IFNA2
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IFNA2
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスIFNA2、IFN-αA、IFNA、IFNA2B、INFA2、インターフェロン、α2、インターフェロンα2、IFN-α-2、leIF A
外部IDオミム: 147562 ; MGI : 107666 ;ホモロジーン: 86655 ;ジーンカード: IFNA2 ; OMA : IFNA2 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

3440

15965

アンサンブル

ENSG00000188379

ENSMUSG00000078354

ユニプロット

P01563

P01573

RefSeq (mRNA)

NM_000605

NM_010503

RefSeq（タンパク質）

NP_000596

NP_034633

場所（UCSC）9章: 21.38 – 21.39 Mb4号線: 88.6 – 88.6 Mb
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ウィキデータ
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インターフェロンα-2は、ヒトではIFNA2遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 5 ]

タンパク質ファミリー

ヒトインターフェロンアルファ-2（IFNα2）は、I型IFNファミリーに属するサイトカインです。IFNα2は、ウイルスに感染した細胞によって分泌され、他の細胞に作用してウイルス感染を阻害するタンパク質です。ウイルス複製を阻害する細胞因子としてのIFNの最初の記述は、 1957年にAlick IsaacsとJean Lindenmannによって行われました。この発見の経緯は最近レビューされました。[ 6 ] IFNには、 I型インターフェロン、II型インターフェロン、III型インターフェロンの3種類があります。II型IFNはIFNγとも呼ばれ、免疫系の特定の細胞によって産生されます。I型およびIII型IFNとは異なり、IFNγはウイルス感染を直接制限する役割はわずかです。I型およびIII型IFNは同様に作用します。しかし、IFNλとしても知られるIII型IFNの作用は上皮細胞に限定されているのに対し、I型IFNは体内のすべての細胞に作用します。

I型IFNはいくつかのタンパク質のファミリーを形成しています。ヒトでは、13のαサブタイプ、1つのβサブタイプ、1つのωサブタイプ、および他のあまり研究されていないサブタイプ（κとε）があります。[ 7 ] IFNα2は、1980年代初頭に特徴付けられた最初のサブタイプでした。その結果、IFNα2は、I型IFNの生物学的活性、構造および作用機序を解明するための基礎研究で広く使用されました。IFNα2は、医薬品として使用するために製薬業界によって製造された最初のIFNでもあります。そのため、IFNα2は最もよく知られているI型IFNサブタイプです。IFNα2の特性は、微妙な違いはあるものの、他のI型IFNと広く共有されています。

遺伝子とタンパク質

IFNα2をコードする遺伝子（IFNA2遺伝子）は、他の全てのI型IFN遺伝子とともに9番染色体上にクラスター化しており[ 8 ] 、全てのI型IFN遺伝子と同様にイントロンを欠いている。[ 9 ] IFNA2のオープンリーディングフレーム（コード配列）は、成熟タンパク質の分泌を可能にする23アミノ酸のシグナルペプチドを含む188アミノ酸のプレタンパク質をコードしている。成熟タンパク質は165アミノ酸から成り、他のヒトIFNαサブタイプよりも1つ少ない。IFNα2の二次構造は、 N末端からC末端にかけて、AからEの5つのαヘリックスから構成される。ヘリックスA、B、C、Eは束として構成され、ヘリックスAとBの間には長いループ（ABループ）があり、2つのジスルフィド結合がヘリックスEをABループに、ヘリックスCをN末端に結合している。[ 10 ] [ 11 ]ヒト集団において、いくつかの変異体、すなわち対立遺伝子変異体が同定されている。 [ 12 ]その中で、IFNα2aとIFNα2bは、それぞれロフェロンAとイントロンAという商品名でよく知られている。コード配列の上流には、IFNA2遺伝子のメッセンジャーRNA （mRNA）への転写を制御する配列を含むプロモーター領域がある。[ 13 ] [ 14 ] IFNα2aとIFNα2bのアミノ酸配列は、23番目のアミノ酸（IFNα2aではリジン、IFNα2bではアルギニン）のみが異なっている。[ 15 ]

合成

細胞がウイルスに感染すると、ウイルスの構成要素、主にウイルス核酸が、 RIG-I、MDA5、一部のToll様受容体（TLR）などの特殊な細胞分子によって認識されます。 [ 16 ]この認識は、特定のセリンキナーゼの活性化を誘導します。これらの酵素は、インターフェロン調節因子（IRF）であるIRF3とIRF7をリン酸化によって活性化します。IRF3とIRF7は、それ自体が転写因子であり、核に移行してI型インターフェロン遺伝子の転写を活性化し、感染細胞によるインターフェロンの分泌につながるプロセスを開始します。ウイルスが運ぶ「危険」シグナルは、最初に報告されたインターフェロン誘導因子でしたが、現在では、ある種の死細胞などの非ウイルス性の「危険」シグナルがI型インターフェロンの合成を刺激できることが知られています。

