KCNE2
この記事は、二重出版モデルに基づき、外部専門家によって更新されました。対応する査読済み論文は、Gene誌に掲載されています。クリックしてご覧ください。
KCNE2
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスKCNE2、ATFB4、LQT5、LQT6、MIRP1、カリウム電位依存性チャネルサブファミリーE調節サブユニット2
外部IDオミム: 603796 ; MGI : 1891123 ;ホモロジーン: 71688 ;ジーンカード: KCNE2 ; OMA : KCNE2 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

9992

246133

アンサンブル

ENSG00000159197

ENSMUSG00000039672

ユニプロット

Q9Y6J6

Q9D808

RefSeq (mRNA)

NM_172201 NM_005136

NM_134110 NM_001358372

RefSeq（タンパク質）

NP_751951

NP_598871 NP_001345301

場所（UCSC）21章: 34.36 – 34.37 MB16章: 92.09 – 92.1 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
人間の表示/編集マウスの表示/編集
KCNE2 3Dアニメーション

カリウム電位依存性チャネルサブファミリー E メンバー 2 (KCNE2) は、MinK 関連ペプチド 1 (MiRP1) としても知られ、ヒトでは21 番染色体上のKCNE2遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 5 ] [ 6 ] MiRP1 は、 QT 延長症候群に関連する電位依存性カリウムチャネル補助サブユニット (ベータサブユニット)である。[ 5 ] MiRP1 は、多くの組織および細胞型で普遍的に発現している。[ 7 ]このことと、複数の異なるイオンチャネルを制御する能力のために、KCNE2 は多数の細胞型および組織に大きな影響を与える。[ 5 ] [ 8 ]ヒト KCNE2 は、5 つの強力なヒト KCNE 遺伝子ファミリーのメンバーである。 KCNE タンパク質には、単一の膜貫通領域、細胞外N 末端、および細胞内C 末端が含まれる。 KCNEタンパク質は、心臓における役割や遺伝性不整脈の遺伝的素因について広く研究されてきました。KCNE2遺伝子には、冠動脈疾患のリスク増加に関連する27のSNPのうちの1つが含まれています。[ 9 ]最近では、心臓以外の様々な組織におけるKCNEタンパク質の役割も研究されています。

発見

スティーブ・ゴールドスタイン（当時イェール大学）は、BLAST検索戦略を用いて、機能に重要であることが知られているKCNE1の配列領域に焦点を当て、NCBIデータベースから関連する発現配列タグ（EST）を同定した。これらのESTの配列を用いて、KCNE2、3、4がクローニングされた。[ 5 ]

組織分布

KCNE2タンパク質は、脈絡叢上皮、胃壁細胞、甲状腺上皮細胞で最もよく検出されます。KCNE2は、心房および心室心筋細胞、膵臓、下垂体、肺上皮にも発現しています。in situハイブリダイゼーションデータは、KCNE2転写産物が様々な神経細胞集団でも発現している可能性を示唆しています。[ 10 ]

構造

遺伝子

KCNE2遺伝子は21番染色体の21q22.11バンドに位置し、2つのエクソンを含む。[ 6 ]ヒトKCNE2はKCNE1から約79kb離れた反対方向に位置するため、KCNE2は遺伝子重複イベントに由来すると考えられている。[ 11 ]

タンパク質

このタンパク質はカリウムチャネルKCNEファミリーに属し、5つの単一膜貫通ドメインを持つ電位依存性カリウム（Kv）チャネル補助サブユニットの1つである。[ 12 ] [ 13 ] KCNE2は、 N末端ドメイン、膜貫通ドメイン、C末端ドメインの3つの主要ドメインで構成される。N末端ドメインは細胞膜の細胞外側に突出しており、水性環境に可溶性である。一方、膜貫通ドメインとC末端ドメインは脂溶性であるため、タンパク質は細胞膜に取り込まれる。[ 13 ] C末端は膜の細胞内側に面しており、他のKCNEタンパク質と 推定PKCリン酸化部位を共有している可能性がある。

他のKCNEと同様に、KCNE2はKvαサブユニットとヘテロ多量体複合体を形成する。 [ 11 ]

