ジョン・B・ホーゲネスチ
ジョン・B・ホーゲネスチ
生まれる（1967年5月29日）1967年5月29日
ロッテルダム、オランダ
市民権アメリカ人
母校
科学者としてのキャリア
フィールドバイオインフォマティクス、ゲノミクス、時間生物学、計算生物学
機関シンシナティ小児病院医療センター
論文ベーシックヘリックスループヘリックスPERARNTSIMを介したシグナル伝達経路の特性評価 （1999）
博士課程の指導教員クリス・ブラッドフィールド
Webサイトhttp://hogeneschlab.org/

ジョン・B・ホーゲネスチ（1967年5月29日生まれ）は、アメリカの時間生物学者であり、シンシナティ小児病院医療センターの小児科教授です。彼の研究は主に、哺乳類の時計遺伝子ネットワークをゲノムと計算論の観点から研究し、概日リズム行動の理解を深めることに注力しています。彼は現在、シンシナティ小児病院医療センターの時間生物学センター副所長、オハイオ州の著名な学者、そして周産期生物学部門および免疫生物学部門の小児科教授を務めています。

私生活

家族

ホーゲネスチは1967年5月29日、オランダのロッテルダムで生まれました。彼はフロリダ州ゲインズビルで、父ティオ・E・ホーゲン＝エッシュと母シェリル・H・セントジョージに育てられました。[ 1 ]両親はともに南カリフォルニア大学で勤務しています。父は高分子化学者、[ 2 ]母は精神医学および行動科学の臨床インストラクターです。[ 3 ] [ 4 ]兄のトム・ホーゲン＝エッシュはカリフォルニア州立大学ノースリッジ校で政治学および都市研究の教授を務めています。[ 5 ] [ 6 ]ジョンは長年のパートナーであるケリー・シリングと結婚しており、シンシナティ地域に住んでいます。

教育

ホーゲネスチは1989年に南カリフォルニア大学で歴史学の学士号を取得し、 1991年には生物学の理学士号を取得した。1992年秋、講義でショウジョウバエの時計について学んだことがきっかけで、ジョセフ・タカハシの影響で時間生物学を学ぶことを決めた。 [ 6 ] 1999年、ノースウェスタン大学シカゴ校で神経科学の博士号を取得し、塩基性ヘリックス・ループ・ヘリックス（BHLH）とPASタンパク質ドメインを持つ転写因子を研究した。[ 7 ]ホーゲネスチは、現在ウィスコンシン大学マディソン校で腫瘍学の教授兼分子環境毒性学大学院プログラムのディレクターを務めるクリス・ブラッドフィールドの指導を受けた。 [ 8 ]ノバルティス研究財団ゲノミクス研究所のスティーブ・A・ケイ博士のもとで博士研究員として機能ゲノミクスの研究を続けた。[ 6 ]

キャリア

BMAL1の発見

1997年3月、ホゲネシュはノースウェスタン大学のクリストファー・ブラッドフィールド研究室で神経科学の大学院生だったとき、学位論文研究中に基本ヘリックス-ループ-ヘリックス-PAS（bHLH-PAS）ドメインスーパーファミリーの5つの転写因子を発見した。 [ 9 ]これらの転写因子は当初MOP1-5と命名された。[ 10 ]ホゲネシュはその後、BMAL1またはARNTLとして知られるMOP3の特徴を明らかにし、1998年に、bHLH-PAS転写因子CLOCKのパートナーとしてのその役割が哺乳類の概日時計の機能に不可欠であることを明らかにした。BMAL1とCLOCKは現在、最もよく知られている2つのbHLH-PASドメイン転写因子である。[ 11 ]その後の研究で、Bmal1はヒトの概日時計が機能するために欠かせない唯一の時計遺伝子であることが明らかになった。[ 12 ]

BMAL1は概日時計において正の因子として機能します。CLOCKとヘテロ二量体を形成し、マウスのPeriodやCryptochromeなど、Eボックス配列を含む標的遺伝子の転写を開始します。BMAL1:CLOCK複合体は、PER:CRYヘテロ二量体の蓄積によって抑制されます。[ 11 ]

1999年に博士号を取得した後、ホーゲネシュは博士課程の指導教官であるクリストファー・ブラッドフィールドとともにウィスコンシン大学マディソン校に移り、博士研究員としてブラッドフィールドの研究室に留まりました。この間、ホーゲネシュは博士号取得後の研究に専念しました。[ 13 ]

完全な哺乳類トランスクリプトームの組み立てとmRNAの特性評価

1999年後半、彼はスティーブ・A・ケイとピーター・G・シュルツのポスドク研究員となった。ケイはカリフォルニア大学サンディエゴ校とスクリプス研究所に勤務し、シュルツはスクリプス研究所に勤務しながら、カリフォルニア州ラホヤにあるノバルティス研究財団（GNF）のゲノミクス研究所の創設者兼所長となった。[ 14 ] [ 15 ]ホーゲネスチはヒトのトランスクリプトームとヒト、マウス、ラットのトランスクリプトームのmRNA特性に関する研究を開始し、後にGNFのゲノミクス所長としてその研究を継続した。[ 16 ]

