水素カリウムATPase

ATPase、H+/K+交換、アルファポリペプチド
識別子
シンボルATP4A
NCBI遺伝子495
HGNC819
オミム137216
参照シーケンスNM_000704
ユニプロットP20648
その他のデータ
EC番号7.2.2.19
軌跡第19章13節第1節
検索する
構造スイスモデル
ドメインインタープロ
ATPase、H+/K+交換、βポリペプチド
識別子
シンボルATP4B
NCBI遺伝子496
HGNC820
オミム137217
参照シーケンスNM_000705
ユニプロットP51164
その他のデータ
EC番号7.2.2.19
軌跡第13章34節
検索する
構造スイスモデル
ドメインインタープロ

胃酸カリウムATPaseは、 H + /K + ATPaseとも呼ばれ、胃を酸性化する働きをする酵素です。 [ 1 ] P型ATPaseの一種で、2つの状態を持つことからE1 - E2 ATPaseとも呼ばれます。[ 2 ]

生物学的機能と位置

胃酸水素カリウムATPase（H + /K + ATPase）は、胃のプロトンポンプです。腸管腔から細胞質内のヒドロニウムとカリウムを交換します[ 2 ]。また、胃内容物の酸性化と消化酵素ペプシンの活性化を主に担う酵素です[ 3 ]（胃酸を参照）。

H + /K + ATPaseは、胃粘膜と呼ばれる胃の内層に位置する高度に特殊化した上皮細胞である壁細胞に存在します。壁細胞は広範な分泌膜系を有しており、H + /K + ATPaseはこれらの膜の主要タンパク質成分です。また、少量のH + /K + ATPaseが腎髄質にも存在します。[ 2 ]

遺伝子とタンパク質の構造

H + /K + ATPaseは、2つの遺伝子から生じるヘテロ二量体タンパク質です。遺伝子ATP4A [ 4 ]は、 H + /K + ATPase αサブユニットをコードしており、約1000アミノ酸からなるタンパク質で、酵素の触媒部位を含み、イオンの輸送を可能にする細胞膜を貫通する細孔を形成します。ヒドロニウムイオンは、αサブユニットに存在する2つの活性部位に結合します。[ 5 ] αサブユニットにはリン酸化部位（Asp 385）もあります。[ 6 ] ATP4B遺伝子[ 7 ]は、H + /K + ATPaseのβサブユニットをコードしており、これは約300アミノ酸からなるタンパク質で、36アミノ酸のN末端細胞質ドメイン、単一の膜貫通ドメイン、および高度にグリコシル化された細胞外ドメインを持っています。

水素カリウムATPaseの構造。αサブユニットはピンク色で、βサブユニットは青色で示されている。

H + /K + ATPase βサブユニットはH + /K + ATPase αサブユニットを安定化させ、酵素の機能に必須である。βサブユニットはポンプの逆回転を防ぐ[ 8 ]。また、ヘテロ二量体を細胞内の膜上の目的地へと導くシグナルも含んでいると思われるが、これらのシグナルの一部はH + /K + ATPase αサブユニットに見られるシグナルに従属している。

H + /K + ATPaseの構造はヒト、イヌ、ブタ、ラット、ウサギで決定されており、すべての種で98％の相同性があります。[ 2 ]

酵素のメカニズムと活性

H + /K + ATPase は P 2型 ATPase であり、真核生物のP 型 ATPaseクラスに属します。[ 9 ] Ca 2+や Na + /K + ATPase と同様に、H + /K + ATPase は α、β プロトマーとして機能します。[ 10 ]他の真核生物 ATPase とは異なり、H + /K + ATPase は電気的に中性であり、胃腔から回収されたカリウムイオンごとに 1 つのプロトンを胃腔に輸送します。[ 9 ]イオンポンプとして、H + /K + ATPase は、ATP の加水分解から得られるエネルギーを使用して、濃度勾配に逆らってイオンを輸送できます。すべての P 型 ATPase と同様に、輸送サイクル中にリン酸基がアデノシン三リン酸(ATP) から H + /K + ATPase に転移します。このリン酸転移により、イオン輸送を促進する酵素の構造変化が促進されます。

水素カリウムATPaseはガストリンによって間接的に活性化され、ECL細胞からヒスタミンが放出されます。[ 11 ]ヒスタミンは壁細胞のH2受容体に結合し、cAMP依存性経路を活性化して、酵素を細胞質管状膜から刺激を受けた壁細胞の深く折り畳まれた細管に移動します。[ 2 ]局在すると、酵素はE1とE2の2つの構造を交互に変化させ、膜を越えてイオンを輸送します。