関数

脈絡叢上皮

KCNE2タンパク質は、頂端側の脈絡叢上皮で最も容易に検出される。KCNE2はそこで電位依存性カリウムチャネルαサブユニットKv1.3と複合体を形成する。さらに、KCNE2は脈絡叢上皮においてKCNQ1αサブユニットおよびナトリウム依存性ミオイノシトールトランスポーターSMIT1と相互に調節する三者複合体を形成する。Kcne2 -/- マウスは、野生型の同腹仔と比較して、発作感受性の上昇、尾懸垂試験における不動時間の短縮、および脳脊髄液ミオイノシトール含量の減少を示す。ミオイノシトールの大量投与はこれらの表現型をすべて回復させることから、ミオイノシトールとKcne2 -/- マウスの発作感受性および行動変化との間に関連があることが示唆される。[ 14 ] [ 15 ]

胃上皮

KCNE2は、同じく頂端側の胃上皮壁細胞にも高発現している。これらの細胞では、恒常的に活性化しているKCNQ1 -KCNE2 K +チャネルが、K +イオンを胃腔に戻す導管として機能する。K +イオンは胃のH + /K + -ATPaseを介して壁細胞に入り、胃を酸性化するとプロトンと交換される。KCNQ1チャネルは細胞外pHが低いと阻害されるが、KCNQ1-KCNE2チャネルの活性は細胞外プロトンによって増強され、これは壁細胞におけるそれらの役割にとって理想的な特性である。[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

甲状腺上皮

KCNE2は、甲状腺上皮細胞の基底外側膜においてKCNQ1と共に恒常活性型K +チャネルを形成する。Kcne2欠損マウスは甲状腺機能低下症を呈し、特に妊娠中または授乳中に顕著となる。KCNQ1- KCNE2は、基底外側膜のヨウ化ナトリウム共輸送体（NIS）による甲状腺へのヨウ化物の最適な取り込みに必要である。ヨウ化物は甲状腺ホルモンの生合成に必要である。[ 19 ] [ 20 ]

心臓

KCNE2はもともとhERGチャネルの機能を制御するために発見されました。KCNE2はhERGを介するマクロ的な電流と単位電流を減少させ、hERGの不活性化を促進します。hERGはヒト心室心筋細胞において最も顕著な再分極電流であるIKrを生成します。hERGとIKrは、構造的に多様な様々な薬理学的因子によって阻害されやすい性質を持っています。この特性は、多くの薬剤、あるいは将来薬剤となる可能性のある薬剤がヒト心室の再分極を阻害し、薬剤誘発性QT延長症候群を引き起こす可能性があることを意味します。[ 5 ] KCNE2は、ヒト心臓および他の種の心臓における過分極活性化環状ヌクレオチド依存性（HCN）ペースメーカーチャネル、ならびにCav1.2電位依存性カルシウムチャネルを制御する可能性があります。 [ 21 ] [ 22 ]

マウスでは、mERGおよびKCNQ1（KCNE2により制御される別のKv αサブユニット）は、成体心室で影響力がなく、高度に発現していない。しかし、Kcne2 -/- マウスは7か月齢のベースラインでQT延長を示し、セボフルランなどのQT延長剤で刺激した場合はより早くQT延長を示す。これは、KCNE2が成体マウス心室筋細胞でKv1.5およびKv4.2と複合体を形成する無差別制御サブユニットであるためである。KCNE2はKv4.2チャネルを介する電流を増加させ、その不活性化を遅らせる。KCNE2は、Kv1.5がマウス心室筋細胞の介在板に局在するために必要である。マウスでKcne2を欠損すると、Kv4.2およびKv1.5によって心室筋細胞で生成される天然電流、すなわちそれぞれI toおよびI Kslowが減少する。[ 23 ]

臨床的意義

胃上皮

Kcne2 -/- マウスは、無胃酸症、胃肥大、およびKCNQ1の壁細胞基底膜への誤った輸送を示す。この誤った輸送は、 Kcne2 -/- マウスの壁細胞でKCNE3が上方制御され、KCNQ1をハイジャックして基底外側膜に運ぶために起こる。マウスでKcne2とKcne3の両方が生殖細胞系列で欠失している場合、KCNQ1は壁細胞頂膜に輸送されるが、胃の表現型はKcne2 -/- マウスよりもさらに悪く、KCNQ1が壁細胞への標的化以外の機能特性のためにKCNE2の共集合を必要とすることを強調する。Kcne2 -/- マウスは、深在性嚢胞性胃炎および胃腫瘍形成も発症する。ヒトKCNE2のダウンレギュレーションは、深在性胃嚢胞炎や胃腺癌の部位でも観察されている。[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