ホーゲネスチは2000年にGNFのゲノミクスプログラムマネージャーに就任し、2004年まで務めた。[ 16 ]在任中、彼は完全なヒトトランスクリプトームの編纂と、ヒト、マウス、ラットのトランスクリプトームのmRNA特性解析を成し遂げた。[ 9 ] [ 17 ]これらの引用数の多い研究は合計3700回以上引用されており、ゲノム生物学の分野に影響を与えている。[ 9 ] [ 18 ]ホーゲネスチはその後、ヒトとマウスのトランスクリプトームに関する研究を遺伝子アトラスにまとめ、他のゲノム生物学者が利用できるツールとして提供した。[ 19 ]

転写の概日リズム制御の特徴

ホーゲネスチは、様々な生物に存在するトランスクリプトームの特性解析に加え、どの遺伝子が概日リズムに従って制御されているかを明らかにすることにも、そのキャリアを通じて時間を費やしてきました。同僚との共同研究により、植物[ 20 ] 、ハエ[ 21 ] 、マウス[ 22 ] 、そしてヒト[ 23 ]のmRNAはいずれも広範な概日リズム制御を示していることが明らかになりました。哺乳類では、全遺伝子の最大43%が概日時計に従って制御されています[ 24 ]。概日リズム制御されたmRNAの転写は朝と夕方に規則的なピークを示し[ 25 ] 、これは薬物標的の制御に重要な意味を持ちます[ 26 ] 。

非コードRNAと機能ゲノミクス

2004年、ホーゲネスチはカリフォルニアを離れ、フロリダ州ウェストパームビーチにあるスクリプス研究所の別の拠点で教授兼ゲノム技術ディレクターに就任し、トランスクリプトームの研究を続けました。[ 10 ]ホーゲネスチは、2005年に発表された新しいRNAi遺伝子スクリーニング技術を使用してNRONと呼ばれる非コードRNA（ncRNA）を発見した研究に貢献しました。タンパク質NFATのリプレッサーであるNRONは、転写制御に関与するncRNAのよく特徴付けられた最初の例の1つです。[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]

2006年、ホーゲネスチはペンシルベニア大学ペレルマン医学大学院に移り、哺乳類の概日時計とゲノム機能の研究を続けています。彼の現在の研究分野の一つは、順方向遺伝学とゲノムスクリーニングを組み合わせて単離されたsiRNAやヘアピンRNAなどの非コードRNAの研究を取り入れることです。[ 18 ]彼はこの手法をmiRNAに適用し、シグナル伝達と細胞生存について研究しています。[ 30 ]

中核時計機構と時間生物学分野への貢献

ホーゲネスチは、そのキャリアを通じて、中核的な時計メカニズムの解明に多大な貢献をしてきました。彼はキャリアの初期に、重要なタンパク質であるBmal1（Arntl）とBmal2を発見しました。また、 Bmal1の重要な調節因子としてRoraを発見したチームにも所属していました。[ 31 ] Roraは現在、概日リズム調節因子としての機能と関連している可能性がある自閉症との関連性について調査されています。 [ 32 ]ホーゲネスチはまた、ゲノムワイドRNAiスキャンを用いて、ヒトの概日リズムを調整する数百以上の遺伝子の特定にも貢献しています。[ 33 ]最近では、コンピューターベースの新しい機械学習技術を用いて時計遺伝子候補の優先順位付けを行い、新しい時計遺伝子CHRONOを発見しました。[ 34 ] [ 35 ]

ホゲネスチは、サッチン・パンダ[ 36 ]のような指導を受けた科学者の支援を受けてこの分野に貢献し、CREBシグナリング、NF-κBシグナリング、TRPチャネル、メラノプシンシグナリング、細胞型特異的スプライシング、非コードRNA機能、RNA-seq法とマッピングアルゴリズムなど、幅広いトピックをカバーするさまざまな論文で25人以上の科学者と共同研究を行ってきました。[ 37 ]

科学的成果の応用

Wikipediaと時間生物学

ホーゲネスは、 Gene Wikiと呼ばれるプロジェクトを通じて、時間生物学コミュニティに遺伝子に関するWikipediaページの作成を促してきました。その結果、 ARNTLのような概日時計に関与する遺伝子に関するページや、インゲボルグ・ベリングのような時間生物学者に関するページが作成されました。[ 6 ]

彼はまた、遺伝子アトラスの作成にも尽力しました。このプロジェクトでは、ホゲネシュが運営するCircaデータベースと呼ばれるデータベースが利用されており、これは様々な組織における遺伝子の活性時間をリストアップしています。[ 24 ]オープンソースのデータベースであるCircaデータベースにより、生物学者や製薬研究者は様々な遺伝子やmRNAのピーク時間を特定することができ、薬物治療のターゲット設定に活用することができます。

時間生物学の医療への応用

2014年10月、薬剤の標的となる多くのタンパク質が概日リズムの変動を経験するというホゲネシュの発見は、時間治療への大きな前進となった。[ 38 ] さらなる研究は、薬剤投与のタイミングに焦点を当てており、医師が最も効果的で副作用の可能性が最も低いタイミングで薬を服用するように処方できるようにすることで、薬効を最適化することを目指している。[ 39 ] [ 19 ] [ 40 ]

参考文献

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