インポーティンα

インポーチンα、あるいはカリオフェリンαは、タンパク質の細胞核への輸入に関与するアダプタータンパク質の一種であり、カリオフェリンタンパク質のサブファミリーに属します。[ 1 ]

インポーチンαは、核標的タンパク質の核局在シグナル（NLS）配列に結合することが知られています。[ 2 ]この認識の後、インポーチンαはタンパク質をインポーチンβに連結し、インポーチンβはNLS含有タンパク質を核膜を越えて目的の場所に輸送します。[ 3 ]インポーチンαとインポーチンβは、その相補的な機能関係から、インポーチンα/βヘテロダイマーと呼ばれることがよくありますが、それらは機能的に別々であり、通常は互いに共役して存在せず、細胞輸入プロセスのためにのみ会合します。そのため、インポーチンαタンパク質は、独立したクラスのアダプタータンパク質を構成します。

構造

インポーチンαは、IBBドメイン、ARMドメイン、およびエクスポーチンCAS結合ドメインという3つの機能的に異なるドメインからなる小さなタンパク質である。[ 3 ]

タンパク質のN末端領域は、インポーチンβ結合ドメイン（IBB）から構成されています。このタンパク質領域は、インポーチンβとの相互作用を担っています。[ 3 ]この領域は、少なくとも41個の必須アミノ酸残基、具体的にはタンパク質の10～50番目のアミノ酸残基からなる一連の領域として説明されています。これらのアミノ酸を1つ欠失させると、核内輸送活性が約50%低下することが示されています。より大きな欠失は、インポーチンα、インポーチンβ、および標的タンパク質からなる三元輸送複合体の機能喪失と相関しています。[ 4 ]

インポーチンαタンパク質の大部分は、10個のタンデムアルマジロリピート（ARM）から構成されています。9個のARMリピートからなる中央のARMドメインは、NLSの結合を制御し、核標的タンパク質と直接相互作用する役割を担っています。[ 3 ]これらのARMリピートは、NLS配列の特徴である塩基残基を認識します。NLS配列は、単分節（塩基性アミノ酸の単一クラスター）または二分節（リンカー配列を有する塩基性アミノ酸の2つのクラスター）のいずれかです。ARMドメインには2つの結合部位があり、1つのインポーチンα分子が2つの単分節NLS含有タンパク質または1つの二分節NLSタンパク質と相互作用することを可能にします。[ 5 ]

インポーチンαのC末端ドメイン（10番目のARMリピートを含む）は、別の核フェリンタンパク質であるエクスポーチンCASとの相互作用を担っており、このCASはインポーチンαを核から細胞質へ再循環させる役割を果たしている。このエクスポーチンCAS結合ドメインの結合はRan-GTP依存性であり、GTPの加水分解はインポーチンαをエクスポーチンCAS-Ran複合体から解離させる。[ 3 ]

NLSのARMドメインへの結合、ひいては輸入複合体の形成は、インポーチンαのIBBドメインによって制御される。インポーチンα分子のIBBドメインには、NLS配列に見られるものと類似した多くの基本アミノ酸残基が含まれる。[ 4 ]この構造類似性により、インポーチンαにインポーチンβ分子が結合していない場合でも、IBBドメインは内側に折り畳まれ、NLS結合部位を占有することができる。この自己阻害機構により、インポーチンβが既に結合していない限り、インポーチンαはNLS含有タンパク質に結合することができず、必要な輸入機構が全て揃う前に結合が起こらないようにする。[ 6 ]このため、インポーチンα単独ではNLS配列に対する親和性はかなり低く、インポーチンαとインポーチンβの両方が存在する場合は、より高いNLS親和性が観察される。[ 7 ]

機能

インポーチンαの主な機能は、NLS配列を含むタンパク質の核内輸送における役割である。[ 2 ]インポーチンα経路による核内輸送は、以下の6段階のサイクルで要約できる。[ 3 ]

  1. 細胞質内の遊離インポーチン α の ARM リピートは核標的タンパク質の NLS に結合し、同時に IBB ドメインはインポーチン β タンパク質に結合して三元複合体を形成します。
  2. 三元複合体は核膜孔複合体（NPC）のドッキング部位に結合する。
  3. インポーチンβは核膜を越えた輸送を媒介する
  4. インポーチンβがRan-GTPに結合することで三元複合体は解離する。
  5. 遊離インポーチンαは、インポーチンCASおよびRan-GTPとともに輸出複合体を形成し、核外に輸送される。
  6. GTPは加水分解され、輸出複合体は解離し、遊離インポーチンαが細胞質に放出される。

この核内輸送プロセスはインポーチンαタンパク質の機能的役割の大部分を占めていますが、配偶子形成、発達、熱ショック応答、タンパク質分解、ウイルス病原体感染など、他のいくつかの重要な機能もインポーチンαによって媒介されることが示されています。[ 3 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]

配偶子形成は、インポーチンαタンパク質によってさまざまな方法で大きく影響されることが示されている。線虫（Caenorhabditis elegans）、ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）、高等哺乳類を用いた動物モデルでは、インポーチンαは発達中の配偶子に豊富に存在し、機能変化を引き起こす変異は配偶子の欠陥や不妊につながることが示された。[ 3 ] [ 8 ] [ 10 ] [ 12 ] [ 13 ]ウシモデルでは、インポーチンαをコードする遺伝子をノックアウトすると、受精胚が胚盤胞期まで発育できず、適切な胚発生が妨げられ、生物の死につながることが示された。[ 11 ]インポーチンαは、ショウジョウバエ胚における熱ショック応答の発達にも関与している。[ 9 ]さらに、インポーチンαの輸入は、白血病タンパク質の分解因子であるTaspase1を含むプロテアーゼの機能を調節することが示されている。[ 13 ]

総合すると、インポーチン α タンパク質は細胞の正常な機能に絶対的に不可欠であり、これらのタンパク質の変異は多くの悲惨な、場合によっては致命的な影響を及ぼす可能性があることは明らかです。

ウイルスの病原性における役割

研究では、インポーチンαが、インフルエンザAウイルスのものを含むいくつかのウイルス核タンパク質の認識と輸入に関連していることが示されている。[ 15 ]インフルエンザAウイルスは、ウイルス核タンパク質のN末端にあるNLS様配列を介して宿主機構にアクセスし、インポーチンαクラスのタンパク質によって認識されることが発見されている。この配列はウイルス核タンパク質の最初の20アミノ酸位置以内に存在し、宿主のNLS配列やインポーチンαのIBBドメインに見られるものとよく似た基本アミノ酸のクラスターを含んでいる。この構造的類似性のため、インフルエンザAウイルス核タンパク質は宿主の核に輸入され、複製機構を乗っ取って増殖することができる。サル免疫不全ウイルス（SIV）も、NLS様配列を介してインポーチンα経路を利用することが知られている。[ 16 ]

参考文献

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