アクチビンとインヒビン

インヒビン、アルファ
識別子
シンボルインハ
NCBI遺伝子3623
HGNC6065
オミム147380
参照シーケンスNM_002191
ユニプロットP05111
その他のデータ
軌跡第2章第33節から第4節
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構造スイスモデル
ドメインインタープロ
インヒビン、ベータA
アクチビン二量体（2ARV.pdbより）
識別子
シンボルINHBA
代替記号アクチビンA
NCBI遺伝子3624
HGNC6066
オミム147290
参照シーケンスNM_002192
ユニプロットP08476
その他のデータ
軌跡第7章15-13ページ
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構造スイスモデル
ドメインインタープロ
インヒビン、ベータB
識別子
シンボルINHBB
代替記号アクチビンB
NCBI遺伝子3625
HGNC6067
オミム147390
参照シーケンスNM_002193
ユニプロットP09529
その他のデータ
軌跡2章13節
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構造スイスモデル
ドメインインタープロ
インヒビン、ベータC
識別子
シンボルINHBC
代替記号アクチビンC
NCBI遺伝子3626
HGNC6068
オミム601233
参照シーケンスNM_005538
ユニプロットP55103
その他のデータ
軌跡第12章第13節
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構造スイスモデル
ドメインインタープロ
インヒビン、ベータE
識別子
シンボルINHBE
代替記号アクチビンE
NCBI遺伝子83729
HGNC24029
オミム612031
参照シーケンスNM_031479
ユニプロットP58166
その他のデータ
軌跡第12章13.2節
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構造スイスモデル
ドメインインタープロ

アクチビンとインヒビンは、ほぼ正反対の生物学的効果を持つ2つの密接に関連したタンパク質複合体です。1986年に同定された[ 1 ] [ 2 ]アクチビンは、 FSHの生合成と分泌を促進し、月経周期の調節に関与しています。アクチビンは、細胞増殖、分化、アポトーシス、[ 3 ]代謝、恒常性、免疫応答、創傷修復、[ 4 ]内分泌機能など、他の多くの機能を及ぼすことが判明しています。逆に、インヒビンはFSHの合成をダウンレギュレーションし、FSHの分泌を阻害します。[ 5 ]インヒビンの存在は1916年には早くも仮説が立てられていましたが、 1970年代半ばのニーナ・シュワルツとコーネリア・チャニングの研究までその存在は実証されず、その後10年後に両方のタンパク質が分子レベルで特徴付けられました。[ 6 ]

アクチビンは、2つの同一または非常に類似したβサブユニットからなる二量体です。インヒビンもまた二量体であり、第一の成分はアクチビンのβサブユニットと類似または同一のβサブユニットです。しかし、アクチビンとは対照的に、インヒビン二量体の第二の成分は、より遠縁のαサブユニットです。 [ 7 ] [ 8 ]アクチビン、インヒビン、そして抗ミュラー管ホルモン、骨形成タンパク質、成長分化因子など、構造的に関連する多くのタンパク質は、TGF-βタンパク質スーパーファミリーに属します。[ 9 ]

構造

アクチビンとインヒビンのタンパク質複合体はどちらも二量体構造で、それぞれの複合体では2つの単量体が単一のジスルフィド結合で互いに結合している。[ 10 ]さらに、両方の複合体は同じ関連遺伝子とタンパク質ファミリーに由来するが、サブユニット構成が異なっている。[ 7 ]以下は最も一般的なインヒビンとアクチビンの複合体とそのサブユニット構成のリストである。

αサブユニットとβサブユニットの配列相同性は約25％であるが、βサブユニット間の相同性は約65％である。[ 9 ]

哺乳類では、アクチビンβ A、アクチビンβ B、アクチビンβ C、アクチビンβ Eと呼ばれる4つのβサブユニットが報告されている。アクチビンβ Aとβ Bは、インヒビンの2つのβサブユニットと同一である。5番目のサブユニットであるアクチビンβ Dは、アフリカツメガエルで報告されている。2つのアクチビンβ AサブユニットからアクチビンAが、1つのβ Aサブユニットと1つのβ BサブユニットからアクチビンABが生成され、以下同様に続く。理論的に可能なヘテロ二量体はすべてではないが、様々なヘテロ二量体が記載されている。[ 11 ] [ 12 ]サブユニットは単一の共有ジスルフィド結合によって連結されている。

βCサブユニットはβAまたはβBサブユニットとアクチビンヘテロダイマーを形成できるが、インヒビンαとはダイマーを形成することができない。[ 13 ]

