レベチラセタム

レベチラセタム
臨床データ
発音/ l ɛ v ɪ t ɪ ˈ r æ s ɪ t æ m /
商号ケプラ、エレプシア、スプリタム、他
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa699059
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
投与経路経口、静脈内
薬物クラスラセタム抗てんかん薬
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ≈100%
タンパク質結合10%未満
代謝アセトアミド基の酵素加水分解
消失半減期6～8時間
排泄腎臓
識別子
  • ( S )-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)ブタナミド
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.121.571
化学および物理データ
式C 8 H 14 N 2 O 2
モル質量170.212  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • O=C1N([C@H](C(=O)N)CC)CCC1
  • InChI=1S/C8H14N2O2/c1-2-6(8(9)12)10-5-3-4-7(10)11/h6H,2-5H2,1H3,(H2,9,12)/t6-/m0/s1 チェックはい
  • キー:HPHUVLMMVZITSG-LURJTMIESA-N チェックはい
 ☒北チェックはい （これは何ですか？）（確認）  

レベチラセタムは、ケプラなどのブランド名で販売されており、てんかん治療に用いられる抗てんかん薬[ 7 ]（医薬品）である。[ 8 ]部分発作、ミオクロニー発作、または強直間代発作に使用され[ 7 ] 、即放性または徐放性製剤として経口投与するか、静脈注射によって投与される。[ 8 ]

レベチラセタムの一般的な副作用には、眠気、めまい、疲労感、攻撃性などがあります。[ 8 ]重篤な副作用には、精神病、自殺、スティーブンス・ジョンソン症候群やアナフィラキシーなどのアレルギー反応などがあります。[ 8 ]レベチラセタムはエチラセタムの S-異性体です。[ 9 ]シナプス小胞糖タンパク質2A（SV2A）リガンドとして作用します。[ 10 ]

レベチラセタムは1999年に米国で医療用として承認され[ 8 ] 、ジェネリック医薬品として入手可能です。[ 11 ] 2023年には、米国で101番目に処方される薬となり、600万回以上の 処方がありました。[ 12 ] [ 13 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 14 ]

医療用途

局所性てんかん

レベチラセタムは、成人における新規診断された局所性てんかんの単剤治療薬として有効である。 [ 15 ] [ 16 ]追加薬として局所性発作を50％以上軽減する。[ 17 ]

部分複雑てんかん

レベチラセタムは部分てんかん（局所性てんかん）の追加治療として効果的である。[ 18 ]

全般性てんかん

レベチラセタムは、全般性強直間代てんかんの治療に有効である。[ 16 ]米国では、ミオクロニー発作および強直間代発作の追加治療薬として承認されている。[ 4 ]欧州連合では、レベチラセタムは、部分発作の場合のてんかんの単剤療法として、または部分発作、ミオクロニー発作、強直間代発作の補助療法として承認されている。[ 19 ]

レベチラセタムはてんかん重積状態の治療に適応外で使用されることがある。[ 20 ] [ 21 ]

発作の予防

質の低いエビデンスに基づくと、外傷性脳損傷後の早期発作の予防にはレベチラセタムはフェニトインとほぼ同等の効果がある。[ 22 ]くも膜下出血に伴う発作の予防にも効果がある可能性がある。[ 23 ]

他の

レベチラセタムは、神経障害性疼痛の治療に有用であることは確認されていない。 [ 24 ]また、本態性振戦の治療にも有用であることは確認されていない。[ 25 ]レベチラセタムは、自閉症スペクトラム内のすべての発達障害の治療に有用であることは確認されていない。[ 26 ] [ 27 ]研究では、自閉症スペクトラム障害に伴う部分発作、ミオクロニー発作、強直間代発作にのみ有効な治療薬であることが証明されている。[ 28 ]

特別なグループ

知的障害のある人に対するレベチラセタムの有効性と忍容性は、知的障害のない人の場合と同等である。[ 29 ]

妊娠した雌のラットを対象とした研究では、妊娠および授乳期間中、経口でレベチラセタムの最大推奨ヒト用量を投与した場合、胎児の骨格に軽度の異常が見られました。

若年患者と比較して高齢者集団における有害事象の増加について調査が行われました。Epilepsy Research誌に掲載された研究の一つでは、中枢神経系疾患を有する若年患者と高齢患者における有害症状の発現率に有意な増加は見られませんでした。