甲状腺上皮

陽電子放出断層撮影データによると、KCNE2 では甲状腺による 124I の取り込みが阻害されている。NISに取り込まれたヨウ化物の有機化はKcne2の欠失では阻害されない。Kcne2 -/-の母犬によって育てられた子犬は、母乳の量が少ない (母犬の甲状腺機能低下症により乳汁の排出が阻害される)、飲む乳にT 4が欠乏している、子犬自身がヨウ化物を甲状腺に適切に輸送できないなどの理由で、特に深刻な影響を受ける。Kcne2 - /- の子犬は発育障害、脱毛、心肥大、心駆出率の低下を示すが、これらはすべて子犬または母犬への甲状腺ホルモン補充により軽減される。Kcne2 +/+ の母犬による Kcne2 -/- の子犬の代理出産でもこれらの表現型が軽減され、この症例における母親の遺伝子型の影響が強調される。[ 19 ] [ 20 ]

心臓

hERG変異の場合と同様に、KCNE2機能喪失変異は遺伝性QT延長症候群と関連しており、変異を有するhERG-KCNE2チャネルは野生型チャネルと比較して活性が低下している。さらに、一部のKCNE2変異およびより一般的な多型は薬剤誘発性QT延長症候群と関連している。いくつかの症例では、特定のKCNE2配列変異が、遺伝子変異が分離された患者におけるQT延長を引き起こした薬剤によるhERG-KCNE2チャネル阻害に対する感受性を高めている。[ 5 ] [ 24 ] QT延長症候群は、トルサード・ド・ポワントなどの潜在的に致命的な心室性不整脈を起こしやすくし、心室細動や突然心臓死に悪化する可能性がある。[ 5 ]さらに、KCNE2遺伝子変異はHCN1-KCNE2チャネルの機能を阻害する可能性があり、これが心臓不整脈の発生に寄与する可能性があります。[ 21 ] KCNE2は家族性心房細動とも関連しており、KCNE2機能獲得変異によって引き起こされる過剰なKCNQ1-KCNE2電流が関与している可能性があります。[ 25 ] [ 26 ]

最近、 Kcne2 -/- マウスにおいて、 Kcne2 -/- マウスの心臓不整脈形成に寄与する可能性のある一連の心臓外効果が発見されました。同様の効果がヒト集団で観察された場合、ヒトの心臓不整脈にも寄与する可能性があります。マウスにおけるKcne2の欠失は、貧血、耐糖能障害、脂質異常症、高カリウム血症、血清アンジオテンシンII値の上昇を引き起こします。これらの一部またはすべてが、心筋虚血および虚血後不整脈形成において、 Kcne2 -/- マウスの突然心臓死の素因に寄与している可能性があります。[ 27 ]

臨床マーカー

KCNE2遺伝子を含む27遺伝子座の組み合わせに基づく多座位遺伝子リスクスコア研究により、冠動脈疾患の発症および再発リスクが高く、スタチン療法による臨床的ベネフィットも高い個人が特定されました。この研究は、地域コホート研究（マルメ食事とがん研究）と、一次予防コホート（JUPITERおよびASCOT）および二次予防コホート（CAREおよびPROVE IT-TIMI 22）の4つのランダム化比較試験に基づいています。[ 9 ]

