免疫抑制薬

プレドニゾン
デキサメタゾン

免疫抑制薬は、免疫抑制剤、免疫抑制剤、拒絶反応抑制薬とも呼ばれ、免疫系の活動を抑制または防止する薬です。

分類

免疫抑制薬は5つのグループに分類できます。

グルココルチコイド

プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾンなどのグルココルチコイドは、薬理学的（生理学的に許容される量を超える）用量で、様々なアレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の抑制に使用されます。また、移植後の急性拒絶反応や移植片対宿主病を予防するための免疫抑制剤としても投与されます。しかしながら、これらの薬剤は感染症を予防するものではなく、その後の修復過程も阻害します。

免疫抑制機構

グルココルチコイドは細胞性免疫を抑制します。DNA上のコルチコステロイド応答配列に結合し、インターロイキン-1（IL-1）、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-αなどのサイトカインの遺伝子発現を阻害することで作用します。[ 1 ]このサイトカイン産生の減少はT細胞の増殖を減少させます。T細胞の増殖が減少すると、IL-2の産生も減少します。これにより、T細胞の増殖はさらに減少します。[ 2 ] [ 3 ]

グルココルチコイドは体液性免疫も抑制し、B細胞におけるIL-2およびIL-2受容体の発現量を減少させます。これにより、B細胞クローンの増殖と抗体合成の両方が減少することになります。

抗炎症作用

グルココルチコイドは、原因を問わず、あらゆる種類の炎症イベントに影響を与えます。グルココルチコイドはリポコルチン-1（アネキシン-1）の合成を誘導し、これが細胞膜に結合してホスホリパーゼA2とその基質であるアラキドン酸との接触を阻害します。これによりエイコサノイド産生が減少します。シクロオキシゲナーゼ（COX-1とCOX-2の両方）の発現も抑制され、炎症反応が増強されます。

グルココルチコイドは、細胞外空間へのリポコルチン-1の放出も刺激し、そこで白血球膜受容体に結合して、上皮接着、遊出、走化性、貪食、呼吸バースト、および好中球、マクロファージ、肥満細胞からのさまざまな炎症メディエーター（リソソーム酵素、サイトカイン、組織プラスミノーゲン活性化因子、ケモカインなど）の放出など、さまざまな炎症イベントを阻害します。

細胞増殖抑制剤

細胞増殖抑制薬は細胞分裂を阻害します。免疫療法では、悪性疾患の治療よりも少量で使用されます。T細胞とB細胞の両方の増殖に作用します。プリン類似体は最も高い効果を示すため、最も頻繁に投与されます。

アルキル化剤

免疫療法で使用されるアルキル化剤には、ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド）、ニトロソウレア、白金化合物などがあります。シクロホスファミド（バクスター社製サイトキサン）は、おそらく最も強力な免疫抑制剤です。少量投与では、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、多発血管炎性肉芽腫症、その他の免疫疾患の治療に非常に効果的です。高用量投与では、汎血球減少症や出血性膀胱炎を引き起こします。

代謝拮抗物質

代謝拮抗物質は核酸の合成を阻害します。具体的には以下のようなものがあります。

メトトレキサート

メトトレキサートは葉酸類似体です。ジヒドロ葉酸還元酵素に結合し、テトラヒドロ葉酸の合成を阻害します。自己免疫疾患（例えば、関節リウマチやベーチェット病）の治療や移植に使用されます。

アザチオプリンとメルカプトプリン

アザチオプリン（プロメテウス社のイムラン）は、主要な免疫抑制性細胞傷害性物質です。移植拒絶反応の抑制に広く使用されています。アザチオプリンは非酵素的にメルカプトプリンに分解され、プリン類似体として作用し、DNA合成を阻害します。メルカプトプリン自体は直接投与することもできます。

免疫応答の誘導期におけるリンパ球のクローン増殖を阻害することで、細胞性免疫と体液性免疫の両方に作用します。また、自己免疫疾患の治療にも有効です。

細胞毒性抗生物質

これらのうち、ダクチノマイシンが最も重要で、腎移植に使用されます。その他の細胞傷害性抗生物質には、アントラサイクリン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ミトラマイシンなどがあります。

抗体

抗体は、急性拒絶反応を防ぐための迅速かつ強力な免疫抑制療法として、またリンパ増殖性疾患や自己免疫疾患の標的治療（例：抗CD20モノクローナル抗体）として使用されることがあります。

