免疫グロブリンA
免疫グロブリンA二量体の概略図。H鎖（青）、L鎖（赤）、J鎖（マゼンタ）および分泌成分（黄色）を示しています。
分泌型IgA1を構成するアミノ酸鎖の、一方を他方に対して90度回転させた2つの図。色はH鎖（青と水色）、L鎖（赤と水色）、J鎖（マゼンタ）、分泌型成分（黄色）である。各骨格炭素原子の座標はPDBエントリー3CHNから得られた。[ 1 ]
分泌型IgA2を構成するアミノ酸鎖の、一方を他方に対して90度回転させた2つの図。色はH鎖（青と水色）、L鎖（赤と水色）、J鎖（マゼンタ）、分泌型成分（黄色）。各骨格炭素原子の座標はPDBエントリー3cm9から得られた。[ 2 ]

免疫グロブリンA（IgA 、分泌型ではsIgAとも呼ばれる）は、粘膜の免疫機能において重要な役割を果たす抗体です。粘膜に関連して産生されるIgAの量は、他のすべての種類の抗体を合わせた量よりも多くなっています。[ 3 ]絶対量で言えば、1日に3～5グラムが腸腔内に分泌されます。[ 4 ]これは、体全体で産生される免疫グロブリンの最大15%に相当します。[ 5 ]

IgAには2つのサブクラス（IgA1とIgA2）があり、単量体と二量体の形態として生成されます。最も普及しているのはIgA二量体で、分泌成分と結合している場合は分泌型IgA（sIgA）とも呼ばれます。sIgAは、涙、唾液、汗、初乳、泌尿生殖器管、消化管、前立腺、呼吸器上皮からの分泌物など、粘液分泌物中に存在する主要な免疫グロブリンです。また、血液中にも少量存在します。sIgAの分泌成分は、タンパク質分解酵素による分解から免疫グロブリンを保護します。そのため、sIgAは厳しい消化管環境でも生存でき、体内の分泌物で増殖する微生物から身を守ることができます。[ 6 ] sIgAは他の免疫グロブリンの炎症作用も阻害します。[ 7 ] IgAは補体系の活性化能が低く、オプソニン作用も弱いです。[ 8 ]

フォーム

IgA1とIgA2

IgAにはIgA1とIgA2という2つのアイソタイプがあり、どちらも高度に糖化されたタンパク質です。[ 9 ]血清中ではIgA1が優勢（約80%）ですが、分泌物中のIgA2の割合は血清よりも高く（分泌物中で約35%）、[ 10 ]人体の様々なリンパ組織においてIgA1とIgA2の分泌細胞の比率は異なります。[ 11 ]

  • IgA1は血清中に存在する主要なIgAサブクラスである。ほとんどのリンパ組織ではIgA1産生細胞が優勢である。[ 12 ]
  • IgA2では、重鎖と軽鎖はジスルフィド結合ではなく、非共有結合で結合しています。分泌性リンパ組織（例：腸管関連リンパ組織、GALT）におけるIgA2産生の割合は、非分泌性リンパ器官（例：脾臓、末梢リンパ節）よりも高くなります。

IgA1とIgA2はともに初乳、母乳、涙、唾液などの外部分泌物中に存在し、血液中よりもIgA2が多く含まれています。[ 10 ] 多糖類抗原はタンパク質抗原よりもIgA2を多く誘導する傾向があります。[ 11 ]

IgA1とIgA2はどちらも膜結合型をとることができる。[ 13 ]（B細胞受容体を参照）

IgA1の重鎖は、IgA2とは対照的に、延長したヒンジ領域を特徴としています。これにより、IgA1は多価抗原上の様々なエピトープ間隔に効果的に適応できると同時に、細菌性プロテアーゼに対する耐性も低下すると考えられています。[ 14 ]

血清IgAと分泌型IgA

IgAの形態は、その存在場所に基づいて区別することも可能です。血清IgAと分泌型IgAです。血清中のIgAは主に単量体で、少量のIgA多量体（健常者では二量体）が存在します。

IgAは、B細胞から単量体として、または複数のIgAサブユニットが共有結合したポリマーとして分泌されるというユニークな能力を持っています。2 ～4個のIgA単量体（通常は2個）からなるポリマーが、B細胞内でJ鎖（結合鎖）の1分子と共有結合し、J鎖結合型IgAポリマー分子として分泌されます。J鎖は、骨格分子量が15 kDaのポリペプチドですが、グリコシル化されると通常は約18 kDaになり、システインを多く含み、他の免疫グロブリン鎖とは構造的に完全に異なります。そのため、 J鎖結合型IgA二量体の分子量は約340 kDaです。

外部（粘膜）分泌物中のIgAオリゴマーには、上皮細胞によって産生される分泌成分と呼ばれる、はるかに大きな分子量（70 kDa）のポリペプチドも含まれています。この分子はポリIg受容体（130 kDa）に由来し、J鎖を含むポリマー型（J鎖を含まないモノマー型ではない）IgAを上皮細胞から涙液、唾液、汗、腸液などの分泌物に取り込み、細胞間輸送する役割を担っています。

生理

血清IgA

血液中で、IgAは免疫エフェクター細胞に発現しているFcαRI（またはCD89 ）と呼ばれるFc受容体と相互作用して炎症反応を開始します。 [ 15 ] IgAを含む免疫複合体によるFcαRIの連結は、抗体依存性細胞傷害（ADCC）、好酸球と好塩基球の脱顆粒、単球、マクロファージ、好中球による貪食、および多形核白血球による呼吸バースト活動の誘発を引き起こします。[ 15 ]古典経路を介して補体を活性化するIgMとIgGとは異なり、IgAは代替経路とレクチン経路を介して補体を活性化できます。[ 16 ]

