オピオイド

オピオイド
薬物クラス
典型的なオピオイドであるモルヒネの化学構造。[ 1 ]
クラス識別子
使用痛みの緩和
ATCコードN02A
作用機序オピオイド受容体
外部リンク
メッシュD000701
法的地位
ウィキデータ

オピオイドは、ケシに含まれる天然物質に由来する、あるいはその物質を模倣した薬物の一種です。オピオイドは脳やその他の臓器のオピオイド受容体に作用し、鎮痛作用を含むモルヒネ様の様々な作用をもたらします。[ 2 ] [ 3 ]

「オピオイド」と「アヘン剤」という用語は互換的に使用されることもありますが、「オピオイド」という用語は、脳内のオピオイド受容体に結合する天然および合成の物質すべてを指すために使用されます。 [ 4 ]アヘン剤は、ケシ科ケシ属植物に自然に含まれるアルカロイド化合物です。[ 5 ] [ 6 ]

医学的には、麻酔を含む鎮痛に主に使用されます。[ 7 ]その他の医療用途には、下痢の抑制、オピオイド使用障害の補充療法、咳の抑制などがあります。オピオイド受容体拮抗薬であるナロキソンは、オピオイドの過剰摂取を逆転させるために使用されます。[ 7 ]カルフェンタニルなどの非常に強力なオピオイドは、獣医学での使用にのみ承認されています。 [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]オピオイドは、多幸感を得るため、または離脱症状を防ぐために、娯楽目的でも頻繁に使用されます。[ 11 ]オピオイドは致命的となる可能性があり、米国では少数の死刑執行において単独または併用で使用されています。[ 12 ] [ 13 ]

オピオイドの副作用には、かゆみ、鎮静、吐き気、呼吸抑制、便秘、多幸感などがあります。長期使用は耐性（同じ効果を得るために用量を増やす必要がある）や身体依存（突然の服用中止が不快な離脱症状を引き起こす）を引き起こす可能性があります。[ 14 ]多幸感は娯楽目的の使用を誘発します。オピオイドの娯楽目的の使用を頻繁に、かつエスカレートさせると、通常は依存症に陥ります。過剰摂取やベンゾジアゼピンなどの他の鎮静剤と​​の併用は、呼吸抑制による死に至る可能性があります。[ 15 ]

オピオイドは、主に中枢神経系、末梢神経系、そして消化管に存在するオピオイド受容体に結合することで作用します。これらの受容体は、オピオイドの精神活性作用と身体的作用の両方を媒介します。下痢止め薬ロペラミドのような部分作動薬や、オピオイド誘発性便秘に対するナロキセゴールのような拮抗薬は、血液脳関門を通過しませんが、筋層間神経叢におけるこれらの受容体への他のオピオイドの結合を阻害することができます。

オピオイドには中毒性があり、過剰摂取で致死的になる可能性があるため、そのほとんどが規制薬物となっている。2013年には、2,800万～3,800万人がオピオイドを違法に使用した（15歳から65歳までの世界人口の0.6％～0.8％）。[ 16 ] 2021年までにその数は6,000万人に増加した。[ 17 ] 2011年には、米国で推定400万人がオピオイドを娯楽目的で使用または依存していた。[ 18 ] 2015年現在、娯楽目的での使用および依存率の増加は、オピオイド薬の過剰処方 と安価な違法ヘロインに起因している。[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]逆に、過剰処方、誇張された副作用、オピオイドへの依存に対する恐怖も同様に、痛みの治療不足の原因とされている。[ 22 ] [ 23 ]

オピオイド依存症に関する教育ビデオ。

用語

化学構造を示すオピエートとオピオイド。多くの古典的なオピエートは、現代の命名法ではオピオイドとも呼ばれています。
化学構造を示すオピエートおよびオピオイド。多くの古典的なオピエートは、現代の命名法ではオピオイドとも呼ばれています。

オピオイドには、アヘン剤という古い用語があり、これはモルヒネ自体を含むアヘンから作られた薬物を指す。 [ 24 ]アヘン剤は、一部には半合成誘導体が含まれるが、ケシの樹脂に含まれる天然アルカロイドに厳密に限定される。 [ 24 ] [ 25 ]その他のオピオイドには、ヒドロコドン、オキシコドン、フェンタニルなどの半合成薬と合成薬、ナロキソンなどの拮抗薬、エンドルフィンなどの内因性ペプチドがある。[ 26 ]オピエートと麻薬という用語は、オピオイドの同義語として時々遭遇する。麻薬は、「しびれ」や「睡眠」を意味する言葉に由来し、もともと麻痺または麻痺させる特性を持つ精神活性化合物を指していた。[ 27 ]アメリカの法律用語では、「麻薬」はコカインやオピオイド、そしてそれらの原料を指しますが、違法または規制対象の向精神薬全般にも広く適用されます。 [ 28 ] [ 29 ]一部の法域では、すべての規制薬物が法的に麻薬に分類されています。この用語には軽蔑的な意味合いが含まれる場合があり、そのような場合は一般的に使用が推奨されません。[ 30 ] [ 31 ]

医療用途

痛み

弱オピオイドのコデインは、低用量で、1つ以上の他の薬剤と組み合わせて、軽度の痛みの治療に処方薬として、または処方箋なしで一般的に入手できます。[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]その他のオピオイドは通常、中等度から重度の痛みの緩和に使用されます。[ 33 ]

急性疼痛

オピオイドは急性疼痛（手術後の痛みなど）の治療に効果的である。 [ 35 ]中等度から重度の急性疼痛の即時緩和には、効果の発現が速く、有効で、依存リスクが低いことから、オピオイドが治療の選択肢となることが多い。しかし、新たな報告によると、手術や外傷後の急性疼痛管理にオピオイド鎮痛薬を開始すると、オピオイドの長期使用に明らかなリスクがあることが示された。[ 36 ]また、癌などの末期症状や関節リウマチなどの変性疾患で起こる可能性がある重度で慢性的な、生活に支障をきたすような疼痛を緩和ケアで緩和することが重要であることが判明している。多くの場合、オピオイドは慢性癌疼痛の患者に対する長期治療戦略として効果的である。

米国の州の半数以上が、急性疼痛に対するオピオイドの処方や調剤を制限する法律を制定している。[ 37 ]

慢性非癌性疼痛

ガイドラインでは、頭痛、腰痛、線維筋痛症など、ほとんどの非癌性慢性疾患にオピオイドを使用する場合、そのリスクがベネフィットを上回る可能性が高いことが示唆されています。[ 38 ]そのため、慢性の非癌性疼痛には慎重に使用する必要があります。[ 39 ]使用する場合は、少なくとも3ヶ月ごとにベネフィットと害を再評価する必要があります。[ 40 ]

慢性疼痛の治療において、オピオイドは、パラセタモールやイブプロフェン、ナプロキセンなどのNSAIDsを含む、他のリスクの低い鎮痛剤を検討した後に試す選択肢である。[ 41 ]線維筋痛症や片頭痛によって引き起こされる痛みを含むいくつかの種類の慢性疼痛は、オピオイド以外の薬剤で優先的に治療される。[ 42 ] [ 43 ]慢性神経障害性疼痛を軽減するためのオピオイドの使用の有効性は不明である。[ 44 ]

オピオイドは、覚醒を低下させ、依存のリスクをもたらし、反復性頭痛が慢性化するリスクを高めるため、頭痛の第一選択治療薬としては禁忌である。[ 45 ]オピオイドはまた、頭痛の痛みに対する感受性を高める可能性がある。[ 45 ]他の治療法が効かない場合、または利用できない場合、慢性頭痛の発症を予防するために患者を監視できるのであれば、オピオイドは頭痛の治療に適している可能性がある。[ 45 ]

オピオイドは、非悪性慢性疼痛の管理において、より頻繁に使用されている。[ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]この慣行は現在、オピオイドの依存と乱用という新たな、そして増大する問題を引き起こしている。[ 39 ] [ 49 ]様々な悪影響があるため、他のリスクの少ない鎮痛剤が効果的でないことが判明しない限り、慢性疼痛の長期管理にオピオイドを使用することは適応とされていない。神経痛、片頭痛、線維筋痛症などによる慢性疼痛は、オピオイド以外の薬剤で治療した方がよい場合が多い。[ 42 ]パラセタモールや、イブプロフェンやナプロキセンなどの非ステロイド性抗炎症薬は、より安全な代替薬と考えられている。[ 50 ]これらはオピオイドと併用されることが多く、例えばパラセタモールとオキシコドン（パーコセット）やイブプロフェンとヒドロコドン（ビコプロフェン）の併用などがあり、鎮痛効果を高める一方で娯楽目的での使用を抑制することも目的としている。[ 51 ] [ 52 ]

