個別化がん免疫療法

個別化がん免疫療法は、個別化免疫腫瘍学とも呼ばれ、個人に合わせて真にパーソナライズされた 治療用がんワクチンの新しい概念です。

ヒトの免疫システムは一般的に癌細胞を認識し、攻撃することができます。しかし、この能力は通常不十分であり、癌は転移し続けます。[ 1 ]癌免疫療法は、免疫システムの癌攻撃能力を活用し、増強することに基づいています。

それぞれの腫瘍は、多数の遺伝子変異を含む、独自の遺伝子指紋、すなわちミュータノームを有しています。既成薬とは異なり、個別化がんワクチンは、個々の患者の腫瘍における特定のがん変異を標的とする治療法です。[ 2 ]個々のがん変異の組み合わせに合わせてカスタマイズされたワクチンの製造は、新たな研究分野となっています。[ 3 ]

個別化がん免疫療法の概念は、患者の腫瘍において、腫瘍細胞の増殖、生存、または転移に重要な個々の変異を特定することを目指しています。 [ 2 ]この目的のために、腫瘍の個々の遺伝子設計図をシーケンシングによって解読し、この設計図を鋳型として、個々の患者の腫瘍に合わせてカスタマイズされた合成ワクチンを調製します。このワクチンは、体の免疫システムを制御・訓練し、がんと闘うように設計されています。[ 4 ]

背景

がんは遺伝子変異の蓄積を特徴とします。腫瘍は、発生から進行までの過程で、最大数千もの体細胞変異を獲得する可能性があります。少数のがん変異は、正常な細胞制御を阻害し、がんの増殖を促進します。[ 5 ]

腫瘍ゲノムの体細胞変異により、腫瘍は変異タンパク質（新抗原）を発現する可能性があり、これは自己T細胞によって異物として認識され、癌ワクチンの標的となる。[ 2 ] [ 6 ]腫瘍変異負荷（TMB、癌細胞のDNAの標的遺伝子領域内の変異の数）は、免疫療法後の患者の生存と相関関係にあると示唆されているが、その知見には異論もある。[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

このようなネオアンチゲンは腫瘍組織に特異的に発現し、正常細胞の表面には存在しません。そのため、患者の腫瘍特異的T細胞を活性化させる一方で、正常細胞を死滅させることはありません。 [ 10 ]

T細胞は抗癌免疫の重要なエフェクターである。T細胞はHLAに結合した癌特異的ペプチドを認識することで、腫瘍細胞と正常細胞を区別することができる。 [ 10 ]免疫系が新抗原を認識するためには、新抗原とその抗原決定基である新エピトープがヒト白血球抗原 （HLA） 分子によって処理され提示されることが必要である。[ 5 ]これらの分子はCD8+細胞傷害性Tリンパ球によって外来の新エピトープとして認識され、 CD4+ Tリンパ球の助けを借りて、腫瘍特異的殺傷につながる免疫応答を誘発する可能性がある。 [ 4 ] CD8+ T細胞は直接的な腫瘍細胞の殺傷に特化している。CD4+ T細胞は樹状細胞などの抗原提示細胞と相互作用して、他の免疫細胞を動員したり、エフェクター細胞を刺激したりすることができる。[ 10 ]

ヒトにおける癌のネオアンチゲンのほとんどは、固有の変異から生じます。患者の癌は、病変内だけでなく病変間でも不均一であり、時間の経過とともにその構成が変化します。[ 11 ]各患者は個別の変異シグネチャー（ミュータノーム）を有し、患者間で共有される変異はごく一部です。[ 10 ] [ 12 ]そのため、ネオアンチゲンを標的とした免疫療法は個別化する必要があると考えられています。[ 13 ]

シーケンシング技術の発展により、ネオアンチゲンの同定と局在の精度が向上しました。次世代シーケンシング（NGS）の登場により、個々の患者のがんネオアンチゲンを体系的に予測することが可能になりました。[ 5 ] [ 14 ]