H + /K + ATPaseのE1-E2構造変化がイオン放出にどのように対応するかを示すメカニズム。Shin et al. [ 2 ]を参照。

E1コンフォメーションは、ATPとヒドロニウムイオンからリン酸を細胞質側に結合します。その後、酵素はE2コンフォメーションに変化し、ヒドロニウムを内腔に放出します。E2コンフォメーションはカリウムと結合し、E1コンフォメーションに戻ってリン酸とK +を細胞質に放出します。そこで別のATPが加水分解され、サイクルが繰り返されます。[ 2 ] βサブユニットはE2-PコンフォメーションがE1-Pコンフォメーションに戻るのを防ぎ、プロトンポンプを一方向にします。[ 8 ] ATP1個あたりの輸送イオン数は、胃のpHに応じて2H + /2K +から1H + /1K +まで変化します。 [ 12 ]

疾患の関連性と抑制

胃酸を減らすために水素カリウムポンプを阻害することは、胃食道逆流症（GERD/GORD）や消化性潰瘍疾患（PUD）などの疾患の治療に最も一般的に行われてきました。[ 13 ]胃酸を減らすことで疾患の症状は緩和しますが、GERD（食道括約筋の異常な弛緩）やPUD（ヘリコバクターピロリやNSAIDs ）の実際の原因を治療するものではありません。[ 14 ]

H + /K + -ATPaseを阻害するために、3種類の薬物クラスが使用されています。シメチジン（タガメット）などのH 2 -受容体拮抗薬は、ATPaseの活性化につながるシグナル伝達経路を阻害します。このタイプの阻害剤は潰瘍の治療に効果的ですが、潰瘍の形成を予防することはなく、患者は約1週間後に耐性を獲得し、効果が50％低下します。[ 15 ]プロトンポンプ阻害剤（PPI）は、1975年にチモプラゾールに始まり、その後開発されました。[ 15 ] PPIは酸活性化プロドラッグであり、活性ポンプに共有結合することで水素-カリウムATPaseを阻害します。[ 16 ]現在のPPI、例えばオメプラゾールは、半減期が約90分と短いです。[ 17 ]酸ポンプ拮抗薬（APA）またはカリウム競合性酸遮断薬（PCAB）は、K +活性部位に結合して酸分泌を阻害する3番目のタイプの阻害剤です。[ 15 ] APAは酸の活性化を必要としないため、PPIよりも速く阻害します。レバプラザンは東アジアで臨床的に使用された最初のAPAであり、臨床試験でより優れた酸コントロール効果を示すことから、他のAPAが開発されています。[ 17 ]

プロトンポンプの不活性化は健康問題にもつながります。Kriegらによるマウスを用いた研究[ 18 ]では、ポンプのαサブユニットの変異が無塩酸症を引き起こし、鉄の吸収に問題が生じ、鉄欠乏症と貧血につながることが明らかになりました。PPIの使用と貧血リスクの上昇との相関関係は報告されていないため、H + /K + -ATPaseは鉄の吸収を助けると考えられていますが、必ずしも必須ではありません。[ 18 ]

認知症とPPIの現在の関係はドイツで文書化されており、ベンズイミダゾール誘導体、アステミゾール（AST）およびランソプラゾール（LNS）がタウタンパク質の異常な凝集体（神経原線維変化）とどのように相互作用するかを示す研究論文に記載されている。[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]現在の理論には、脳内のナトリウム-カリウムポンプの非選択的阻害が、浸透圧の不均衡または細胞の腫れを引き起こすことが含まれている。 [著者の意見] PPIと、ジゴキシン、ワルファリンなど、ナトリウム-カリウムポンプに影響を与える他の薬剤との相互作用は、十分に文書化されている。[ 22 ] 記憶はアストロサイトと関連付けられており、水素/ナトリウム-カリウムポンプに見られるアデノシン受容体のα3サブユニットが認知症の焦点である可能性がある。[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] PPIの慢性使用は、α3サブユニットのダウンレギュレーションを引き起こし、アストロサイトへの損傷を増加させる可能性がある。[ 26 ] TCIRG1遺伝子を介した大理石骨病は、老年期前認知症と強い関連がある。[ 27 ] [ 28 ]