他の

咳

コデインはかつて咳止め薬の「ゴールドスタンダード」とみなされていましたが、現在ではこの立場は疑問視されています。[ 53 ]最近のプラセボ対照試験では、小児の急性咳嗽など、いくつかの原因に対してはプラセボと同等の効果しか期待できないことが判明しています。[ 54 ] [ 55 ]そのため、小児には推奨されません。[ 55 ]さらに、ヒドロコドンが小児に有効であるという証拠はありません。 [ 56 ]同様に、2012年に発表された急性咳嗽の治療に関するオランダのガイドラインでも、その使用は推奨されていません。[ 57 ]（オピオイド類似体のデキストロメトルファンは、コデインと同等の咳止め薬であると長らく主張されてきましたが、[ 58 ]同様に、最近のいくつかの研究ではほとんど効果がないことが示されています。[ 59 ]）

低用量のモルヒネは慢性咳嗽に効果があるかもしれないが、副作用があるためその使用は制限されている。[ 60 ]

下痢

下痢型過敏性腸症候群の場合、下痢を抑えるためにオピオイドが使用されることがあります。[ 61 ]ロペラミドは、処方箋なしで入手できる末梢選択的オピオイドで、下痢を抑えるために使用されます。

下痢を抑える作用は、オピオイドを数週間以上使用すると便秘を引き起こすこともある。[ 62 ]

息切れ

オピオイドは、特に癌やCOPDなどの進行した病気における息切れの緩和に効果がある可能性があります。[ 63 ] [ 64 ]しかし、最近の2つの文献のシステマティックレビューの結果では、進行癌患者の息切れの治療においてオピオイドが必ずしも効果的ではないことがわかりました。[ 65 ] [ 66 ]

むずむず脚症候群

オキシコドンやメサドンなどのオピオイドは、通常は第一選択の治療薬ではありませんが、重症で難治性のむずむず脚症候群の治療に使用されることがあります。[ 67 ]

痛覚過敏

オピオイド誘発性痛覚過敏（OIH）は、慢性オピオイド曝露後の患者に明らかとなっている。[ 68 ] [ 69 ]

副作用

オピオイドの副作用

一般的かつ短期的

他の

毎年世界中で69,000人がオピオイドの過剰摂取で死亡し、1500万人がオピオイド中毒に陥っています。[ 71 ]

高齢者におけるオピオイドの使用は、「鎮静、吐き気、嘔吐、便秘、尿閉、転倒」などの副作用の増加と関連しています。[ 72 ]その結果、オピオイドを服用する高齢者は、傷害のリスクが高くなります。[ 73 ]オピオイドは、アスピリンやパラセタモールなどの多くの薬剤とは異なり、特定の臓器毒性を引き起こしません。また、上部消化管出血や腎毒性との関連もありません。[ 74 ]

急性腰痛および変形性関節症の治療におけるオピオイドの処方は長期的な悪影響を及ぼす可能性がある[ 75 ] [ 76 ]

USCDCによると、1999年から2010年の間に米国で起きたオピオイド関連死亡の31%にメサドンが関与しており、単独使用の場合は40%と、他のオピオイドよりもはるかに高い割合となっている。[ 77 ]オピオイドの長期使用に関する研究では、多くの人が使用を中止し、軽度の副作用が一般的であることがわかっている。[ 78 ]依存症は約0.3%に発生した。[ 78 ]米国では2016年にオピオイドの過剰摂取により10,000人中1.7人が死亡した。[ 79 ]

強化障害

許容範囲

耐性は、薬物効果を減弱させる神経適応を特徴とするプロセスです。受容体の発現亢進が重要な役割を果たしていることが多い一方で、他のメカニズムも知られています。[ 80 ]耐性は、効果によって顕著に現れます。気分、掻痒、尿閉、呼吸抑制に対する耐性はゆっくりと生じますが、鎮痛作用やその他の身体的副作用に対する耐性はより急速に生じます。しかし、便秘や縮瞳（瞳孔が2mm以下に収縮すること）に対しては耐性は生じません。しかし、この考えには異論があり、縮瞳に対しては耐性が生じると主張する研究者もいます。[ 81 ]

オピオイドに対する耐性は、以下を含むいくつかの物質によって弱まります。

耐性とは、体内に頻繁に存在する薬剤に体が適応する生理学的プロセスであり、通常は同じ効果を得るために、同じ薬剤を長期間にわたってより高用量で服用する必要が生じます。これは、オピオイドを長期間高用量で服用している人によく見られる現象ですが、乱用や依存症との関連性を予測するものではありません。

身体的依存

身体依存とは、物質（この場合はオピオイド系薬剤）の存在に対する身体の生理学的適応です。身体依存は、物質の投与を中止した場合、投与量を急激に減らした場合、あるいはオピオイド系薬剤の場合は特に、拮抗薬（例：ナロキソン）または作動薬拮抗薬（例：ペンタゾシン）を投与した場合に、離脱症状が現れることによって定義されます。身体依存は特定の薬剤において正常かつ予想される一側面であり、必ずしも患者が依存症であることを意味するものではありません。

オピオイドの離脱症状には、重度の不快気分、別のオピオイド投与への渇望、易刺激性、発汗、吐き気、鼻炎、震え、嘔吐、筋肉痛などがあります。数日から数週間かけてオピオイドの摂取量を徐々に減らすと、離脱症状を軽減または解消できます。[ 94 ]離脱の速度と重症度はオピオイドの半減期に依存し、ヘロインやモルヒネの離脱症状はメサドンの離脱症状よりも早く現れます。急性離脱期の後には、長期にわたるうつ病や不眠症が続くことが多く、これは数ヶ月続くこともあります。オピオイド離脱症状はクロニジンなどの他の薬剤で治療できます。[ 95 ]身体依存は薬物乱用や真の嗜癖を予測するものではなく、耐性と同じメカニズムに密接に関連しています。イボガインには有益性に関する逸話的な主張があるものの、物質依存症におけるその使用を裏付けるデータは乏しい。[ 96 ]

オピオイドを定期的に投与された重篤な患者は、医原性の離脱症状を頻繁に経験する。[ 97 ]

中毒

薬物依存症は、特定の薬物の乱用に関連する複雑な行動群であり、時間の経過とともに、また薬物の投与量の増加とともに発症します。依存症には、心理的な強迫行為が含まれ、危険または不健康な結果につながる行動を継続する程度にまで及びます。オピオイド依存症には、医療上の理由で処方されたオピオイドを経口摂取するのではなく、吸入または注射する行為が含まれます。[ 94 ]

オーストリア、ブルガリア、スロバキアなどのヨーロッパ諸国では​​、ブプレノルフィンやメサドンの副作用に耐えられない患者に対するオピオイド代替療法（OST）において、徐放性経口モルヒネ製剤が使用されています。ブプレノルフィンは、依存症の長期治療のためにナロキソンと併用することもできます。英国を含む他のヨーロッパ諸国では​​、承認の程度は様々ですが、OSTに合法的に使用されています。

徐放性製剤は、鎮痛効果と患者への使いやすさを維持しながら、誤用を抑制し、依存率を低下させることを目的としています。しかしながら、この種の製剤の有効性と安全性については依然として疑問が残ります。現在、FDAによる市販承認取得のための試験が進められており、不正開封防止機能を備えた薬剤の開発が進められています。[ 98 ] [ 99 ]

入手可能な証拠の量は、弱い結論しか出せないが、薬物使用障害の病歴のない患者におけるオピオイドの使用を医師が適切に管理することで、依存症やその他の重篤な副作用のリスクをほとんど負うことなく、長期的な痛みの緩和が得られる可能性があることを示唆している。[ 78 ]

オピオイドの問題には次のようなものがあります。

  1. オピオイドでは痛みが完全には和らがないと感じる人もいます。[ 100 ]
  2. オピオイドの副作用が治療のメリットを上回る問題を引き起こすと考える人もいます。[ 78 ]
  3. 一部の人は時間の経過とともにオピオイドに対する耐性を形成します。そのため、効果を維持するために薬剤の投与量を増やす必要があり、その結果、望ましくない副作用も増加します。[ 78 ]
  4. オピオイドを長期使用するとオピオイド誘発性痛覚過敏症を引き起こす可能性があり、これは患者の痛みに対する感受性が増加する状態です。[ 101 ]

全てのオピオイドは副作用を引き起こす可能性があります。[ 70 ]鎮痛目的でオピオイドを服用している患者によく見られる副作用には、吐き気や嘔吐、眠気、かゆみ、口渇、めまい、便秘などがあります。[ 70 ] [ 94 ]

