおよびHidという記号で示されることもあります。[ 8 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]ヒスチジンのイミダゾール/イミダゾリウム環は、すべてのpH値で芳香族です。 [ 9 ]特定の条件下では、ヒスチジンの3つのイオン形成基すべてが帯電してヒスチジニウムカチオンを形成します。[ 10 ]

イミダゾール側鎖の酸塩基特性は、多くの酵素の触媒機構に関係している。[ 11 ]触媒三連構造では、ヒスチジンの塩基性窒素がセリン、トレオニン、システインからプロトンを引き抜いて、これらを求核剤として活性化する。ヒスチジンプロトンシャトルでは、ヒスチジンがプロトンを素早くシャトルするために使用される。ヒスチジンは、塩基性窒素でプロトンを引き抜いて正に帯電した中間体を作り、次に別の分子である緩衝液を使用して酸性窒素からプロトンを抽出することによってこれを実行する。炭酸脱水酵素では、ヒスチジンプロトンシャトルは亜鉛結合水分子からプロトンを素早くシャトルし、酵素の活性型を素早く再生するために使用されている。ヘモグロビンのヘリックスEとFでは、ヒスチジンは二酸素と一酸化炭素の結合に影響を与える。この相互作用により、Fe(II) のO2に対する親和性が高まりますが、CO の結合は不安定になります。CO の結合はヘモグロビンでは 200 倍しか強くありませんが、遊離ヘムでは 20,000 倍強くなります。

イミダゾール側鎖の互変異性および酸塩基特性は、15 N NMR分光法によって特徴付けられている。2つの15 N化学シフトは類似している（硝酸を基準としたシグマスケールで約200 ppm、遮蔽の増加は化学シフトの増加に対応する）。NMRスペクトル測定では、N1-Hの化学シフトはわずかに低下するのに対し、N3-Hの化学シフトは大幅に低下する（約190 ppm対145 ppm）ことが示された。この変化は、おそらく隣接するアンモニウムとの水素結合により、N1-H互変異性体が好ましいことを示している。N3における遮蔽は、窒素孤立電子対と芳香環の励起π*状態との間の対称性許容相互作用を伴う二次常磁性効果により大幅に減少する。pH > 9では、N1とN3の化学シフトは約185 ppmと170 ppmである。[ 12 ]

リガンド

ミトコンドリア電子伝達系における電子伝達体であるコハク酸脱水素酵素のヒスチジン結合ヘム基。大きな半透明の球は鉄イオンの位置を示している。PDB : 1YQ3より。
多くのラッカーゼに見られる三銅部位。それぞれの銅中心がヒスチジンのイミダゾール側鎖に結合していることに注目してください（色分け：銅は茶色、窒素は青）。

ヒスチジンは多くの金属イオンと錯体を形成する。ヒスチジン残基のイミダゾール側鎖は、金属タンパク質において一般的にリガンドとして機能している。一例として、ミオグロビンやヘモグロビンのFeに結合した軸塩基が挙げられる。ポリヒスチジンタグ（6個以上の連続したH残基）は、ニッケルまたはコバルトを含むカラムにマイクロモルレベルの親和性で結合することにより、タンパク質精製に利用されている。[ 13 ]クサリヘビ（Atheris squamigera）の毒液に含まれる天然ポリヒスチジンペプチドは、Zn(II)、Ni(II)、Cu(II)と結合し、毒液メタロプロテアーゼの機能に影響を与えることが示されている。[ 14 ]

N末端ヒスチジンは二座配位子として機能することが知られており、金属（通常は銅）がN末端のアミンとヒスチジンのN δの両方に結合しています。N εはメチル化されていることが多いです。[ 15 ]この「ヒスチジンブレース」モチーフは最近発見されましたが、[ 16 ]生物地球化学的循環において非常に重要です。これは、セルロースなどの非反応性多糖類を分解する溶解性多糖モノオキシゲナーゼ（LPMO）の活性部位として機能します。[ 17 ]真菌におけるこれらの酵素の進化は、木本植物の塊を分解する最初の広範な能力に対応し、石炭紀の終わりと石炭鉱床の大量蓄積につながったと提案されています。[ 15 ]

代謝

生合成

ヒスチジン生合成経路8種類の酵素が10種類の反応を触媒します。この画像では、His4が経路内の4種類の反応を触媒しています。

l-ヒスチジンは必須アミノ酸ですが、ヒトでは新規に合成されません。[ 18 ]ヒトや他の動物はヒスチジンまたはヒスチジン含有タンパク質を摂取する必要があります。ヒスチジンの生合成は、大腸菌などの原核生物で広く研究されてきました。大腸菌におけるヒスチジン合成には8つの遺伝子産物（His1、2、3、4、5、6、7、8）が関与し、10段階で進行します。これは、1つの遺伝子産物が複数の反応を触媒する能力を持っているためです。例えば、経路に示されているように、His4は経路の4つの異なる段階を触媒します。[ 19 ]