参照

参考文献

  1. ^ Sakai H, Fujii T, Takeguchi N. (2016). 「第13章 プロトン-カリウム(H+/K+) ATPase：特性と健康と疾患における役割」 Astrid S, Helmut S, Roland KO S (編).アルカリ金属イオン：生命における役割. Metal Ions in Life Sciences. 第16巻. Springer. pp.  459– 483. doi : 10.1007/978-3-319-21756-7_13 . ISBN 978-3-319-21755-0. PMID  26860309 .
  2. ^ a b c d e f g Shin, JM, Munson, K., Vagin, O., Sachs, G. (2009). 「胃HK-ATPase：構造、機能、および阻害」 . Pflügers Archiv: European Journal of Physiology . 457 (3): 609– 622. doi : 10.1007/ s00424-008-0495-4 . PMC 3079481. PMID 18536934 .  
  3. ^ Berg, JM, Tymoczko, JL, Stryer, L. (2012).生化学（第7版）. ニューヨーク: WH Freeman and Company.
  4. ^ ATP4A ATPase H+/K+輸送αサブユニット
  5. ^ Chourasia, M., Sastry, GM, Sastry. GN (2005). 「H+K+-ATPaseのプロトン結合部位とコンフォメーション解析」.生化学および生物理学的研究コミュニケーション. 336 (3): 961– 966. doi : 10.1016/j.bbrc.2005.08.205 . PMID 16157306 . 
  6. ^ Scheirlinckx, F., Raussens, V., Ruysschaert, J.-M., Goormaghtigh, E. (2004). 「差分フーリエ変換赤外分光法と水素／重水素交換法による胃H+/K+-ATPaseの構造変化のモニタリング」 . Biochemical Journal . 382 (Pt 1) (Pt 1 ed.): 121– 129. doi : 10.1042/ BJ20040277 . PMC 1133922. PMID 15096097 .  
  7. ^ ATP4B ATPase H+/K+輸送βサブユニット
  8. ^ a b Abe, K., Tani, K., Nishizawa, T., Fujiyoshi, Y. (2009). 「胃H + ,K + -ATPaseのサブユニット間相互作用は輸送サイクルの逆反応を防ぐ」 . The EMBO Journal . 28 (11): 1637– 1643. doi : 10.1038/emboj.2009.102 . PMC 2693145. PMID 19387495 .  
  9. ^ a b Shin, JM, Sachs, G. (2009). 「イオン動機ATPase：P型ATPase」.生命科学百科事典. doi : 10.1002/9780470015902.a0001379.pub2 . ISBN 978-0-470-01617-6。
  10. ^ Dach, I., Olesen, C., Signor, L., Nissen, P., le Maire, M., Møller, JV, Ebel, C. (2012). 「活性界面活性剤可溶化H + , K + -ATPaseはモノマーである」 . The Journal of Biological Chemistry . 287 (50): 41963– 41978. doi : 10.1074/jbc.M112.398768 . PMC 3516743. PMID 23055529 .  
  11. ^ Prinz, C., Kajimura, M., Scott, D., Helander, H., Shin, J., Besancon, M., Bamberg, K., Hersey, S., Sachs, G. (1992). 「胃酸分泌とH,K ATPase」 .イェール大学生物学医学誌. 65 ( 6): 577– 596. PMC 2589780. PMID 1341065 .  
  12. ^ Abe, K., Tani, K., Friedrich, T., Fujiyoshi, Y. (2012). 「単一占有陽イオン結合部位を有する胃H+,K+-ATPaseのクライオ電子顕微鏡構造」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 109 (45): 18401– 18406. Bibcode : 2012PNAS..10918401A . doi : 10.1073/ pnas.1212294109 . PMC 3494912. PMID 23091039 .  
  13. ^ Shin, JM, Vagin, O., Munson, K., Kidd, M., Modlin, IM, Sachs, G. (2008). 「酸関連疾患治療における分子メカニズム」 .細胞・分子生命科学. 65 (2): 264– 281. doi : 10.1007/s00018-007-7249- x . PMC 3081136. PMID 17928953 .  
  14. ^ Yeomans, ND (2011). 「潰瘍探偵：消化性潰瘍の原因を探る」 . Journal of Gastroenterology and Hepatology . 26 : 35– 41. doi : 10.1111/j.1440-1746.2010.06537.x . PMID 21199512. S2CID 42592868 .  
  15. ^ a b c Sachs, G., Shin, JM, Vagin, O., Lambrecht, N., Yakubov, I., Munson, K. (2007). 「薬物標的としての胃H,K ATPase：過去、現在、そして未来」 . Journal of Clinical Gastroenterology . 41 (Suppl 2): S226– S242. doi : 10.1097/MCG.0b013e31803233b7 . PMC 2860960. PMID 17575528 .  