吐き気と嘔吐

吐き気に対する耐性は7～10日以内に生じ、その間は制吐剤（例えば、低用量ハロペリドールを夜間1回投与するなど）が非常に効果的です。遅発性ジスキネジアなどの重篤な副作用があるため、ハロペリドールは現在ではほとんど使用されていません。関連薬であるプロクロルペラジンがより頻繁に使用されていますが、同様のリスクがあります。オンダンセトロンやトロピセトロンなどのより強力な制吐剤は、吐き気が重度または持続的で不快な場合に使用されることがありますが、費用は高くなります。より安価な代替薬として、ドンペリドンやメトクロプラミドなどのドパミン拮抗薬があります。ドンペリドンは血液脳関門を通過しないため、中枢性抗ドパミン作用による有害な作用を示さず、化学受容器誘発帯におけるオピオイド催吐作用を阻害します。この薬は米国では入手できません。

抗コリン作用を持つ抗ヒスタミン薬（例：オルフェナドリン、ジフェンヒドラミン）も効果的である可能性があります。第一世代抗ヒスタミン薬であるヒドロキシジンは、運動障害を引き起こさず、鎮痛効果を節約できるという利点もあり、広く使用されています。THCは吐き気や嘔吐を軽減します。 [ 102 ] [ 103 ]また、鎮痛作用により、吐き気や嘔吐を軽減しながらオピオイドの投与量を減らすことも可能になります。[ 104 ] [ 105 ]

嘔吐は、胃内容うっ滞（大量の嘔吐、嘔吐によって軽減される一時的な吐き気、食道逆流、心窩部膨満感、早期満腹感）に加え、脳の嘔吐中枢である最後野の化学受容器引金帯への直接作用によって起こります。したがって、消化管運動促進薬（例：ドンペリドン、メトクロプラミド）によって嘔吐を予防できます。嘔吐が既に始まっている場合は、これらの薬剤を経口以外の方法で投与する必要があります（例：メトクロプラミドは皮下、ドンペリドンは直腸内）。

オピオイドを含む麻酔は術後の吐き気や嘔吐と関連していることを示唆する証拠がある。[ 106 ]

オピオイドを使用している慢性疼痛患者では、疼痛と身体機能がわずかに改善したが、嘔吐のリスクが増加した。[ 107 ]

眠気

眠気に対する耐性は通常5～7日かけて形成されますが、もし眠気が気になる場合は、代替オピオイドへの切り替えが効果的であることが多いです。フェンタニル、モルヒネ、ジアモルヒネ（ヘロイン）などの特定のオピオイドは特に鎮静作用が強い傾向がありますが、オキシコドン、コデイン、チリジンなどの他のオピオイドは比較的鎮静作用が弱い傾向があります。しかし、個々の患者の反応は大きく異なるため、特定の患者に最も適した薬剤を見つけるには、ある程度の試行錯誤が必要になる場合があります。それ以外の場合は、中枢神経刺激薬による治療が一般的に効果的です。[ 108 ] [ 109 ]

かゆみ

オピオイドを鎮痛剤として使用する場合、かゆみは深刻な問題とはなりにくい傾向がありますが、かゆみが生じた場合は抗ヒスタミン薬が効果を発揮します。フェキソフェナジンなどの非鎮静性抗ヒスタミン薬は、オピオイド誘発性の眠気を増強させないため、好んで用いられることが多いです。しかし、オルフェナドリンなどの鎮静性抗ヒスタミン薬の中には、相乗的な鎮痛効果をもたらすものもあり、オピオイドの使用量を減らすことができます。そのため、メプロジン（メペリジン/プロメタジン）やジコナール（ジピパノン/シクリジン）など、オピオイドと抗ヒスタミン薬の配合剤がいくつか市販されており、これらもオピオイド誘発性の吐き気を軽減する可能性があります。

便秘

オピオイド誘発性便秘（OIC）は、オピオイドを長期服用している人の90～95％に発症します。[ 110 ]この問題に対する耐性は一般的には発達しないため、オピオイドを長期服用している人のほとんどは、下剤や浣腸を使用する必要があります。[ 111 ]

OICの治療は段階的に行われ、重症度によって異なります。[ 112 ]最初の治療法は非薬物療法であり、食物繊維、水分摂取量（1日あたり約1.5 L（51 US fl oz））、身体活動の増加などの生活習慣の修正が含まれます。[ 112 ]非薬物療法が効果的でない場合は、便軟化剤（ポリエチレングリコールなど）、膨張性下剤（繊維サプリメントなど）、刺激性下剤（ビサコジル、センナなど）、浣腸などの下剤を使用することがあります。[ 112 ] OICによく使用される下剤療法は、ドキュセートとビサコジルの併用です。[ 112 ] [ 113 ] [ 114 ]ラクツロース、ポリエチレングリコール、マグネシアミルク（水酸化マグネシウム）などの浸透圧性下剤や、ミネラルオイル（潤滑性下剤）もOICによく使用されます。[ 113 ] [ 114 ]

下剤の効果が不十分な場合（よくあることです）、[ 115 ]メチルナルトレキソン臭化物、ナロキセゴール、アルビモパン、ナロキソン（オキシコドン/ナロキソンなど）などの末梢選択的オピオイド拮抗薬を含むオピオイド製剤またはレジメンを試すことができます。[ 112 ] [ 114 ] [ 116 ] 2018 年（2022 年に更新）のコクランレビューでは、アルビモパン、ナロキソン、メチルナルトレキソン臭化物に対するエビデンスは中程度でしたが、有害事象のリスクが増加しました。[ 117 ]経口ナロキソンが最も効果的であると思われます。[ 118 ]ナルデメジン 0.2 mg を毎日投与すると、OIC 患者の症状が有意に改善することが示されている。[ 119 ]

オピオイドローテーションは、長期使用者の便秘の影響を最小限に抑えるために提案されている方法の1つです。[ 120 ]すべてのオピオイドは便秘を引き起こしますが、薬剤によって若干の違いがあり、研究ではトラマドール、タペンタドール、メタドン、フェンタニルは比較的便秘が少ない可能性があるのに対し、コデイン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルフォンでは便秘が比較的重度になる可能性があることが示唆されています。

呼吸抑制

呼吸抑制はオピオイド使用に伴う最も深刻な副作用ですが、通常、オピオイド未使用患者における単回静脈内投与で発生します。鎮痛目的でオピオイドを定期的に服用している患者では、呼吸抑制に対する耐性が急速に生じるため、臨床的な問題にはなりません。呼吸抑制を部分的に抑制できる薬剤がいくつか開発されていますが、現在この目的で承認されている呼吸刺激薬はドキサプラムのみであり、この用途では有効性が限られています。[ 121 ] [ 122 ] BIMU-8やCX-546などの新しい薬剤は、はるかに効果的である可能性があります。[ 123 ] [ 124 ] [ 125 ]

  • 呼吸刺激薬：頸動脈化学受容体作動薬（ドキサプラムなど ）、5-HT 4作動薬（BIMU8など）、δ-オピオイド作動薬（BW373U86など）、AMPAカイン（CX717など）はすべて、鎮痛作用に影響を与えずにオピオイドによる呼吸抑制を軽減できますが、これらの薬剤のほとんどは効果が中程度であるか、副作用があるためにヒトには使用できません。8 -OH-DPATやレピノタンなどの5-HT 1A作動薬もオピオイド誘発性の呼吸抑制を打ち消しますが、同時に鎮痛作用を低下させるため、この用途での有用性が制限されます。
  • オピオイド拮抗薬（例：ナロキソン、ナルメフェン、ジプレノルフィン）

オピオイド投与後の最初の24時間は、生命を脅かすOIRDの発生に関して最も危険であるように思われますが、オピオイドの使用に対してより慎重なアプローチをとることで予防できる可能性があります。[ 126 ]

心臓疾患、呼吸器疾患、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の患者はOIRDのリスクが高くなります。[ 127 ]

痛みに対する感受性の増加

オピオイド誘発性痛覚過敏（痛みを和らげるためにオピオイドを使用している人が、その薬の副作用として逆説的に痛みが増す）が一部の人に観察されています。この現象はまれですが、緩和ケアを受けている人の一部に見られ、最も多くは用量を急激に増加させた場合に見られます。[ 128 ] [ 129 ]このような場合、複数の異なるオピオイド鎮痛薬をローテーションすることで、痛みの増強を軽減できる可能性があります。[ 130 ] [ 131 ]オピオイド誘発性痛覚過敏は、慢性使用または短期間の高用量でより一般的に発生しますが、一部の研究では少量でも発生する可能性があることが示唆されています。[ 132 ] [ 133 ]