ポリクローナル抗体

異種ポリクローナル抗体は、動物（ウサギ、ウマなど）の血清から採取され、患者の胸腺細胞またはリンパ球に注入されます。抗リンパ球抗原（ALG）および抗胸腺細胞抗原（ATG）が用いられています。これらは、ステロイド抵抗性急性拒絶反応および重症再生不良性貧血の治療に用いられます。しかし、主に他の免疫抑制剤に添加することで、投与量と毒性を軽減します。また、シクロスポリン療法への移行も可能にします。

ポリクローナル抗体はTリンパ球を阻害し、その溶解を引き起こします。これは補体介在性細胞溶解と細胞介在性オプソニン化の両方であり、脾臓と肝臓の循環から網内系細胞を除去します。このように、ポリクローナル抗体は、移植片拒絶反応、遅延型過敏症（ツベルクリン皮膚反応）、移植片対宿主病（GVHD）などの細胞介在性免疫反応を阻害しますが、胸腺依存性抗体産生には影響を与えます。

2005年3月現在、市場には2種類の製剤、すなわちウマ血清から得られるアトガムとウサギ血清から得られるチモグロブリンが販売されています。ポリクローナル抗体はすべてのリンパ球に作用して全身の免疫抑制を引き起こし、移植後リンパ増殖性疾患（PTLD）や、特にサイトメガロウイルスによる重篤な感染症につながる可能性があります。これらのリスクを軽減するため、治療は感染から十分に隔離できる病院で行われます。通常、適切な量を5日間静脈内投与します。患者は、血清病のリスクがなくなるまで免疫系が回復するまで、最長3週間入院します。

ポリクローナル抗体は免疫原性が高いため、ほぼすべての患者が治療に対して急性反応を示します。急性反応は発熱、悪寒エピソード、さらにはアナフィラキシーによって特徴付けられます。治療後期には、血清病または免疫複合体性糸球体腎炎を発症する患者もいます。血清病は治療開始後7～14日で発生します。患者には発熱、関節痛、およびステロイドや鎮痛剤の使用で軽減できる紅斑が見られます。蕁麻疹が現れることもあります。高度に精製された血清分画を使用し、カルシニューリン阻害剤、細胞増殖抑制剤、コルチコステロイドなどの他の免疫抑制剤と組み合わせて静脈内投与することで、毒性を軽減することができます。最も一般的な組み合わせは、抗体とシクロス​​ポリンを同時に使用することです。これは、患者が徐々にこれらの薬剤に対して強い免疫反応を起こし、その効果を減弱または消失させてしまうのを防ぐためです。

モノクローナル抗体

モノクローナル抗体は、明確に定義された抗原を標的とします。そのため、副作用が少なくなります。特に重要なのは、IL-2受容体（CD25）およびCD3を標的とする抗体です。これらは、移植臓器の拒絶反応を抑制するだけでなく、リンパ球サブポピュレーションの変化を追跡するためにも使用されます。将来的には、同様の新薬が登場することが期待されます。

T細胞受容体を標的とした抗体

ムロモナブCD3は、IgG2a型のマウス抗CD3モノクローナル抗体であり、かつては分化したT細胞すべてに存在するT細胞受容体複合体に結合し、 T細胞の活性化と増殖を阻害するために使用されていました。そのため、ムロモナブCD3は最初の強力な免疫抑制物質の一つであり、ステロイドおよび/またはポリクローナル抗体に抵抗性のある急性拒絶反応を抑制するために投与されました。ポリクローナル抗体よりも特異的に作用するため、移植の予防にも使用されていました。しかし、ムロモナブCD3は現在では製造されておらず[ 4 ]、このマウスモノクローナル抗体は、臨床ではキメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒトモノクローナル抗体に置き換えられています。

ムロモナブの作用機序は部分的にしか解明されていない。この分子がTCR/CD3受容体複合体に結合することが分かっている。最初の数回の投与では、この結合によってT細胞が非特異的に活性化され、30～60分後に重篤な症候群を引き起こす。症状は発熱、筋肉痛、頭痛、関節痛である。ときには心血管系や中枢神経系の生命を脅かす反応として発現し、長期の治療が必要となる。この期間が過ぎると、CD3はTCRと抗原の結合を阻害し、 TCR3/CD3複合体の構造変化やT細胞表面からの複合体全体の除去を引き起こす。これにより利用可能なT細胞数が減少するが、これはおそらくT細胞が上皮網状細胞に取り込まれやすくなるためと考えられる。CD3分子の交差結合によっても細胞内シグナルが活性化され、細胞が共刺激分子を介して別のシグナルを受け取らない限り、T細胞アネルギーまたはアポトーシスを引き起こす。 CD3抗体は、CD3がTh1細胞の活性化を刺激するため、 Th1細胞からTh2細胞へのバランスを変化させます。[ 5 ]