前臨床研究

動物モデルでは、いくつかの独立した研究により、計算的に予測されたネオエピトープからなるワクチンがマウスで抗腫瘍活性を媒介することが示されています。[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

ヒト初臨床試験

個別化ネオエピトープワクチンの臨床腫瘍学への応用は現在検討中である。個別化ワクチンの形態としては、合成ペプチド、メッセンジャーRNA、DNAプラスミド、ウイルスベクター、遺伝子組み換え細菌、抗原負荷樹状細胞などが検討されている。[ 2 ]

メラノーマ患者

2015年には、ヒト白血球抗原（HLA）に結合すると予測される7種類のペプチド（ネオアンチゲン）を個別に混合した自己樹状細胞を3名のメラノーマ患者に投与することで、個別化ネオアンチゲンワクチン接種への第一歩が踏み出されました。ネオアンチゲンを注入した樹状細胞は、自己輸血のために体外培養されました。その結果、ワクチンは既存の免疫応答を増強し、注射前には検出されていなかったネオアンチゲン特異的T細胞応答を誘発することが示されました。[ 19 ]

Sahinらは、次世代シーケンシング（NGS）を用いて適切なネオアンチゲンを初めて特定し、それらを用いてこれらのネオアンチゲンをコードできるカスタマイズされたRNAワクチンを製造した。 [ 20 ]合計13名のメラノーマ患者がRNAワクチンを接種し、そのうち8名は追跡期間中に腫瘍の発生が認められなかった。患者の末梢血単核細胞（PBMC）を用いた免疫監視解析により、RNAワクチンが既存のT細胞を増殖させ、ワクチン接種前には認識されていなかったネオエピトープに対するde novo T細胞応答を誘導することが示された。[ 20 ]

別の研究グループ（Ottら）は、6人のメラノーマ患者から新抗原を同定し、それらを用いて、患者ごとに最大20の変異を表す長鎖ペプチドを含むカスタマイズされたワクチンを作成した。腫瘍の外科的切除後、ワクチンを注射した。その結果、ワクチン接種後32ヶ月の観察期間中、4人の患者で腫瘍の再発が見られなかったことが示された。[ 21 ]

膠芽腫の患者

Hilfらは、15名の膠芽腫患者に個別化されたネオアンチゲンワクチンを投与した。ワクチンは予測されたネオアンチゲンに対するT細胞免疫応答を誘発した。[ 22 ]

Keskinらは、外科的切除と従来の放射線療法を受けた8名の膠芽腫患者を対象に、個別化ネオアンチゲンワクチンの効果を検討した。研究グループは、ワクチン接種によって末梢血から脳へ遊走する腫瘍浸潤T細胞の数が増加したことを観察した。[ 23 ]

変異ワクチンの製造プロセス

個別化がんワクチンは通常、複数の予測されたネオエピトープから構成されます。製造プロセスには複数のステップが含まれます。

がんと診断された患者の腫瘍生検および健常組織（例：末梢血細胞）をNGSで検査する。腫瘍特異的なタンパク質コード遺伝子の変異は、腫瘍DNAと正常DNAの配列を比較することで同定される。計算ツールは、これらの変異を免疫原性の可能性が最も高いもの、すなわちHLA分子上のネオエピトープの発現と結合親和性が最も高いものに分類する。そして、上位にランク付けされた変異がワクチンの製造に用いられる。[ 4 ]

意図されている成果は、患者の個々の癌ミュータノームに合わせて調整された独自の組成を持つオンデマンドワクチンです。[ 10 ]

個別化ネオ抗原特異的免疫療法（iNeST）

患者の個々の腫瘍に合わせて調整された免疫反応を動員する研究アプローチは、個別化新抗原特異的免疫療法 (iNeST) とも呼ばれます。

iNeSTは、特定の患者における腫瘍の変異（新抗原）に基づいており、個々の患者特有の癌に対するT細胞の高親和性免疫応答を誘発することを目的としています。[ 20 ] iNeSTの開発はバイオテクノロジー企業によって推進されています[ 24 ] [ 25 ]

参考文献

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