痛覚過敏や異痛症などの副作用は、神経障害性疼痛の悪化を伴うこともあり、オピオイド鎮痛剤の長期投与の結果である可能性があり、特に耐性の増加により効力が失われ、その結果として時間の経過とともに徐々に用量が増加した場合に役立ちます。これは主に、ノシセプチン受容体、シグマ受容体、Toll様受容体4などの3つの古典的なオピオイド受容体以外の標的に対するオピオイド薬の作用の結果であると思われ、動物モデルでは、それぞれJ-113,397、BD-1047、(+)-ナロキソンなどのこれらの標的に対する拮抗薬によって打ち消すことができます。[ 134 ]現在、ヒトにおけるオピオイド誘発性痛覚過敏を打ち消すための薬剤は特に承認されておらず、重症例ではオピオイド鎮痛剤の使用を中止し、非オピオイド鎮痛剤に置き換えることが唯一の解決策となる可能性があります。しかし、この副作用の発現に対する個人の感受性は用量依存度が高く、使用するオピオイド鎮痛剤によっても異なる可能性があるため、多くの患者は、オピオイド薬の用量を減らす（通常は非オピオイド鎮痛剤を追加する）、異なるオピオイド薬を交互に使用する、または、特にトラマドールやタペンタドールなどの、神経障害性疼痛にも作用する混合作用を持つより穏やかなオピオイドに切り替えるだけで、この副作用を回避できます。[ 135 ] [ 136 ] [ 137 ]

その他の副作用

性ホルモンレベルの低下

臨床研究では、医療用および娯楽用のオピオイドの使用が、性別を問わず性腺機能低下症（性ホルモンの低下）と一貫して関連していることが示されている。その影響は用量依存的である。ほとんどの研究では、慢性的なオピオイド使用者の大多数（おそらく90%）が性腺機能低下症を発症することを示唆している。2015年の系統的レビューとメタアナリシスによると、オピオイド療法により男性のテストステロン値が平均で約165 ng/dL（5.7 nmol/L）抑制され、これはテストステロン値がほぼ50%減少したことに相当する。[ 138 ]逆に、オピオイド療法は女性のテストステロン値に大きな影響を与えなかった。[ 138 ]しかし、オピオイドは黄体形成ホルモン（LH）の産生を制限することで女性の月経を妨げることもある。オピオイド誘発性性腺機能低下症は、エストラジオールの欠乏により、オピオイドの使用と骨粗鬆症および骨折との強い関連性を引き起こす可能性が高い。また、疼痛を増強させ、それによってオピオイド治療の意図された臨床効果を妨げる可能性がある。オピオイド誘発性性腺機能低下症は、視床下部および下垂体のオピオイド受容体の作動性によって引き起こされる可能性が高い。[ 139 ]ある研究では、ヘロイン中毒者のテストステロン値の低下は、薬物を断ってから1か月以内に正常に戻ったことがわかり、この影響は容易に可逆的で、永続的ではないことが示唆されている。2013年現在、低用量または急性オピオイドの使用が内分泌系に及ぼす影響は不明である。[ 140 ] [ 141 ] [ 142 ] [ 143 ]オピオイドの長期使用は、他のホルモン系にも影響を及ぼす可能性がある。[ 140 ]

仕事の中断

オピオイドの使用は、仕事に復帰できないリスク要因となる可能性がある。[ 144 ] [ 145 ]

安全上重要な作業に従事する者はオピオイドを使用してはならない。[ 146 ]医療提供者は、クレーンやフォークリフトなどの重機を運転または使用する労働者に対し、慢性または急性の痛みをオピオイドで治療することを推奨してはならない。[ 146 ]安全上重要な作業に従事する労働者を管理する職場は、その労働者が医師からオピオイド治療を受けている限り、その労働者をそれほど重要でない業務に割り当てるべきである。[ 146 ]

オピオイドを長期服用する人は失業する可能性が高くなります。[ 147 ]オピオイドの服用は患者の生活をさらに混乱させる可能性があり、オピオイド自体の副作用は、患者が活動的な生活を送ったり、就職したり、キャリアを維持したりする上で大きな障害となる可能性があります。

さらに、雇用の欠如は処方オピオイドの異常な使用の予測因子となる可能性がある。[ 148 ]

事故発生率の増加

オピオイドの使用は事故を起こしやすくなる可能性がある。オピオイドは交通事故[ 149 ] [ 150 ]や転倒事故[ 151 ]のリスクを高める可能性がある。

注意力の低下

オピオイドは注意力を低下させることが示されており、抗うつ薬や抗けいれん薬と併用するとその効果がさらに高まります。[ 152 ]

まれな副作用

鎮痛目的でオピオイドを服用している患者に稀に起こる副作用としては、用量依存性の呼吸抑制（特に強力なオピオイドの場合）、錯乱、幻覚、せん妄、蕁麻疹、低体温、徐脈/頻脈、起立性低血圧、めまい、頭痛、尿閉、尿管痙攣または胆道痙攣、筋硬直、ミオクローヌス（高用量の場合）、紅潮（ヒスタミン放出による、フェンタニルとレミフェンタニルを除く）などがあります。[ 94 ]オピオイドは治療目的および慢性的に使用すると免疫系の機能を低下させる可能性があります。オピオイドはマクロファージ前駆細胞とリンパ球の増殖を抑制し、細胞分化に影響を及ぼします（Roy & Loh, 1996）。また、オピオイドは白血球の遊走を阻害することもあります。しかし、これが痛みの緩和にどのように関係するかは分かっていません。

妊娠

妊娠中のオピオイドの使用は、母親と胎児の発育の両方に重大な影響を及ぼす可能性があります。

オピオイドは、処方鎮痛剤（オキシコドン、ヒドロコドンなど）やヘロインなどの違法薬物を含む薬物のクラスです。妊娠中のオピオイドの使用は、早産、低出生体重、子宮内発育不全、死産のリスク上昇を含む合併症のリスク増加と関連しています。オピオイドは胎盤を通過し、発育中の胎児を薬物に曝露する物質です。この曝露は、先天性欠損症のリスク増加など、胎児の発育にさまざまな悪影響をもたらす可能性があります。妊娠中の母親のオピオイド使用の最もよく知られた結果の 1 つは、新生児禁断症候群（NAS）のリスクです。NAS は、子宮内でのオピオイドへの曝露により新生児が出産後に離脱症状を経験するときに発生します。妊娠中の母親のオピオイド使用は、子供の発育に長期的な影響を及ぼす可能性もあります。これらの影響には、認知機能や行動障害、さらには後年における物質使用障害のリスク増加などが含まれる可能性があります。現在のガイドラインでは、妊娠中のオピオイド使用障害は、乱用薬物の代わりにメサドンまたはブプレノルフィンからなるオピオイド作動薬による薬物療法で治療することが推奨されています。[ 153 ]

相互作用

オピオイドを他の薬剤と組み合わせて患者を治療する医師は、さらなる治療が必要であることを継続的に記録し、患者の状態が変化してリスクの少ない治療が必要になった場合に治療を調整する機会を常に認識している。[ 154 ]

他の抗うつ薬と併用

オピオイドをベンゾジアゼピンやエタノールなどの他の鎮静剤と​​併用すると、有害事象や過剰摂取の発生率が上昇する。[ 154 ]それにもかかわらず、オピオイドとベンゾジアゼピンは多くの環境で併用されている。[ 155 ] [ 156 ]オピオイド単独の過剰摂取と同様に、オピオイドと他の鎮静剤の併用は呼吸抑制を誘発し、死に至ることが多い。[ 157 ]これらのリスクは、医師が患者の行動や治療コンプライアンスの変化を継続的にスクリーニングすることで、綿密に監視することで軽減される。[ 154 ]