レベチラセタムは、生後1～36ヶ月の乳児に最も多く処方される初期抗てんかん薬です。ある研究では、レベチラセタムを平均12ヶ月間服用した被験者の66%が発作を起こさずに経過しており、これは他の抗てんかん薬と比較して比較的高い割合です。[ 30 ]

副作用

レベチラセタム治療で最もよく見られる副作用は、中枢神経系への影響であり、眠気、活力低下、頭痛、めまい、気分変動、協調運動障害などが挙げられます。これらの副作用は、治療開始後1ヶ月間に最も顕著に現れます。これらの副作用のために、約4%の患者が承認前の臨床試験から脱落しました。[ 4 ]

レベチラセタムを服用している人の約13%に、通常は軽度の神経精神症状が見られます。これには、興奮、敵意、無関心、不安、情緒不安定、抑うつなどが含まれます。薬の服用中止によって回復する重篤な精神症状は約1%に認められます。これには、幻覚、自殺念慮、精神病などが含まれます。これらは主に治療開始後1ヶ月以内に発現しますが、まれに治療中のどの段階でも発現することがあります。[ 31 ]

稀ではあるが、スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）および中毒性表皮壊死症（TEN）が、レベチラセタムを投与された患者に報告されている。TENは、発赤、水疱、および/または皮膚の剥離を伴う痛みを伴う広がる発疹として現れる。[ 32 ]レベチラセタムなどの抗てんかん薬への曝露後のSJSの発生率は約3,000人に1人である。[ 33 ]

レベチラセタムは、レベチラセタムまたは錠剤もしくは経口液剤中の不活性成分のいずれかに対して過敏症を示したことがある人には使用しないでください。このような過敏症反応には、原因不明の発疹（発赤または水疱）、呼吸困難、胸部または気道の圧迫感などが含まれますが、これらに限定されるものではありません。[ 4 ]

ある研究では、レベチラセタムを服用している患者の骨密度低下の発生率は、他のてんかん治療薬を服用している患者よりも有意に高かった。[ 34 ]

自殺

レベチラセタムは、他の抗てんかん薬と併用すると、自殺行動や自殺念慮のリスクを高める可能性があります。レベチラセタムを服用している患者は、うつ病の悪化、自殺念慮や自殺傾向、あるいは感情や行動の変化などの兆候がないか、注意深く観察する必要があります。[ 4 ]

腎臓と肝臓

腎機能障害はレベチラセタムの体内からの排泄速度を低下させます。腎機能が低下している患者では、腎機能のモニタリングに基づき用量調整が必要となる場合があります。[ 4 ]

肝機能障害がある場合、レベチラセタムの用量調整は必要ない。[ 4 ]

薬物相互作用

レベチラセタムまたはその主要代謝物と併用薬との間に有意な薬物動態学的相互作用は認められなかった。[ 35 ]レベチラセタムの薬物動態プロファイルは、フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリギン、ガバペンチン、ジゴキシン、エチニルエストラジオール、またはワルファリンの影響を受けない。[ 36 ]

作用機序

レベチラセタムがてんかん治療に作用する正確なメカニズムは不明です。レベチラセタムは、古典的な抗てんかん薬と同様の薬理作用を示さない。電位依存性Na+チャネルを阻害せず、GABA作動性伝達に影響を与えず、GABA作動性受容体やグルタミン酸受容体にも結合しない。[37] しかし、この薬剤はシナプス小胞糖タンパク質であるSV2Aに結合し、[38]シナプス前カルシウムチャネルを阻害し、神経伝達物質の放出を減少させ、神経調節剤として作用する。これにより、シナプスを介したインパルス伝導が阻害されると考えられている。[ 40 ] 2024年現在、これがレベチラセタムの作用機序として広く受け入れられている。[ 10 ]しかし、この作用の分子的根拠は依然として不明である。[ 10 ]

薬物動態学

FDAは2013年にレベチラセタムの薬理学と生物薬剤学に関する詳細なレビューを提供した。[ 41 ]

吸収

レベチラセタム錠および経口液は速やかに吸収され、ほぼ完全に吸収されます。レベチラセタムの生物学的利用能はほぼ100%であり、食事による吸収への影響は小さいです。[ 4 ]