患者は中和抗体を産生し、ムロモナブCD3の有効性を低下させる可能性があります。ムロモナブCD3は過度の免疫抑制を引き起こす可能性があります。CD3抗体はポリクローナル抗体よりも特異的に作用しますが、細胞性免疫を著しく低下させ、日和見感染症や悪性腫瘍を発症しやすくなります。[ 6 ]

IL-2受容体を標的とした抗体

インターロイキン-2は、活性化リンパ球Tのクローン増殖と生存に必要な重要な免疫系調節因子である。その効果は、α、β、γ鎖からなる三量体細胞表面受容体IL-2aによって媒介される。IL-2a（CD25、T細胞活性化抗原、TAC）は、すでに活性化されたTリンパ球によってのみ発現される。したがって、選択的免疫抑制療法にとって特別な重要性があり、研究は効果的で安全な抗IL-2抗体の開発に重点的に行われてきた。組み換え遺伝子技術の使用により、マウス抗Tac抗体が改変され、1998年にバシリキシマブ（シミュレクト）とダクリズマブ（ゼナパックス）という2つのキメラマウス/ヒト抗Tac抗体が登場した。これらの薬剤は、IL-2a受容体のα鎖に結合することで作用し、IL-2によって引き起こされる活性化リンパ球のクローン増殖を防ぎ、生存期間を短縮する。これらは、両腎移植後の急性臓器拒絶反応の予防に使用され、どちらも同様に効果があり、副作用もほとんどありません。

免疫フィリンに作用する薬剤

シクロスポリン

タクロリムスと同様に、シクロスポリン（ノバルティス社のサンディミュン）はカルシニューリン阻害剤（CNI）です。1983年から使用されており、最も広く使用されている免疫抑制剤の一つです。シクロスポリンは11個のアミノ酸からなる環状真菌ペプチドです。

シクロスポリンは、免疫担当リンパ球、特にTリンパ球の細胞質タンパク質シクロフィリン（免疫フィリン）に結合すると考えられています。シクロスポリンとシクロフィリンの複合体は、通常インターロイキン-2の転写を誘導するホスファターゼであるカルシニューリンを阻害します。また、リンフォカインの産生とインターロイキンの放出を阻害し、エフェクターT細胞の機能を低下させます。

シクロスポリンは急性拒絶反応の治療に使用されていますが、より新しい、腎毒性の低い免疫抑制剤に置き換えられてきています[ 7 ]。

カルシニューリン阻害剤とアザチオプリンは、臓器移植患者における移植後悪性腫瘍および皮膚がんとの関連が指摘されています。腎移植後の非黒色腫皮膚がん（NMSC）は一般的であり、重大な罹患率および死亡率につながる可能性があります。いくつかの研究結果によると、カルシニューリン阻害剤は、腫瘍の増殖、転移、および血管新生を促進するサイトカインの産生に主に関連する発癌性を有することが示唆されています。

この薬は制御性T細胞（T-Reg）の頻度を低下させると報告されており、CNI単独療法からミコフェノール酸単独療法に切り替えた後、患者の移植成功率とT-Reg頻度が増加したことがわかりました。[ 8 ]

タクロリムス

タクロリムス（商品名：プログラフ、アスタグラフXL、エンバルサスXR）は、ストレプトマイセス・ツクベンシス（Streptomyces tsukubensis ）由来のマクロライド系ラクトンであり、カルシニューリンを阻害することで作用します。

この薬は主に肝臓移植と腎臓移植に使用されますが、一部の医療機関では心臓移植、肺移植、心肺同時移植にも使用されています。タクロリムスは免疫フィリンFKBP1Aに結合し、続いてこの複合体がカルシニューリンに結合してそのホスファターゼ活性を阻害します。こうして、細胞周期におけるG 0期からG 1期への移行を阻害します。タクロリムスはシクロスポリンよりも強力で、副作用も少ないです。

シロリムス

シロリムス（ラパマイシン、商品名ラパムネ）は、放線菌ストレプトマイセス・ヒグロスコピカスによって産生されるマクロライドラクトンです。拒絶反応の予防に用いられます。タクロリムスの構造類似体ですが、作用機序が若干異なり、副作用も異なります。