オピオイド拮抗薬

オピオイドの作用（有害作用やその他の作用）は、ナロキソンやナルトレキソンなどのオピオイド拮抗薬で打ち消すことができる。[ 158 ]これらの競合的拮抗薬は、作動薬よりも高い親和性でオピオイド受容体に結合するが、受容体を活性化しない。これにより作動薬が置換され、作動薬の作用が減弱または打ち消される。しかし、ナロキソンの消失半減期はオピオイド自体の半減期よりも短い可能性があるため、反復投与または持続注入が必要になるか、ナルメフェンなどの作用時間の長い拮抗薬が使用される場合がある。オピオイドを定期的に服用している患者では、耐え難い痛みで目覚めるという重篤で苦痛な反応を避けるために、オピオイドを部分的にのみ打ち消すことが不可欠である。これは、全量を投与せず、呼吸数が改善するまで少量ずつ投与することによって達成される。次に、鎮痛効果を維持しながら、拮抗作用をそのレベルに保つために点滴を開始します。オピオイド拮抗薬は、オピオイド過剰摂取後の呼吸抑制の標準的な治療薬であり、ナロキソンが圧倒的に最も一般的に使用されていますが、長時間作用型拮抗薬のナルメフェンは、メサドンなどの長時間作用型オピオイドの過剰摂取の治療に使用されることがあり、ジプレノルフィンは、エトルフィンやカルフェンタニルなどの獣医学で使用される非常に強力なオピオイドの効果を拮抗するために使用されます。ただし、オピオイド拮抗薬はオピオイド鎮痛薬の有益な効果も阻害するため、通常は過剰摂取の治療にのみ有効であり、副作用を軽減するためにオピオイド拮抗薬をオピオイド鎮痛薬と併用し、慎重な用量調節が必要であり、鎮痛効果が維持されるほど低い用量では効果が低いことがよくあります。

ナルトレキソンは重篤な有害事象のリスクを増加させないようであり、経口ナルトレキソンの安全性が確認されている。[ 159 ]ナロキソンを投与された患者におけるリバウンド毒性による死亡や重篤な有害事象はまれであった。[ 160 ]

薬理学

オピオイドの比較
薬 相対的効力[ 161 ]非イオン化分画 タンパク質結合 脂溶性[ 162 ] [ 163 ] [ 164 ]
モルヒネ1 ++ +++ +++
ペチジン（メペリジン） 0.1 + +++ +++
ヒドロモルフォン10 + +++
アルフェンタニル10～25歳 ++++ ++++ +++
フェンタニル50～100 [ 165 ] [ 166 ] [ 167 ]+ +++ ++++
レミフェンタニル250 +++ +++ ++
スフェンタニル500～1000 ++ ++++ ++++
エトルフィン1000～3000
カルフェンタニル10000

オピオイドは、神経系およびその他の組織にある特定のオピオイド受容体に結合します。オピオイド受容体には、μ、κ、δ（ミュー、カッパ、デルタ）の 3 つの主要なクラスがありますが、最大 17 種類が報告されており、 ε、ι、λ、および ζ （イプシロン、イオタ、ラムダ、ゼータ）受容体が含まれます。逆に、 σ （シグマ）受容体は、その活性化がオピオイド逆作動薬であるナロキソンによって逆転せず、古典的オピオイドに対して高親和性結合を示さず、他のオピオイド受容体が左旋性異性体に対して立体選択的であるのに対し σ 受容体は右旋性異性体に対して立体選択的であるため、もはやオピオイド受容体とはみなされません。さらに、 μ受容体には、 μ 1、 μ 2、および新しく発見された μ 3の 3 つのサブタイプがあります。臨床的に重要なもう一つの受容体は、オピオイド受容体様受容体1（ORL1）です。ORL1は疼痛反応に関与するだけでなく、鎮痛剤として使用されるμ-オピオイドアゴニストに対する耐性の発達にも重要な役割を果たします。これらはすべて、GABA作動性神経伝達に作用するGタンパク質共役受容体です。

モルヒネ分子の位置

オピオイドに対する薬力学的反応は、オピオイドが結合する受容体、その受容体に対する親和性、およびオピオイドが作動薬か拮抗薬かによって異なります。たとえば、オピオイド作動薬であるモルヒネの脊髄上鎮痛特性はμ 1受容体の活性化によって媒介され、呼吸抑制と身体依存はμ 2受容体によって、鎮静と脊髄鎮痛は κ 受容体によって媒介されます。オピオイド受容体の各グループは異なる一連の神経反応を引き起こし、受容体サブタイプ (たとえば μ 1や μ 2など) はさらに [測定可能なほど] 特異的な反応を提供します。各オピオイドに固有の点は、さまざまなクラスのオピオイド受容体への結合親和性です (たとえば、μ、κ、δ オピオイド受容体は、オピオイドの特定の受容体結合親和性に応じて異なる程度に活性化されます)。例えば、オピオイドアルカロイドであるモルヒネはμオピオイド受容体に高い親和性を示し、ケタゾシンはĸ受容体に高い親和性を示します。この組み合わせメカニズムにより、それぞれ独自の作用プロファイルを持つ、非常に多様なオピオイドと分子設計が実現されています。それぞれの分子構造は作用持続時間の違いにも影響を及ぼし、オピオイド代謝はN-脱アルキル化などの代謝分解によって行われます。

INTA：KOR-DORおよびKOR-MORヘテロマーの選択的作動薬。β-アレスチンIIをリクルートしない。マウスにおいて嫌悪、耐性、依存性を示さない抗疼痛作用を有する。[ 168 ]

機能選択性

新たな医薬品開発戦略は、受容体シグナル伝達を考慮しています。この戦略は、望ましいシグナル伝達経路の活性化を高め、望ましくない経路への影響を低減することを目指しています。この差別化戦略は、機能選択性やバイアス作動薬など、様々な名称で呼ばれています。意図的にバイアス作動薬として設計され、臨床評価に供された最初のオピオイドは、オリセリジンです。オリセリジンは鎮痛作用を示し、副作用を軽減します。[ 169 ]

オピオイドの比較

オピオイドの相対的な効力を比較する等価比を決定するための広範な研究が行われてきました。あるオピオイドの投与量から、別のオピオイドの等価投与量を求めるために等鎮痛表が用いられます。このような表は、オピオイドローテーションの実践や、基準オピオイドであるモルヒネとの比較においてオピオイドの特性を説明する際に用いられます。等鎮痛表には通常、薬物の半減期が記載されており、モルヒネなどの投与方法（経口投与と静脈内投与）による等鎮痛投与量が記載されている場合もあります。

バインディングプロファイル

使用法

2016年の世界薬物使用者推定数（百万人）[ 191 ]
物質最良の推定低い推定値高い推定値
アンフェタミン系覚醒剤34.1613.4255.24
大麻192.15165.76234.06
コカイン18.2013.8722.85
エクスタシー20.578.9932.34
オピオイド19.3813.8026.15
オピオイド34.2627.0144.54

米国におけるオピオイド処方箋は1991年の7,600万件から2013年には2億700万件に増加した。[ 192 ]

1990年代には、オピオイドの処方が大幅に増加した。かつては急性疼痛や癌による疼痛の治療にほぼ限定して使用されていたオピオイドは、現在では慢性疼痛のある人々に自由に処方されている。これに伴って、偶発的な依存や死亡につながる偶発的な過剰摂取の割合も上昇している。国際麻薬統制委員会によると、処方オピオイドの一人当たりの消費量では米国とカナダがトップである。[ 193 ]米国とカナダの一人当たりのオピオイド処方数は、欧州連合、オーストラリア、ニュージーランドの消費量の2倍である。[ 194 ]先進国のコミュニティ[ 195 ]や低所得者層など、特定の集団は他の集団よりもオピオイド中毒危機の影響を強く受けている。 [ 196 ]公衆衛生の専門家は、これは慢性疼痛に対処するための代替方法が利用できない、またはコストが高いことが原因である可能性があると述べている。[ 197 ]オピオイドは慢性疼痛に対する費用対効果の高い治療薬と言われているが、その費用対効果を評価する際にはオピオイドの流行とオピオイドの過剰摂取による死亡の影響を考慮する必要がある。 [ 198 ] 2017年のデータによると、米国では人口の約3.4％が日常的な疼痛管理のためにオピオイドを処方されている。[ 199 ]オピオイドの減薬を求める声は、慢性疼痛患者に対する安全性や有益性を裏付ける科学的証拠がほとんどないまま、広範囲にわたるオピオイドの漸減につながっている。

歴史

天然オピオイド

生のアヘンのサンプル

オピオイドは世界最古の薬物の一つです。[ 200 ]人類の考古学的遺跡におけるケシ（Papaver somniferum）の最も古い証拠は、紀元前5,700年から5,500年頃の新石器時代に遡ります。その種子は、イベリア半島のクエバ・デ・ロス・ムルシエラゴスとイタリア半島のラ・マルモッタで発見されています。[ 201 ] [ 202 ] [ 203 ]

医療、娯楽、宗教目的でのアヘンケシの使用は紀元前4世紀にまで遡ります。シュメール人の粘土板に刻まれた表意文字には、「喜びの植物」を意味する「フル・ギル」の使用が記されています。[ 204 ] [ 205 ] [ 206 ] アヘンはエジプトにも知られており、エーベルス・パピルスには子供の鎮静剤[ 207 ] [ 206 ]や乳房膿瘍の治療薬[ 208 ]の成分として記載されています。