分布

レベチラセタムの分布容積は体内水分量とほぼ同程度である。レベチラセタムは血漿タンパク質にわずかに結合する（10%未満）。[ 4 ]

代謝

レベチラセタムは広範な代謝を受けず、生成される代謝物は活性を示さず、薬理活性を示さない。レベチラセタムの代謝は肝臓シトクロムP450酵素によるものではなく、加水分解や水酸化などの他の代謝経路によって行われる。[ 4 ]

排泄

腎機能が正常な人では、レベチラセタムは主に腎臓から体外に排泄され、元の薬物の約66%が未変化体のまま尿中に排泄されます。成人におけるレベチラセタムの血漿中半減期は約6～8時間ですが[ 4 ]、髄液中半減期の平均は約24時間であり、作用部位における濃度をより正確に反映しています[ 42 ] 。

類似品

ブリバラセタムは、レベチラセタムの化学的類似体であり、同様の特性を持つ ラセタム誘導体です。

社会と文化

レベチラセタムは、通常放出型および徐放性の経口製剤と静脈内製剤として入手可能である。[ 43 ]

即放性錠剤は、2008年から米国で、2011年から英国でジェネリック医薬品として販売されている。 [ 44 ] [ 17 ]徐放性錠剤の特許は2028年に失効する。[ 45 ]

ブランド版のケプラはUCB Pharmaceuticals SAによって製造されている[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]

2015年、アプレシア社は医薬品3Dプリント技術を用いて製造した口腔内崩壊錠をSpritamという商品名でFDAに承認した。 [ 46 ]現在使用されている処方では崩壊特性が改善されているため、3Dプリントによって薬剤が改良されたという意見もある。[ 47 ]

オーストラリア

レベチラセタムは、オーストラリアの毒物基準（2020年2月）に基づき、スケジュール4物質に指定されています。[ 48 ]スケジュール4物質は、「処方箋医薬品、または処方動物用医薬品 - 州または地域の法律で処方が許可されている者またはその指示により使用または供給され、処方箋に基づいて薬剤師から入手できる物質」に分類されています。[ 48 ]

日本

日本の法律では、レベチラセタムおよび他のラセタムは、処方された旅行者による個人的な使用を除き、国内に持ち込むことはできません。[ 49 ] 1か月分を超える薬を持ち込む予定の旅行者は、薬監証明と呼ばれる輸入証明書を申請する必要があります。[ 50 ]

研究

レベチラセタムは過去にトゥレット症候群[ 51 ]や不安障害[ 52 ]などの神経生物学的疾患の症状の治療薬として研究されてきました。しかし、最も深刻な副作用は行動に関するものであり、これらの疾患におけるベネフィット・リスク比は十分に理解されていません。[ 52 ]

レベチラセタムは、アルツハイマー病における海馬の活動亢進を軽減する薬として試験されている。[ 53 ]

さらに、レベチラセタムは、パーキンソン病の治療に使用される薬であるレボドパの使用に関連する運動障害の一種であるレボドパ誘発性ジスキネジア[ 54 ]を軽減することが実験的に示されています。

多くの抗てんかん薬は脳波の基礎活動に変化を引き起こします。特に、カルバマゼピン、ベンゾジアゼピン、フェノバルビタールなどがこれに該当します。しかし、レベチラセタムが脳波の基礎活動に及ぼす影響は最小限であり、薬剤誘発性β波の測定可能な増加は認められませんでした。同時に、発作様脳波異常の有意な減少が認められました。[ 55 ]

2023年の文献システマティックレビューで評価された10種類の薬剤のうち、レベチラセタムは、一部の乳児において発作の消失をもたらす可能性があることを示す十分なエビデンスを有する唯一の薬剤であることが判明した。[ 30 ]さらに、この年齢層において、レベチラセタムの副作用が投薬中止になるほど重篤になることは稀であった。しかしながら、入手可能な研究のうち、発作消失率を報告した発表済みの研究は2件のみであったため、エビデンスの強さは低いと判断された。[ 30 ]

歴史

レベチラセタムは1992年に聴覚発作感受性マウスのスクリーニングにより発見されました。[ 56 ]

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