シクロスポリンやタクロリムスはTリンパ球活性化の第一段階に作用する薬剤ですが、シロリムスは第二段階、すなわちシグナル伝達とリンパ球クローン増殖に作用します。シロリムスはタクロリムスと同様にFKBP1Aに結合しますが、その複合体はカルシニューリンではなく、別のタンパク質であるmTORを阻害します。そのため、シロリムスはシクロスポリンと相乗的に作用し、他の免疫抑制剤と併用しても副作用はほとんどありません。また、シロリムスはTリンパ球特異的ないくつかのキナーゼおよびホスファターゼを間接的に阻害することで、細胞周期のG1期からS期への移行を阻害します。同様に、シロリムスはB細胞の形質細胞への分化を阻害し、IgM、IgG、およびIgA抗体の産生を減少させます。

また、 PI3K/AKT/mTOR 依存性の 腫瘍に対しても有効です。

エベロリムス

エベロリムスはシロリムスの類似体であり、mTOR 阻害剤でもあります。

ゾタロリムス

ゾタロリムスは、薬剤溶出ステントに使用されるシロリムスの半合成誘導体です。

その他の薬物

インターフェロン

IFN-βはTh1サイトカインの産生と単球の活性化を抑制します。多発性硬化症の進行を遅らせるために使用されます。IFN-γはリンパ球のアポトーシスを誘導することができます。

オピオイド

オピオイドの長期使用は、自然免疫と獲得免疫の両方の免疫抑制を引き起こす可能性があります。[ 9 ]マクロファージとリンパ球において、増殖と免疫機能の低下が観察されています。これらの影響は、これらの免疫細胞の表面に発現するオピオイド受容体を介していると考えられています。[ 9 ]

TNF結合タンパク質

TNF -α（腫瘍壊死因子アルファ）結合タンパク質は、モノクローナル抗体、またはインフリキシマブ（レミケード）、エタネルセプト（エンブレル）、アダリムマブ（ヒュミラ）などの循環受容体であり、TNF - αに結合して、IL-1およびIL-6の合成とリンパ球活性化分子の接着を阻害します。これらは、関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、乾癬の治療に使用されます。

これらの薬剤は、結核感染のリスクを高めたり、潜在性結核を活性化させる可能性があります。インフリキシマブとアダリムマブには、患者に対し潜在性結核感染症の評価を行い、治療を開始する前に治療を開始するよう警告する添付文書があります。

TNF または TNF の効果は、クルクミン(ウコンの成分) やカテキン (緑茶に含まれる) などのさまざまな天然化合物によっても抑制されます。

ミコフェノール酸

ミコフェノール酸は、グアノシンヌクレオチドのde novo合成における重要な酵素であるイノシン-5'-一リン酸脱水素酵素（IMPDH）の非競合的、選択的、可逆的な阻害剤として作用します。他のヒト細胞種とは異なり、リンパ球BおよびTは、このプロセスに非常に依存しています。ミコフェノール酸モフェチルは、移植患者においてシクロスポリンまたはタクロリムスとの併用で使用されます。

小型生物兵器

フィンゴリモドは合成免疫抑制剤です。リンパ球中の特定の接着分子（α4/β7インテグリン）の発現を増強または機能を変化させることで、これらの分子がリンパ組織（リンパ節）に蓄積し、循環血中の数を減少させます。この点において、フィンゴリモドは他の既知の免疫抑制剤とは異なります。

ミリオシンはシクロスポリンよりも 10 ～ 100 倍強力であると報告されています。

治療

免疫抑制薬は免疫抑制療法において以下の目的で使用されます。

副作用

多くの免疫抑制剤に共通する副作用は免疫不全である。なぜなら、それらのほとんどは非選択的に作用するため、感染症に対する感受性の増加、癌の免疫監視の低下、ワクチン接種後の抗体産生能力の低下を引き起こすからである。[ 10 ] [ 11 ]しかし、関節リウマチや炎症性腸疾患 などの慢性疾患のために免疫抑制剤を服用している患者のワクチン接種状況は、治療を開始する前に調査されるべきであり、患者は最終的にワクチンで予防可能な疾患に対するワクチン接種を受けるべきである。[ 12 ]いくつかの研究では、ワクチン接種に対して一般的に肯定的な姿勢であるにもかかわらず、免疫抑制剤を服用している患者の間では、いくつかのワクチンで予防可能な疾患に対するワクチン接種率が低いことが示されている。[ 13 ]

高血圧、脂質異常症、高血糖、消化性潰瘍、脂肪異栄養症、ムーンフェイス、肝障害、腎障害などの副作用もあります。免疫抑制薬は他の薬剤と相互作用し、その代謝や作用に影響を与えます。免疫抑制剤の作用が疑われる場合、免疫組織化学染色を用いて、組織中のリンパ球サブポピュレーションへの影響を評価することができます。[ 14 ]

参照

参考文献

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