アヘンはギリシャ人にも知られていました。[ 207 ]ヒポクラテス（紀元前 460年頃-紀元前 370年頃）とその弟子たちは、その睡眠誘発作用を高く 評価し、鎮痛剤として使用しました。 [ 209 ]ラテン語の諺「Sedare dolorem opus divinum est」（痛みを和らげるのは神の業）は、ヒポクラテスやペルガモンのガレノスに帰せられるなど、様々な説があります。[ 210 ]アヘンの医療用途については、後にローマ軍に従軍したギリシャ人医師ペダニウス・ディオスコリデス（紀元前 40年頃- 紀元前90年）が、5巻からなる著書『薬物学』の中で論じています。[ 211 ]

イスラム黄金時代、アヘンの使用については イブン・シーナー（ 980年頃- 1037年6月）の『医学大典』で詳細に論じられている。全5巻からなるこの書には、アヘンの調製、様々な身体的作用、様々な病気の治療への使用、使用の禁忌、毒物としての潜在的な危険性、そして中毒の可能性に関する情報が含まれている。イブン・シーナーは、最後の手段以外でのアヘンの使用を推奨せず、鎮痛剤で痛みを最小限に抑えるよりも、痛みの原因に対処することを好んだ。イブン・シーナーの観察の多くは、現代の医学研究によって裏付けられている。[ 212 ] [ 207 ]

インドと中国でアヘンの存在がいつ頃世界に知られるようになったかは定かではないが、中国の医学書『開宝本草』（973年）にはアヘンについて言及されている[ 206 ]。 1590年までに、アヘン用ケシはアグラ地方のスバーでは春の主要作物となっていた[ 213 ] 。

医師パラケルスス（ 1493年頃- 1541年）は、ドイツ・ルネサンス期の西ヨーロッパでアヘンを医療用に再導入した功績としてしばしば称えられています。彼はアヘンの医療効果を称賛しました。また、彼は「秘薬」、つまりアヘンチンキと呼ばれる錠剤を所有しており、特に死を欺く際に他のどの錠剤よりも優れていると主張しました。（「我が秘薬はアヘンチンキであり、全てを覆い尽くし、全ての意志を貫く。」）[ 214 ]後世の著述家たちは、パラケルススのアヘンチンキの処方にはアヘンが含まれていたと主張していますが、その成分は未だ不明です。[ 214 ]

アヘンチンキ

アヘンチンキという語は、17世紀まで有用な医薬品を指す一般的な用語として使われていました。トーマス・シデナムが初めてアヘンの液体チンキ剤を発明した後、「アヘンチンキ」はアヘンとアルコールの混合物を指すようになりました。[ 214 ] シデナムが1669年に開発したアヘンチンキのレシピでは、アヘンにワイン、サフラン、クローブ、シナモンが混合されていました。[ 215 ]シデナムのアヘンチンキは、20世紀までヨーロッパとアメリカ大陸の両方で広く使用されていました。[ 207 ] [ 215 ] アヘンを原料とした他の一般的な医薬品には、子供向けのより穏やかな液剤であるパレゴリック、より強力なブラックドロップ、ドーバーの粉末などがあります。[ 215 ]

アヘン貿易

アヘンは主要な植民地商品となり、インド、ポルトガル、オランダ、イギリス、中国などの貿易ネットワークを通じて合法的または違法に流通した。[ 216 ] イギリス東インド会社は1683年にアヘン貿易を投資機会と考えた。[ 213 ] 1773年、ベンガル総督は東インド会社に代わってベンガルアヘンの生産の独占を確立した。インド産アヘンの栽培と製造は、1797年から1949年の間に一連の法律を通じてさらに中央集権化され、管理された。[ 213 ] [ 217 ]イギリスは、中国政府の禁止令を無視して中国に密輸されたインド産アヘンを販売することで、中国茶の輸入による経済赤字を補った。これが中国とイギリスの間で第一次アヘン戦争（1839年～1842年）と第二次アヘン戦争（1856年～1860年）につながった。 [ 218 ] [ 217 ] [ 216 ] [ 219 ]

モルヒネ

19世紀には、広範囲にわたる影響を及ぼした2つの大きな科学的進歩がありました。1804年頃、ドイツの薬剤師フリードリヒ・ゼルチュルナーはアヘンからモルヒネを単離しました。彼は1817年に発表した論文で、モルヒネの結晶化、構造、そして薬理学的特性について記述し、高く評価されました。 [ 218 ] [ 220 ] [ 215 ] [ 221 ] モルヒネは薬用植物から単離された最初のアルカロイドであり、近代科学における創薬の始まりとなりました。[ 218 ] [ 222 ]

約50年後、アレクサンダー・ウッドらによる二つ目の進歩は、皮下注射針の改良でした。皮下注射針を備えたガラス製注射器の開発により、主要な有効成分を制御された定量投与が容易になりました。[ 223 ] [ 215 ] [ 206 ] [ 224 ] [ 225 ]

モルヒネは当初、鎮痛効果を持つ特効薬として称賛されました。[ 226 ]睡眠を促し、[ 218 ]咳や下痢の抑制など、他の有用な副作用もありました。[ 227 ]医師によって広く処方され、薬剤師によって制限なく調剤されました。アメリカ南北戦争中、アヘンとアヘンチンキは兵士の治療に広く使用されました。[ 228 ] [ 226 ]また、女性の月経痛や「神経性」疾患にも頻繁に処方されました。[ 229 ]当初、 この新しい使用方法は中毒性がないと考えられていましたが、それは誤りでした。[ 218 ] [ 229 ]

コデイン

コデインは1832年、ピエール・ジャン・ロビケによって発見されました。ロビケは、スコットランドの化学者ウィリアム・グレゴリー（1803–1858）が報告したモルヒネ抽出法を検討していました。グレゴリーの手法で得られた残留物を処理することで、ロビケはアヘンの他の有効成分から結晶性物質を単離しました。彼はこの発見について次のように述べています。「アヘンに新たな物質が発見された。…これまでアヘンの唯一の有効成分と考えられてきたモルヒネが、すべての作用を説明できるわけではないことが分かっており、生理学者たちは長年、埋めるべきギャップがあると主張してきた。」[ 230 ]このアルカロイドの発見は、コデインをベースとした鎮咳薬や下痢止め薬の開発につながりました。[ 231 ]

半合成および合成オピオイド

合成オピオイドは20世紀に発明され、その作用機序が生物学的に解明されました。[ 206 ]科学者たちは中毒性の低いオピオイドを模索してきましたが、代わりに強力なオピオイドを生み出してしまいました。イギリスでは、チャールズ・ロムリー・アルダー・ライトが中毒性の低いアヘン誘導体の探索において、数百種類のオピオイド化合物を開発しました。1874年、彼はアセチル化と呼ばれる手法を用いて、モルヒネを無水酢酸で数時間煮沸し、ジアモルフィン（ヘロイン）を初めて合成しました。 [ 218 ]

ヘロインは、バイエル研究所でハインリッヒ・ドレーザー（1860–1924）の下で働いていたフェリックス・ホフマン（1868–1946）が独自に合成するまで、ほとんど注目されていませんでした。 [ 232 ]ドレーザーは、1898年にこの新薬を鎮痛剤および結核、気管支炎、喘息の咳止め治療薬として市場に投入しました。バイエルは、ヘロインの中毒性が認識された後、1913年に生産を中止しました。[ 218 ] [ 233 ] [ 234 ]

1910年代にはドイツでいくつかの半合成オピオイドが開発されました。最初のオキシモルフォンは、 1914年にケシに含まれるオピオイドアルカロイドであるテバインから合成されました。[ 235 ]次に、 1916年にフランクフルト大学で 、マルティン・フロイントとエドムント・シュパイアーが、同じくテバインからオキシコドンを開発しました。 [ 236 ] 1920年には、カール・マンニッヒとヘレーネ・レーヴェンハイムがコデインからヒドロコドンを合成しました。1924年には、モルヒネに水素を付加することでヒドロモルフォンが合成されました。エトルフィンは1960年にケシの茎に含まれるオリパビンから合成されました。ブプレノルフィンは1972年に発見されました。[ 235 ]