作用機序

誘導されたIFNα2は感染細胞から分泌され、 I型インターフェロンに結合できる特異的な細胞表面受容体を発現する細胞に対して、局所的および全身的に作用します。I型インターフェロン受容体（ IFNAR）は、IFNAR 1とIFNAR 2という2つのサブユニットで構成され、これらは全身の細胞に発現しています。受容体に結合した後、[ 17 ] I型インターフェロンは細胞表面から核へとシグナルを伝達する複数の細胞因子を活性化します。[ 18 ] I型インターフェロンによって活性化される主要なシグナル伝達経路は、一連のイベントで構成されています。[ 19 ]

  • Janus キナーゼまたは JAK ファミリーの 2 つの酵素、IFNAR1 に関連する TYK2 および IFNAR2 に関連する JAK1 のリン酸化および活性化。
  • シグナル伝達および転写活性化因子（ STATタンパク質）ファミリーのメンバーである重要な転写因子、すなわちSTAT1およびSTAT2の活性化JAKキナーゼによるリン酸化。
  • リン酸化されたSTAT1とSTAT2はIRF9と結合し、「IFN刺激遺伝子因子3」（ISGF3）と呼ばれる複合体を形成します。この複合体は核内に移行し、IFN刺激遺伝子（ISG）の転写を開始します。

ISGは細胞機能を調節するタンパク質をコードしています。ウイルス感染後、多くのISGがウイルスの拡散を阻害します。[ 16 ]いくつかのISGは感染細胞におけるウイルスの複製を阻害します。他のISGは、ウイルスの侵入を阻害することで、隣接する未感染細胞への感染を防ぎます。数百種類のISGがI型インターフェロンによって活性化されることが知られており[ 20 ] 、 interferome（http://www.interferome.org/ ）という検索可能なデータベースに掲載されています。

関数

ISGの幅広いスペクトルは、I型IFNの幅広い生物学的活性を説明しています。[ 16 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]抗ウイルス活性に加えて、I型IFNは細胞の増殖を抑制し、免疫系の活性化を調節します。

I 型 IFN は、次のようないくつかのメカニズムによって強力な抗腫瘍活性を発揮します。

I型インターフェロンは、ウイルス感染および非ウイルス感染（細菌、寄生虫、真菌）において有害な影響を及ぼす可能性があります。これは、I型インターフェロンがウイルス感染を阻害するために、免疫系を特定の種類の反応へと分極させる能力に一部起因しています。

IFN産生またはIFN誘導シグナル伝達が不適切に制御されると、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患を引き起こす可能性がある。 [ 30 ]

臨床的意義

経口投与された場合、IFNα2は消化酵素によって分解され、活性を失います。そのため、IFNα2は主に皮下注射または筋肉内注射で投与されます。血中に入ると、IFNα2は腎臓から速やかに排泄されます。IFNα2は体内で短い寿命を持つため、週に複数回の注射が必要です。ペグインターフェロンα-2aおよびペグインターフェロンα-2b（ IFNα2にポリエチレングリコールを結合させたもの）は、持続性IFNα2製剤であり、週に1回の注射で済みます。

組み換えIFNα2（α2aおよびα2b）は、一部のウイルス感染症（慢性B型ウイルス性肝炎およびC型肝炎など）または一部の癌（黒色腫、腎細胞癌、およびさまざまな血液悪性腫瘍）と診断された患者の治療に有効であることが実証されています。[ 31 ]しかし、IFNα2療法中の患者は副作用に苦しみ、多くの場合、治療を減らしたり、中止したりする必要があります。[ 32 ]これらの副作用には、悪寒、発熱、関節痛や筋肉痛などのインフルエンザ様症状、自殺念慮を伴ううつ病、および血球数の減少が含まれます。 そのため、IFNα2は、抗ウイルス剤や標的抗腫瘍療法などの忍容性の高い薬剤に徐々に置き換えられてきました。慢性C型ウイルス性肝炎は、IFNα2が広く使用されている主な適応症です。[ 31 ]それにもかかわらず、内因性I型インターフェロンが免疫抗ウイルス反応の誘導に役割を果たし、化学療法、放射線療法、および一部の標的療法の抗腫瘍活性を高めることができるという証拠が増えています。[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]そのため、科学者にとって重要な将来の目標は、IFNα2を改変して、副作用を及ぼさない臨床で使用できる活性分子を得ることです。[ 33 ]逸話的な証拠は、インターフェロンアルファ2bがCOVID-19の効果的な抗ウイルス治療であることを示唆しています[ 34 ]

注記

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