参照

注記

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000159197 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000039672 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ a b c d e f g Abbott GW, Sesti F, Splawski I, Buck ME, Lehmann MH, Timothy KW, Keating MT, Goldstein SA (1999年4月). 「MiRP1はHERGと共存してIKrカリウムチャネルを形成し、不整脈と関連する」 . Cell . 97 ( 2): 175–87 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)80728-X . PMID 10219239. S2CID 8507168 .  
  6. ^ a b「KCNE2 カリウム電位依存性チャネルサブファミリーE調節サブユニット2 [Homo sapiens (ヒト)] - 遺伝子 - NCBI」www.ncbi.nlm.nih.gov . 2016年10月10日閲覧。
  7. ^ 「BioGPS - あなたの遺伝子ポータルシステム」 . biogps.org . 2016年10月10日閲覧。
  8. ^ Abbott GW (2012). 「KCNE2とK(+)チャネル：しっぽが犬を振り回す」 . Channels . 6 ( 1): 1– 10. doi : 10.4161/chan.19126 . PMC 3367673. PMID 22513486 .  
  9. ^ a b Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (2015年6月). 「遺伝的リスク、冠動脈性心疾患イベント、およびスタチン療法の臨床的ベネフィット：一次予防および二次予防試験の分析」 . Lancet . 385 ( 9984): 2264–71 . doi : 10.1016/S0140-6736(14)61730-X . PMC 4608367. PMID 25748612 .  
  10. ^ Tinel N, Diochot S, Lauritzen I, Barhanin J, Lazdunski M, Borsotto M (2000年9月). 「M型KCNQ2-KCNQ3カリウムチャネルはKCNE2サブユニットによって制御される」 . FEBS Letters . 480 ( 2–3 ): 137–41 . Bibcode : 2000FEBSL.480..137T . doi : 10.1016/ s0014-5793 (00)01918-9 . PMID 11034315. S2CID 8386123 .  
  11. ^ a b Abbott GW (2015年9月). 「KCNE2 K +チャネル調節サブユニット：普遍的な影響、複雑な病態生物学」 . Gene . 569 (2): 162–72 . doi : 10.1016/j.gene.2015.06.061 . PMC 4917011. PMID 26123744 .  
  12. ^ 「KCNE2 - カリウム電位依存性チャネルサブファミリーEメンバー2 - ホモサピエンス（ヒト） - KCNE2遺伝子とタンパク質」 www.uniprot.org . 2016年10月10日閲覧。
  13. ^ a b Abbott GW, Ramesh B, Srai SK (2008-01-01). 「MiRP1 (KCNE2) カリウムチャネル補助サブユニットの二次構造」. Protein and Peptide Letters . 15 (1): 63– 75. doi : 10.2174/092986608783330413 . PMID 18221016 . 
  14. ^ Abbott GW, Tai KK, Neverisky DL, Hansler A, Hu Z, Roepke TK, Lerner DJ, Chen Q, Liu L, Zupan B, Toth M, Haynes R, Huang X, Demirbas D, Buccafusca R, Gross SS, Kanda VA, Berry GT (2014年3月). 「KCNQ1、KCNE2、およびNa+共役型溶質トランスポーターは、神経興奮性に影響を与える相互制御複合体を形成する」 . Science Signaling . 7 (315): ra22. doi : 10.1126/scisignal.2005025 . PMC 4063528. PMID 24595108 .  
  15. ^ Roepke TK, Kanda VA, Purtell K, King EC, Lerner DJ, Abbott GW (2011年12月). 「KCNE2は脈絡叢上皮においてKCNA3およびKCNQ1とカリウムチャネルを形成する」 . FASEB Journal . 25 (12): 4264–73 . doi : 10.1096/fj.11-187609 . PMC 3236621. PMID 21859894 .  
  16. ^ a b Roepke TK, Anantharam A, Kirchhoff P, Busque SM, Young JB, Geibel JP, Lerner DJ, Abbott GW (2006年8月). 「KCNE2カリウムチャネル補助サブユニットは胃酸分泌に必須である」 . The Journal of Biological Chemistry . 281 (33): 23740–7 . doi : 10.1074/jbc.M604155200 . PMID 16754665 . 
  17. ^ a b Roepke TK, Purtell K, King EC, La Perle KM, Lerner DJ, Abbott GW (2010年7月6日). 「Kcne2の標的欠失は深在性嚢胞性胃炎および胃腫瘍形成を引き起こす」 . PLOS ONE . 5 (7) e11451. Bibcode : 2010PLoSO...511451R . doi : 10.1371/journal.pone.0011451 . PMC 2897890. PMID 20625512 .  