最初の完全合成オピオイドはメペリジン（デメロール）で、 1932年にIGファルベン社のドイツ人化学者オットー・アイスレブ（またはアイスリブ）が偶然発見しました。[ 235 ]メペリジンは、モルヒネとは無関係の構造を持ちながらオピオイドのような特性を持つ最初のオピオイドでした。[ 206 ]その鎮痛効果は1939年にオットー・シャウマンによって発見されました。 [ 235 ]同じくIGファルベン社のグスタフ・エアハルトとマックス・ボックミュールは、アイスレブとシャウマンの研究を基にして開発を進めました。彼らは1937年頃に「ヘキスト10820」（後のメサドン）を開発しました。 [ 237 ] 1959年にベルギーの医師ポール・ヤンセンは、ヘロインの30～50倍の効力を持つ合成オピオイドであるフェンタニルを開発しました。[ 218 ] [ 238 ] 現在、約150種類の合成オピオイドが知られています。[ 235 ]

犯罪化と医療目的での使用

アメリカでは、 1914年のハリソン麻薬税法をはじめとする多くの法律により、アヘンの非臨床的使用は犯罪とされた。[ 239 ] [ 240 ]オピオイドの使用は非難され、死にゆく患者に対する最後の手段としてのみ処方されるべき危険な物質とみなされた。[ 218 ] 1970年の規制物質法により、ハリソン法の厳しさは最終的に緩和された。

イギリスでは、1926年に王立内科医会会長が委員長を務めるモルヒネとヘロイン中毒に関する省庁委員会の報告書によって医療管理が再確認され、「英国システム」による管理が確立され、これは1960年代まで続いた。[ 241 ]

1980年代、世界保健機関（WHO）は、オピオイドを含む薬剤を様々なレベルの疼痛に処方するためのガイドラインを発表しました。米国では、キャスリーン・フォーリーとラッセル・ポルテノイが、「難治性の非悪性疼痛」に対する鎮痛剤としてオピオイドを積極的に使用することを提唱する有力な人物となりました。[ 242 ] [ 243 ] 主張を裏付ける科学的証拠はほとんど、あるいは全くないにもかかわらず、業界の科学者や擁護者たちは、慢性疼痛を持つ人は依存症になりにくいと主張しました。[ 218 ] [ 244 ] [ 242 ]

1996年のオキシコンチンの発売に伴い、鎮痛剤としてのオピオイドの使用を促進する積極的なマーケティングキャンペーンが展開されました。オピオイドの処方増加は、ヘロインの闇市場の拡大を助長しました。2000年から2014年にかけて、「全国でヘロインの使用が驚くほど増加し、薬物の過剰摂取による死亡が蔓延した」とされています。[ 244 ] [ 218 ] [ 245 ]

その結果、責任あるオピオイド処方を求める医師会などの医療機関や公衆衛生団体は、オピオイドの処方を減らすよう求めてきました。[ 244 ] 2016年に、疾病管理予防センター（CDC）は、「積極的な癌治療、緩和ケア、終末期ケア以外の慢性疼痛に対する」オピオイドの処方とオピオイドの漸減の増加に関する新しいガイドラインを発表しました。[ 246 ]

社会と文化

意味

「オピオイド」という用語は1950年代に生まれました。[ 247 ]これは「アヘン」と「-oid」を組み合わせたもので、「オピエートのような」という意味です（「オピエート」とはモルヒネやアヘン由来の類似薬物を指します）。1963年に初めてこの用語が使用された科学論文には、「本論文では、『オピオイド』という用語は、ジョージ・H・アチソン（私信）がモルヒネ様作用を持つあらゆる化合物を指すために最初に提唱した意味で使用されています」という脚注が付いていました。[ 248 ] 1960年代後半までに、研究により、オピエートの効果は神経系内の特定の分子受容体の活性化によって媒介されることが明らかになり、「オピオイド受容体」と呼ばれました。[ 249 ]「オピオイド」の定義は後に、オピオイド受容体の活性化によって媒介されるモルヒネ様作用を持つ物質を指すように精緻化されました。ある現代薬理学の教科書には、「オピオイドという用語は、モルヒネ様作用を持つすべての作動薬と拮抗薬、そして天然および合成のオピオイドペプチドに適用される」と記されている。[ 250 ]別の薬理学の参考文献では、モルヒネ様作用という要件は削除されている。「より現代的な用語であるオピオイドは、オピオイド受容体に結合する天然および合成のすべての物質（拮抗薬を含む）を指すために使用される」。[ 2 ]一部の情報源では、オピオイドという用語をオピエートを除外して定義し、他の情報源ではオピオイドの代わりにオピエートを包括的に使用しているが、オピオイドを包括的に使用することは現代的であり、好まれ、広く使用されている。[ 24 ]

米国における娯楽目的の使用削減の取り組み

2011年、オバマ政権はオピオイド危機への対応計画をまとめた白書を発表しました。依存症や偶発的な過剰摂取に対する政権の懸念は、世界中の多くの医療関係者や政府諮問団体からも表明されています。[ 197 ] [ 251 ] [ 252 ] [ 253 ]

2015年現在、ミズーリ州を除く全州で処方薬モニタリングプログラムが存在している。[ 254 ]これらのプログラムにより、薬剤師や処方医は患者の処方履歴にアクセスし、疑わしい使用を特定することができる。しかし、2015年に発表された米国の医師を対象とした調査では、これらのプログラムを使用している医師はわずか53%で、22%はプログラムを利用できることを知らなかった。[ 255 ]米国疾病予防管理センター（CDC）は新しいガイドラインの作成と発行を任され、激しいロビー活動を受けた。[ 256 ] 2016年、CDCは慢性疼痛に対するオピオイドの処方に関するガイドラインを発表し、オピオイドは疼痛と機能へのメリットがリスクを上回ると予想される場合にのみ使用し、その場合でも最小有効用量を使用し、可能な限りオピオイドとベンゾジアゼピンの併用を避けることを推奨している。[ 40 ]研究によると、慢性オピオイド療法（COT）に関連する高用量オピオイドの処方は、州の立法ガイドラインや、高用量を減らすための資源を投入し共通の期待を確立する医療保険制度の努力によって、時には予防できることが示唆されている。[ 257 ]

2017年8月10日、ドナルド・トランプはオピオイド危機を（FEMAの管轄外の）国家公衆衛生上の緊急事態と宣言した。[ 258 ]

世界的な不足

モルヒネやその他のケシを原料とする医薬品は、世界保健機関によって、激しい痛みの治療に不可欠なものとされている。2002年の時点で、7カ国（米国、英国、イタリア、オーストラリア、フランス、スペイン、日本）が世界のモルヒネ供給量の77％を使用しており、多くの新興国では鎮痛剤が不足している。[ 259 ]ケシを原料とする医薬品を作るためのケシ原料の現在の供給システムは、 1961年の麻薬に関する単一条約の規定に基づき、国際麻薬統制委員会によって規制されている。これらの規定に基づき各国が毎年要求できるケシ原料の量は、過去2年間の国内消費量から得たその国の必要量の見積もりと一致していなければならない。多くの国では、モルヒネの価格高騰とアヘン剤処方の研修不足のために、モルヒネの処方不足が蔓延している。世界保健機関は現在、様々な国の行政と協力して、医療従事者の研修や、麻薬の処方に関する国の規制の策定に取り組んでおり、麻薬の処方を促進することを目指しています。[ 260 ]

モルヒネの入手性を高めるためのもう一つのアイデアはICOSによって提案されている。ICOS は、アフガニスタン産モルヒネの提案を通じて、アフガニスタンが第2層の供給システムの一部として新興国に安価な鎮痛剤を提供できると示唆している。このシステムは、バランスと閉鎖システムを維持することにより、現在のINCB規制システムを補完し、現在のシステムでは麻薬を入手できない重度の痛みを訴える人々に完成品のモルヒネを提供する。

レクリエーション用途

米国における処方オピオイド鎮痛剤の過剰摂取による死亡の推移

オピオイドは強い多幸感を引き起こす可能性があり[ 261 ]、娯楽目的で頻繁に使用されます。伝統的にヘロインなどの違法オピオイドと関連付けられていますが、処方オピオイドは娯楽目的で乱用されることがあります。

薬物乱用および非医療目的使用には、処方された目的または用量以外の理由で薬物を使用することが含まれます。オピオイドの乱用には、処方されていない人に薬剤を提供することも含まれます。このような転用は犯罪として扱われ、多くの国で懲役刑に処せられる可能性があります。[ 262 ] [ 263 ] 2014年には、約200万人のアメリカ人が処方オピオイドを乱用または依存していました。[ 264 ] [ 265 ]