関数

アクチビン

アクチビンは、性腺、下垂体、胎盤、その他の臓器 で生成されます。

インヒビン

インヒビンは男女ともにFSH産生を阻害する。視床下部からのGnRH分泌は阻害しない[ 16 ] [ 17 ] 。しかし、その全体的なメカニズムは男女で異なる。

女性の場合

インヒビンは、性腺、下垂体、胎盤、黄体などの臓器 で生成されます。

FSHは卵巣内の卵胞の顆粒膜細胞からインヒビンの分泌を刺激します。一方、インヒビンはFSHの分泌を抑制します。

  • インヒビン B は卵胞期初期から中期にかけてピークに達し、排卵時に 2 番目のピークに達します。
  • インヒビンAは黄体中期にピークに達します。

インヒビンの分泌はGnRHによって減少し、インスリン様成長因子-1 (IGF-1) によって促進されます。

男性の場合

インヒビンは精巣内の精細管に存在するセルトリ細胞[ 18 ]から分泌されます。アンドロゲンはインヒビンの産生を刺激し、このタンパク質は精子形成を局所的に制御する役割も果たしていると考えられます。[ 19 ]

作用機序

アクチビン

スーパーファミリーの他のメンバーと同様に、アクチビンは、細胞質ドメインに 固有のセリン/スレオニンキナーゼ活性を持つ2 種類の細胞表面膜貫通受容体(タイプ I および II) と相互作用します。

アクチビンはII型受容体に結合し、カスケード反応を開始してI型アクチビン受容体のリクルートメント、リン酸化、活性化を引き起こします。その後、細胞質SMADタンパク質であるSMAD2およびSMAD3と相互作用し、リン酸化します。

その後、Smad3 は核に移行し、多量体化を通じてSMAD4と相互作用し、多種多様な遺伝子の発現を担う 転写因子複合体として調節されます。

インヒビン

アクチビンとは対照的に、インヒビンの作用機序についてはよくわかっていないが、アクチビン受容体への結合および/またはインヒビン特異的受容体への結合をめぐってアクチビンと競合する可能性がある。[ 8 ]

臨床的意義

アクチビン

アクチビンAは、痩せた人に比べて肥満者の脂肪組織に多く含まれています。[ 20 ]アクチビンAは脂肪細胞前駆細胞の増殖を促進し、脂肪細胞への分化を阻害します。 [ 20 ]アクチビンAはマクロファージ内の炎症性サイトカインも増加させます。[ 20 ]

アクチビン受容体ACVR1の遺伝子の変異は進行性線維異形成症を引き起こします。これは筋肉と軟部組織が徐々に骨組織に置き換わる致命的な病気です。[ 21 ]この病気は余分な骨格が形成されるのが特徴で、動けなくなり、最終的には窒息死します。[ 21 ] ACVR1の変異により、通常は受容体の拮抗薬として作用し骨形成（骨の成長）を阻害するFKBP1Aが受容体の作動薬として作用し、過活動の骨の成長を誘発します。[ 21 ] 2015年9月2日、リジェネロン・ファーマシューティカルズは、この病気の動物モデルで効果的に病気を治すアクチビンAの抗体を開発したと発表しました。[ 22 ]

ACVR1遺伝子の変異は癌、特にびまん性内在性橋神経膠腫（DIPG）とも関連していることが報告されている。[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]

アクチビンBの上昇とアクチビンAの正常値は、筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群のバイオマーカーとなる可能性がある。[ 26 ]

アクチビンAは多くの癌で過剰発現しており、メラノーマにおける獲得性抗腫瘍免疫応答を阻害することで腫瘍形成を促進することが示されています。[ 27 ]

インヒビン

インヒビンAの定量は、妊娠16～18週の妊娠中に実施できる出生前クアッドスクリーニング検査の一部です。インヒビンAの上昇（ β-hCGの上昇、AFPの減少、エストリオールの減少と併存）は、ダウン症候群の胎児の存在を示唆します。[ 28 ]スクリーニング検査として、クアッドスクリーニング検査で異常が認められた場合は、より確定的な検査を実施する必要があります。

また、卵巣癌のマーカーとしても使用されている。[ 29 ] [ 30 ]

インヒビンBは、精子形成機能および男性不妊のマーカーとして用いられる場合がある。血清中のインヒビンBの平均値は、妊娠可能な男性（約140 pg/mL）の方が不妊男性（約80 pg/mL）よりも有意に高い。[ 31 ]無精子症の男性では、インヒビンB検査が陽性であれば、精巣精子採取（TESE）による妊娠成功率がわずかに高くなるが、その関連性はそれほど大きくなく、非閉塞性無精子症における精巣内の精子の存在を予測する感度は0.65（95%信頼区間[CI]：0.56～0.74）、特異度は0.83（CI：0.64～0.93）であった。[ 32 ]

参考文献

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