  18. ^ a b Roepke TK, King EC, Purtell K, Kanda VA, Lerner DJ, Abbott GW (2011年2月). 「遺伝子解析により、βサブユニットがKCNQ1 K+チャネルの極性輸送に及ぼす予想外の影響が明らかに」 . FASEB Journal . 25 (2): 727–36 . doi : 10.1096/fj.10-173682 . PMC 3023397. PMID 21084694 .  
  19. ^ a b Roepke TK, King EC, Reyna-Neyra A, Paroder M, Purtell K, Koba W, Fine E, Lerner DJ, Carrasco N, Abbott GW (2009年10月). 「Kcne2の欠失により甲状腺ホルモン生合成における重要な役割が明らかに」 . Nature Medicine . 15 (10): 1186–94 . doi : 10.1038/nm.2029 . PMC 2790327. PMID 19767733 .  
  20. ^ a b Purtell K, Paroder-Belenitsky M, Reyna-Neyra A, Nicola JP, Koba W, Fine E, Carrasco N, Abbott GW (2012年8月). 「KCNQ1-KCNE2 K +チャネルは適切な甲状腺I −取り込みに必要である」 . FASEB Journal . 26 (8): 3252–9 . doi : 10.1096 / fj.12-206110 . PMC 3405278. PMID 22549510 .  
  21. ^ a b Nawathe PA, Kryukova Y, Oren RV, Milanesi R, Clancy CE, Lu JT, Moss AJ, Difrancesco D, Robinson RB (2013年9月). 「LQTS6 MiRP1変異はペースメーカー電流を抑制し、洞性徐脈と関連する」 . Journal of Cardiovascular Electrophysiology . 24 (9): 1021–7 . doi : 10.1111 / jce.12163 . PMC 4059362. PMID 23631727 .  
  22. ^ Liu W, Deng J, Wang G, Zhang C, Luo X, Yan D, Su Q, Liu J (2014年7月). 「KCNE2は心臓L型Ca(2+)チャネルを調節する」. Journal of Molecular and Cellular Cardiology . 72 : 208–18 . doi : 10.1016 / j.yjmcc.2014.03.013 . PMID 24681347. S2CID 7271200 .  
  23. ^ Roepke TK、Kontogeorgis A、Ovanez C、Xu X、Young JB、Purtell K、Goldstein PA、Christini DJ、Peters NS、Akar FG、Gutstein DE、Lerner DJ、Abbott GW (2008 年 10 月)。「kcne2 の標的欠失は、I(K,slow1) と I(to,f) の破壊を介して心室再分極を損なう。 」 FASEBジャーナル。22 (10): 3648–60 .土井: 10.1096/fj.08-110171。PMC 2537427。PMID 18603586。  
  24. ^ Sesti F, Abbott GW, Wei J, Murray KT, Saksena S, Schwartz PJ, Priori SG, Roden DM, George AL, Goldstein SA (2000年9月). 「抗生物質誘発性不整脈に関連する共通の遺伝子多型」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 97 (19): 10613–8 . Bibcode : 2000PNAS...9710613S . doi : 10.1073/pnas.180223197 . PMC 27073. PMID 10984545 .  
  25. ^ Yang Y, Xia M, Jin Q, Bendahhou S, Shi J, Chen Y, Liang B, Lin J, Liu Y, Liu B, Zhou Q, Zhang D, Wang R, Ma N, Su X, Niu K, Pei Y, Xu W, Chen Z, Wan H, Cui J, Barhanin J, Chen Y (2004年11月). 「家族性心房細動患者におけるKCNE2機能獲得型変異の同定」 . American Journal of Human Genetics . 75 (5): 899– 905. doi : 10.1086/425342 . PMC 1182120. PMID 15368194 .  
  26. ^ Nielsen JB, Bentzen BH, Olesen MS, David JP, Olesen SP, Haunsø S, Svendsen JH, Schmitt N (2014). 「早期発症孤立性心房細動に関連するカリウムチャネルサブユニットKCNE2の機能獲得型変異」. Biomarkers in Medicine . 8 (4): 557–70 . doi : 10.2217/bmm.13.137 . PMID 24796621 . 
  27. ^ Hu Z, Kant R, Anand M, King EC, Krogh-Madsen T, Christini DJ, Abbott GW (2014年2月). 「Kcne2欠失は突然心臓死につながる多臓器症候群を引き起こす」 . Circulation: Cardiovascular Genetics . 7 (1): 33– 42. doi : 10.1161/CIRCGENETICS.113.000315 . PMC 4917016. PMID 24403551 .  

さらに読む

「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=KCNE2&oldid=1311583625」から取得