  16. ^ Shin JM, Sachs G. (2008). 「プロトンポンプ阻害薬の薬理学」. Current Gastroenterology Reports . 10 (6): 528– 534. doi : 10.1007/s11894-008-0098-4 . PMC 2855237. PMID 19006606 .  
  17. ^ a b Shin, JM, Sachs, G. (2009). 「胃H,K-ATPaseの長期阻害剤」 . Expert Review of Clinical Pharmacology . 2 (5): 461– 468. doi : 10.1586/ecp.09.33 . PMC 2995460. PMID 21132072 .  
  18. ^ a b Krieg L., Milstein O., Krebs, P., Xia, Y., Beutler B., Du, X. (2011). 「マウスの胃の水素-カリウムATPaseαサブユニットの変異は鉄欠乏性貧血を引き起こす」 . Blood . 118 ( 24): 6418– 6425. doi : 10.1182/blood-2011-04-350082 . PMC 3236123. PMID 21976678 .  
  19. ^ Gomm W, von Holt K, Thomé F, Broich K, Maier W, Fink A, Doblhammer G, Haenisch B (2016). 「プロトンポンプ阻害薬と認知症リスクの関連性：薬剤疫学的クレームデータ分析」 . JAMA Neurol . 73 (4): 410– 416. doi : 10.1001/jamaneurol.2015.4791 . PMID 26882076 . 
  20. ^ Rojo LE, Alzate-Morales J, Saavedra IN, Davies P, Maccioni RB (2010). 「ランソプラゾールおよびアステミゾールとタウポリマーの選択的相互作用：アルツハイマー病診断における新たな臨床応用の可能性」. J Alzheimers Dis . 19 (2): 573– 89. doi : 10.3233/JAD-2010-1262 . PMC 2951486. PMID 20110603 .  
  21. ^ Fawaz MV, Brooks AF, Rodnick ME, Carpenter GM, Shao X, Desmond TJ, Sherman P, Quesada CA, Hockley BG, Kilbourn MR, Albin RL, Frey KA, Scott PJ (2014). 「アルツハイマー病および進行性核上性麻痺における凝集タウのPETイメージングのためのランソプラゾールをベースとした高親和性放射性医薬品：合成、前臨床評価、およびリード化合物の選択」 . ACS Chem Neurosci . 5 (8): 718–30 . doi : 10.1021/cn500103u . PMC 4140593. PMID 24896980 .  Epub 2014年6月16日。
  22. ^ Trifirò G, Corrao S, Alacqua M, Moretti S, Tari M, Caputi AP, Arcoraci V (2006). 「一般診療におけるプロトンポンプ阻害薬との相互作用リスク：異なる薬剤関連情報源間の有意な相違」 . Br J Clin Pharmacol . 62 (5): 582– 90. doi : 10.1111/j.1365-2125.2006.02687.x . PMC 1885178. PMID 16822281 .  
  23. ^ Björklund O, Shang M, Tonazzini I, Daré E, Fredholm BB (2008). 「アデノシンA1およびA3受容体はアストロサイトを低酸素性障害から保護する」. Eur J Pharmacol . 596 ( 1– 3): 6– 13. doi : 10.1016/j.ejphar.2008.08.002 . PMID 18727925 . Epub 2008年8月13日。
  24. ^ Carmona MA, Murai KK, Wang L, Roberts AJ, Pasquale EB (2009). 「グリア細胞エフリンA3は海馬樹状突起棘の形態とグルタミン酸輸送を制御する」 . Proc Natl Acad Sci USA . 106 (30): 12524– 12529. Bibcode : 2009PNAS..10612524C . doi : 10.1073/pnas.0903328106 . PMC 2718351. PMID 19592509 .  
  25. ^ Ben Haim L, Carrillo-de Sauvage MA, Ceyzériat K, Escartin C (2015). 「神経変性疾患における反応性アストロサイトの解明されていない役割」 . Front Cell Neurosci . 9 : 278. doi : 10.3389 / fncel.2015.00278 . PMC 4522610. PMID 26283915 .  eコレクション 2015
  26. ^ Gessi S, Merighi S, Stefanelli A, Fazzi D, Varani K, Borea PA (2013). 「A(1)およびA(3)アデノシン受容体はマウスアストロサイトにおけるLPS誘導性低酸素誘導因子1の蓄積を阻害する」. Pharmacol Res . 76 : 157–70 . doi : 10.1016/j.phrs.2013.08.002 . PMID 23969284 . Epub 2013年8月19日。
  27. ^ "TCIRG1" .遺伝学ホームリファレンス.
  28. ^海部 哲、中原 純、乾 正、三島 和、籾山 達、加地 正、菅原 亜、小糸 英、氏家・浅井 亜、中村 亜、金沢 Ｋ、丹・竹内 Ｋ、岩崎 Ｋ、横山 ＷＭ、工藤 亜、藤原 正、麻生 英、高井 哲 (2003) 「DAP12欠損マウスにおけるシナプス変性を伴う大理石病および視床髄鞘形成不全」。J クリン インベスト. 111 (3): 323–32 .土井: 10.1172/JCI16923。PMC 151867。PMID 12569157。  
「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Hydrogen_potassium_ATPase&oldid=1312715425」より取得