分泌型IgA

粘膜領域におけるIgAの高頻度発現は、多量体IgA（pIgA）を産生する形質細胞と、多量体免疫グロブリン受容体（pIgR）を発現する粘膜上皮細胞との協力関係の結果である。[ 15 ]多量体IgA（主に分泌型二量体）は、粘膜表面に隣接する粘膜固有層の形質細胞によって産生される。これは上皮細胞の基底外側表面にあるpIgRに結合し、エンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれる。受容体-IgA複合体は細胞内区画を通過し、受容体に結合したまま上皮細胞の内腔表面に分泌される。受容体のタンパク質分解が起こり、二量体IgA分子は、受容体の分泌成分（SC）と呼ばれる部分とともに、管腔全体に自由に拡散します。二量体IgAとSCは、いわゆる分泌型IgA（sIgA）を形成します[ 17 ]。腸管では、IgAは上皮細胞を覆う粘液層に結合します。このようにして、上皮細胞に到達する前に脅威を中和できるバリアが形成されます。

分泌型IgA濃度は日内変動し、明期の真ん中であるZT6付近で小腸と便中に最も高い濃度が見られます。[ 18 ] IgA分泌の調節は微生物叢に関連しており、IgAは直接的な相互作用を通じて振動する微生物の特定のメンバーを制御することが知られています。[ 18 ]しかし、IgAのリズミカルな分泌の根本的な原因は完全には解明されておらず、体の部位によって異なる可能性があります。

特定の抗原に対するsIgAの産生は、 M細胞とその下にある樹状細胞の採取、T細胞の活性化、およびGALT、腸間膜リンパ節、小腸の孤立したリンパ濾胞におけるB細胞のクラススイッチに依存する。 [ 19 ]

sIgAは主に、上皮受容体を遮断すること（例えば、病原体上のリガンドを結合させること）、上皮細胞への付着を立体的に阻害すること、および免疫排除によって作用する。[ 19 ]免疫排除は、多価抗原または病原体を抗体で架橋し、粘液層に捕捉し、および/または蠕動運動によって除去することによって凝集させるプロセスである。IgA成分のオリゴ糖鎖は、上皮細胞の上にある粘液層と結合することができる。[ 19 ] sIgAはオプソニンおよび補体活性化因子として不十分であるため、病原体に結合するだけでは必ずしも病原体を封じ込めるのに十分ではなく、特定のエピトープが結合して上皮へのアクセスを立体的に阻害する必要がある場合がある。 [ 19 ]

IgAのクリアランスは、少なくとも部分的には、ガラクトース末端IgA N-グリカンを認識するアシアロ糖タンパク質受容体によって媒介される。[ 9 ]

sIgAは、まだ完全には解明されていない経路を介して循環血中に再流入する可能性がある。特定の能動輸送機構の関与は否定できないが、特に腸管バリア機能障害を伴う疾患においては、受動的な漏出が関与していることを裏付ける十分な証拠も存在する。[ 20 ] [ 21 ]多臓器不全を特徴とする慢性肝不全急性増悪症候群（ACLF）患者において、血清sIgA値の上昇は短期死亡率と強い相関関係を示す。[ 22 ]

病理学

遺伝的

遺伝性のIgA産生不全によりIgAが減少または欠如している状態は選択的IgA欠損症と呼ばれ、臨床的に重大な免疫不全を引き起こす可能性がある。[ 23 ]

抗IgA抗体は、IgAが低値または欠損している人に時々存在し、偶然IgAを含む血液製剤を輸血された場合、重篤なアナフィラキシー反応を引き起こす可能性があります。しかし、IgAアナフィラキシー反応が疑われた人のほとんどは、抗IgA輸血以外の原因による急性全身反応を経験していました。[ 24 ]

微生物

淋菌（淋病の原因） [ 25 ] 、肺炎球菌[ 26 ]、インフルエンザ菌b型[ 27 ]などのナイセリア属細菌は、いずれもIgAを破壊するプロテアーゼを放出します。さらに、ブラストシスティス属細菌には、ヒトIgAを分解するシステインおよびアスパラギン酸プロテアーゼ酵素を産生する複数の亜型が存在することが示されています。 [ 28 ]

自己免疫性および免疫介在性

IgA腎症は、腎臓におけるIgA沈着によって引き起こされます。病態は、低グリコシル化IgA1の産生とそれが蓄積することで免疫複合体の形成とIgA特異的IgGの産生を促し、さらに組織の炎症を引き起こすことです。[ 29 ]

セリアック病は、IgA抗内膜抗体の存在によるIgA病理を伴う。[ 30 ] [ 31 ]セリアック病の検出に特異的かつ感度の高いIgAトランスグルタミナーゼ自己抗体を用いた追加検査が実施されている。[ 32 ] [ 33 ]

ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（HSP）は、小血管におけるIgAおよび補体成分3 （C3）の沈着によって引き起こされる全身性血管炎です。HSPは通常、幼児に発症し、皮膚、結合組織、陰嚢、関節、消化管、腎臓に病変が出現します。通常は上気道感染症に続発し、肝臓がIgA凝集体を除去することで数週間以内に治癒します。[ 34 ]

線状IgA水疱性皮膚症とIgA天疱瘡は、IgAを介した免疫水疱性疾患の2つの例です。IgAを介した免疫水疱性疾患は、リツキシマブなどの通常は有効な薬剤を用いても治療が困難な場合が多くあります。[ 35 ]

薬物誘発性

バンコマイシンは一部の患者において線状IgA水疱性皮膚症を引き起こす可能性がある。[ 36 ]

参照

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