ヒスチジンは、ペントースリン酸経路においてリボースリン酸ジホスホキナーゼによってリボース-5-リン酸から作られるホスホリボシルピロリン酸（PRPP）から合成される。ヒスチジン生合成の最初の反応は、酵素ATP-ホスホリボシルトランスフェラーゼによるPRPPとアデノシン三リン酸（ATP）の縮合である。ATP-ホスホリボシルトランスフェラーゼは、図中ではHis1で示されている。[ 19 ] His4遺伝子産物は、縮合生成物であるホスホリボシルATPを加水分解し、不可逆的な段階であるホスホリボシルAMP（PRAMP）を生成する。His4は、次にホスホリボシルホルムイミノAICAR-リン酸の形成を触媒し、これがHis6遺伝子産物によってホスホリブロースシルホルムイミノAICAR-Pに変換される。[ 20 ] His7はホスホリブロースシルホルミミノ-AICAR-Pを分解してd-エリスロ-イミダゾール-グリセロール-リン酸を形成する。その後、His3はイミダゾールアセトール-リン酸を形成し、水を放出する。His5はl-ヒスチジノール-リン酸を生成し、これはHis2によって加水分解されてヒスチジノールを生成する。His4はl-ヒスチジノールの酸化を触媒し、アミノアルデヒドであるl-ヒスチジナールを生成する。最後の段階で、l-ヒスチジナールはl-ヒスチジンに変換される。[ 20 ] [ 21 ]

ヒスチジン生合成経路は、菌類Neurospora crassaで研究されており、細菌E. coliのHis4遺伝子に類似した多酵素複合体をコードする遺伝子 ( His-3 )が発見された。[ 22 ] N. crassaヒスチジン変異体の遺伝学的研究により、多酵素複合体の個々の活性はHis-3遺伝子地図の連続した別個のセクションで発生することが示され、多酵素複合体の異なる活性は、互いに別々にコードされていることを示唆している。[ 22 ]しかし、3つの活性すべてを同時に欠く変異体も発見されており、一部の変異は複合体全体の機能喪失を引き起こすことを示唆している。

動物や微生物と同様に、植物も成長と発達にヒスチジンを必要とします。[ 11 ]しかし、動物とは異なり、微生物と植物はヒスチジンを合成することができます。[ 23 ]どちらも生化学的中間体であるホスホリボシルピロリン酸からヒスチジンを合成します。一般的に、植物と微生物のヒスチジン生合成は非常に似ています。[ 24 ]

生合成の調節

この経路はエネルギーを必要とするため、ATPの存在は経路の最初の酵素であるATPホスホリボシルトランスフェラーゼ（右図ではHis1として示されている）を活性化する。ATPホスホリボシルトランスフェラーゼは律速酵素であり、フィードバック阻害によって制御されている。つまり、生成物であるヒスチジンの存在下では阻害される。[ 25 ]

劣化

ヒスチジンはグルタミン酸に代謝され、グルタミン酸は速やかにAKG（α-ケトグルタル酸）に代謝されるため、ヒスチジンはクエン酸回路の中間体となりうるアミノ酸の1つとなっている。[ 26 ]このプロセスにはいくつかのステップが必要である。原核生物では、ヒスチジンはまずヒスチダーゼという酵素によってアミノ基が除去される脱アミノ化反応を受ける。このステップでアンモニアとウロカニン酸（ウロカニン酸）が生成される。[ 27 ]次にウロカナーゼという酵素がウロカニン酸をイミダゾロンプロピオネート（4-イミダゾロン-5-プロピオネート）に変換する。次にイミダゾロンプロピオナーゼという酵素がイミダゾロンプロピオネートをフォルミノグルタミン酸（FIGLU）に変換する。[ 28 ]酵素であるフォルミミドイルトランスフェラーゼシクロデアミナーゼは、フォルミノ基（テトラヒドロ葉酸に転移される）を除去し、グルタミン酸分子を残します。[ 26 ]グルタミン酸はその後、グルタミン酸脱水素酵素によって脱アミノ化されるか、アミノ基転移されてα-ケトグルタル酸を形成します。[ 26 ]

他の生物活性アミンへの変換

ヒスチジン脱炭酸酵素によるヒスチジンからヒスタミンへの変換

要件

米国医学研究所の食品栄養委員会（FNB）は、 2002年に必須アミノ酸の推奨摂取量（RDA）を設定しました。ヒスチジンについては、19歳以上の成人の場合、1日あたり体重kgあたり14mgです。[ 33 ]ヒスチジンサプリメントは、神経疾患、アトピー性皮膚炎、メタボリックシンドローム、糖尿病、尿毒症性貧血、潰瘍、炎症性腸疾患、悪性腫瘍、激しい運動時の筋肉パフォーマンスなど、さまざまな症状への使用が研究されています。[ 34 ]

医療用途

ヒスチジンは、皮膚の健康における役割に注目を集めています。このアミノ酸は、皮膚の外側のバリア機能を維持する構造タンパク質であるフィラグリンの前駆体であるためです。フィラグリンはヒスチジンを豊富に含み、分解されると天然保湿因子として働き、水分を保持しバリア機能をサポートします。臨床研究では、経口L-ヒスチジンサプリメントはフィラグリンの産生を促進し、皮膚バリア機能を改善し、プラセボと比較してアトピー性皮膚炎（湿疹）の重症度を軽減することが示唆されており、従来の治療法に安全で非ステロイド性の補助となる可能性があります。[ 35 ]

スキンケア業界では、湿疹などの症状に対する皮膚・腸・脳・バイオームのソリューションを開発している皮膚科企業であるCodex Labs [ 36 ]などのバイオテクノロジー企業が、皮膚バリアの強化と敏感肌のサポートを目的とした製品やサプリメントにヒスチジン含有製剤を組み込んでおり、ヒスチジンの標準的な代謝役割を超えた機能的重要性への関心の高まりを反映しています。[ 37 ] [ 38 ]

参照

参考文献

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