獣医学的用途

17世紀、ロバート・ボイルは犬にアヘンを与えて毒物としての研究を行った。この実験は家畜におけるオピオイドの使用について記録に残る最古のものである。1659年、クリストファー・レンとボイルは静脈内投与により犬を昏睡状態にした。フリードリヒ・ヴィルヘルム・アダム・ゼルチュルナーはアヘンからモルヒネを単離した後、モルヒネのアルコール水溶液を4匹の犬と1匹のネズミに投与したところ、1匹の犬が死亡し、その他の犬は鎮静、けいれん、嘔吐を示した。フレデリック・ホブデーは種によってモルヒネの多様な影響を初めて報告した。1908年、ホブデーはモルヒネが猫と馬ではせん妄を引き起こすが、犬では麻酔を誘発すると報告した。ホブデーは、犬に鎮痛と麻酔を誘発するために、体重1ポンドあたり1/16粒を与えることを提案した。モルヒネは犬への使用が知られていたものの、他の動物には有用とは考えられず、1917年にハワード・ジェイ・ミルクスは、モルヒネは犬以外の動物には鎮痛効果をもたらさないと記した。ミルクスは、2～5グレインのモルヒネが馬に鎮静効果をもたらしたと報告している。その後の研究の多くは、モルヒネの鎮痛効果よりも副作用に重点が置かれ、鎮痛効果への意識が高まり始めた1980年代まで、獣医学の現場ではオピオイドは頻繁に使用されなかった。獣医学におけるオピオイドの一般的な投与経路は、関節内、静脈内、皮下、筋肉内、鼻腔内、経皮である。獣医学でよく使用されるオピオイドは、モルヒネ、フェンタニル、ブプレノルフィンである。家畜にはオピオイドが投与されないのは通常、投与後に動物を搾乳や屠殺に使用することができない待機期間があることと、オピオイドの投与に関する正確な記録を義務付ける厳格な規制があるためである。[ 266 ]

分類

オピオイドにはいくつかの広範なクラスがある：[ 267 ]

トラマドールとタペンタドールはモノアミン取り込み阻害薬として作用するが、 μ-オピオイド受容体に対してそれぞれ軽度および強力な作動薬としても作用する。[ 271 ]両薬剤とも、オピオイド拮抗薬であるナロキソンを投与した場合でも鎮痛効果を発揮する。[ 272 ]

マイナーなアヘンアルカロイドやオピオイド作用を持つ様々な物質は、他の植物にも存在しています。これには、クラトム、エンゴサク、サルビア・ディビノラムといった植物、そしてケシ科のケシ以外のいくつかの種に含まれる分子が含まれます。また、多くの半合成および合成オピオイドの重要な原料であるテバインを大量に生産する品種も存在します。120種を超えるケシのうち、モルヒネを生産するのはわずか2種です。

鎮痛剤の中には、中枢神経系に作用するがオピオイド受容体系には作用しない薬剤が少数あり、そのためオピオイドの他の（麻薬性）性質はまったく持たないが、痛みを和らげることで多幸感をもたらすことはある。この多幸感は、その生じ方からして、習慣性、身体的依存、または嗜癖の基礎とはならない。これらの代表的なものとしては、ネフォパム、オルフェナドリン、そしておそらくフェニルトロキサミンやその他の抗ヒスタミン剤がある。 三環系抗うつ薬にも鎮痛作用があるが、内因性オピオイド系を間接的に活性化することでその作用をもたらすと考えられている。パラセタモールは主に中枢作用性鎮痛剤（非麻薬性）で、下行性セロトニン経路に作用して 5-HT 放出を増加させることで（鎮痛剤の放出を阻害する）その効果を媒介する。また、シクロオキシゲナーゼ活性を低下させます。パラセタモールの治療効果の大部分、あるいは全ては、セロトニンの放出を促進し、アナンダミドの取り込みを阻害する代謝物AM404によるものであることが最近発見されました。

他の鎮痛剤は末梢に作用します（つまり、脳や脊髄には作用しません）。研究では、モルヒネや関連薬剤が実際に末梢にも作用する可能性があることが示され始めており、例えばモルヒネゲルは火傷に作用します。最近の研究では、末梢感覚ニューロンにオピオイド受容体が存在することが発見されました。[ 273 ]オピオイド鎮痛のかなりの部分（最大60%）は、このような末梢オピオイド受容体によって媒介され、特に関節炎、外傷性疼痛、外科的疼痛などの炎症性疾患において顕著です。[ 274 ]炎症性疼痛は、末梢オピオイド受容体を活性化する内因性オピオイドペプチドによっても緩和されます。[ 275 ]

1953年、ヒトおよび一部の動物は、内因性オピオイドペプチドに加えて、微量のモルヒネ、コデイン、そしておそらくはそれらのより単純な誘導体であるヘロインやジヒドロモルヒネを自然に産生することが発見されました。一部の細菌は、モルヒネまたはコデインを含む溶液中で生息すると、 ヒドロモルフォンやヒドロコドンなどの半合成オピオイドを産生することができます。

アヘン用ケシのアルカロイドやその他の誘導体の多くは、オピオイドや麻薬ではありません。その代表例が平滑筋弛緩剤パパベリンです。ノスカピンは中枢神経系への作用はあるものの、必ずしもモルヒネと類似しているわけではないため、例外的なケースであり、おそらく独自のカテゴリーに属すると考えられます。

デキストロメトルファン（半合成オピオイド作動薬であるレボメトルファンの立体異性体）とその代謝物であるデキストロメトルファンは、他のオピオイドと構造が類似しているにもかかわらず、オピオイド鎮痛作用はまったくありません。その代わりに、これらは強力なNMDA 拮抗薬およびシグマ 1 受容体と 2受容体の作動薬であり、多くの市販の咳止め薬 に使用されています。

サルビノリンAは、他に類を見ない選択的かつ強力なĸ-オピオイド受容体作動薬です。しかしながら、以下の理由により、厳密にはオピオイドとはみなされません。

  1. 化学的にはアルカロイドではない。
  2. 典型的なオピオイド特性はなく、抗不安作用や咳止め作用は全くありません。むしろ強力な幻覚剤です。
オピオイドペプチド 骨格分子画像
アドレノルフィンアドレノルフィンの化学構造
アミドルフィンアミドルフィンの化学構造。
カソモルフィンウシβ-カソモルフィンの化学構造。
ダドルDADLEの化学構造。
ダムゴDAMGO の化学構造。
デルモルフィンデルモルフィンの化学構造。
エンドモルフィンエンドモルフィン1の化学構造。
モルフィセプチンモルフィセプチンの化学構造。
ノシセプチンノシセプチンの化学構造。
オクトレオチドオクトレオチドの化学構造。
オピオルフィンオピオルフィンの化学構造。
トリム5TRIMU 5の化学構造。

内因性オピオイド

体内で生成される オピオイドペプチドには以下のものがあります。

β-エンドルフィンは、弓状核、脳幹、免疫細胞のプロオピオメラノコルチン（POMC）細胞で発現し、 μ-オピオイド受容体を介して作用します。β-エンドルフィンには、性行動や食欲など、多くの効果があります。β-エンドルフィンは、下垂体の副腎皮質刺激ホルモン産生細胞およびメラノトロープ産生細胞からも循環血中に分泌されます。α-ネオエンドルフィンも弓状核のPOMC細胞で発現しています。

メトエンケファリンは中枢神経系および免疫細胞に広く分布しています。[メト]エンケファリンはプロエンケファリン遺伝子の産物であり、μおよびδオピオイド受容体を介して作用します。ロイシンエンケファリンもプロエンケファリン遺伝子の産物であり、δオピオイド受容体を介して作用します。

ダイノルフィンはκオピオイド受容体を介して作用し、脊髄や視床下部を含む中枢神経系に広く分布しており、特に弓状核と視索上核のオキシトシンとバソプレシンの両ニューロンに分布しています。

エンドモルフィンはμ-オピオイド受容体を介して作用し、これらの受容体において他の内因性オピオイドよりも強力です。

アヘンアルカロイドおよび誘導体

アヘンアルカロイド

アヘンに自然に含まれるフェナントレン：

パパベレタムを含むアヘンアルカロイドの混合製剤は現在でも時々使用されています。

モルヒネのエステル

モルヒネのエーテル

半合成アルカロイド誘導体

合成オピオイド

アニリドピペリジン

ベンゾイミダゾール

フェニルピペリジン

ジフェニルプロピルアミン誘導体

ベンゾモルファン誘導体

オリパビン誘導体

モルフィナン誘導体

その他

アロステリックモジュレーター

単純なアロステリックモジュレーターはオピオイドには属さず、オピオイド作動薬として分類されます。

オピオイド拮抗薬

オピオイドの表

モルヒネオピオイドの表

モルヒネ以外のオピオイド一覧

参照

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