補体受容体1

CR1
利用可能な構造
PDBヒトUniProt検索：PDBe RCSB
識別子
エイリアスCR1、C3BR、C4BR、CD35、KN、補体成分3b/4b受容体1（クノップス血液型）、補体C3b/C4b受容体1（クノップス血液型）
外部IDオミム: 120620 ;ホモロジーン: 55474 ;ジーンカード: CR1 ; OMA : CR1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

1378

該当なし

アンサンブル

ENSG00000203710

該当なし

ユニプロット

P17927

該当なし

RefSeq (mRNA)

NM_000573 NM_000651 NM_001381851

該当なし

RefSeq（タンパク質）

NP_000564 NP_000642 NP_001368780

該当なし

場所（UCSC）1 章: 207.5 – 207.64 Mb該当なし
PubMed検索[ 2 ]該当なし
ウィキデータ
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補体受容体1型（CR1 ）はC3b/C4b受容体またはCD35（分化クラスター35）としても知られ、ヒトではCR1遺伝子によってコードされるタンパク質です。[ 3 ] [ 4 ]

この遺伝子は補体活性化制御因子（RCA）ファミリーのメンバーであり、1番染色体の「クラスターRCA」領域に位置しています。この遺伝子は、赤血球、白血球、糸球体足細胞、硝子体赤血球、および脾臓濾胞樹状細胞に存在する単量体1回膜貫通I型膜糖タンパク質をコードしています。ノップス血液型システムは、このタンパク質に位置する抗原システムです。このタンパク質は、活性化補体を有する粒子および免疫複合体への細胞結合を媒介します。このタンパク質の発現低下および/または遺伝子の変異は、胆嚢癌、メサンギオキャピラリー糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、およびサルコイドーシスと関連付けられています。この遺伝子の変異は、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）のロゼット形成の減少にも関連しており、重症マラリアに対する防御効果を発揮する。異なるアイソフォームをコードする、対立遺伝子特異的なスプライスバリアントが同定されている。分泌型を含む、対立遺伝子特異的なアイソフォームも報告されているが、完全には解明されていない。[ 3 ]

霊長類において、CR1は補体オプソニン化免疫複合体の処理と除去を司る主要なシステムである。CR1は補体カスケードの負の調節因子として働き、免疫接着と貪食を媒介し、古典的経路と代替経路の両方を阻害することが示されている。CR1分子の数は、健常者では赤血球の加齢とともに減少し、全身性エリテマトーデス（SLE）、HIV感染、一部の溶血性貧血、その他の免疫複合体を特徴とする病態でも減少する。[ 5 ] マウスにおいて、CR1は補体受容体2（CR2）遺伝子の選択的スプライス変異体である。

この遺伝子の特定の対立遺伝子は、統計的に晩発性アルツハイマー病の発症リスクの増加と関連していることが分かっている。[ 6 ] [ 7 ]

遺伝子領域

ヒトにおいて、CR1遺伝子は1番染色体長腕のバンド32（1q32）に位置し、免疫調節遺伝子複合体内にあります。この領域に含まれる遺伝子は、5'-3'順に、膜補因子タンパク質、CR1、補体受容体2型、崩壊促進因子、C4結合タンパク質です。

別の免疫調節タンパク質であるH因子もこの位置にマッピングされます。[ 8 ]

遺伝子構造とアイソフォーム

亜霊長類哺乳類の標準的な Cr2/CD21 遺伝子は、選択的 mRNA スプライシングにより 2 種類の補体受容体 (CR1、約 200 kDa、CR2、約 145 kDa) を生成します。マウス Cr2 遺伝子には 25 のエクソンがあり、共通の最初のエクソンは、CR1 と CR2 をコードする転写産物のそれぞれでエクソン 2 とエクソン 9 にスプライシングされます。4,224ヌクレオチドのオープン リーディング フレームを持つ転写産物は、長いアイソフォーム CR1 をコードします。これは、約 60 アミノ酸からなる 21 個の短いコンセンサス リピート (SCR) と膜貫通領域および細胞質領域を含む、1,408 アミノ酸のタンパク質であると予測されます。アイソフォーム CR2 (1,032 アミノ酸)マウスB細胞上のCR1とCR2は、CD19、CD81、fragilis/Ifitm（LEU13のマウス版）タンパク質を含む共アクセサリー活性化複合体と複合体を形成する。[ 9 ]

霊長類の補体受容体 2 (CR2) 遺伝子は、より小さなアイソフォームである CR2 のみを生成します。霊長類 CR1 は、亜霊長類の Cr2 由来の CR1 の構造ドメインと推定される機能の多くを再現しており、別個の CR1 遺伝子 (亜霊長類の Crry 遺伝子から派生したものと思われる) によってコード化されています。

Cr2遺伝子由来のアイソフォームCR1とCR2は、同じC末端配列を持つため、CD19との結合と活性化は同等であると考えられる。CR1はC4bおよびC3b複合体に結合できるが、CR2（マウスおよびヒト）はC3dg結合複合体に結合する。CR1は主に濾胞樹状細胞によって産生される表面タンパク質であり、胚中心の適切に活性化されたB細胞の生成と、細菌感染に対する成熟した抗体応答に不可欠であると考えられる。[ 10 ]

ヒトCR1遺伝子（CR1*1）の最も一般的な対立遺伝子変異体は、133kbに及ぶ38のエクソンから成り、予測分子量が220kDaの2,039個のアミノ酸からなるタンパク質をコードしている。大きな挿入と欠失によって4つの構造的に変異のある遺伝子が生じ、いくつかの対立遺伝子は最大160kbに及び、9個の追加エクソンを持つ可能性がある。転写開始部位は、翻訳開始コドンATGの111bp上流にマッピングされており、さらに29bp上流にも開始部位の可能性がある。プロモーター領域には、明確なTATAボックス配列がない。この遺伝子は、主に赤血球、単球、好中球、B細胞で発現するが、一部のTリンパ球、肥満細胞、糸球体足細胞にも存在する。

構造

コードされるタンパク質は、47アミノ酸のシグナルペプチド、1930残基の細胞外ドメイン、25残基の膜貫通ドメイン、および43アミノ酸のC末端細胞質領域から構成されています。リーダー配列と5'非翻訳領域は1つのエクソンに含まれています。25のN型糖鎖付加部位を持つCR1の大きな細胞外ドメインは、それぞれ60～70アミノ酸からなる30のショートコンセンサスリピート（SCR）（補体制御タンパク質リピート（CCP）またはスシドメインとも呼ばれる）に分けられます。SCR間の配列相同性は60～99%です。膜貫通領域は2つのエクソンによってコードされ、細胞質ドメインと3'非翻訳領域は2つの別々のエクソンによってコードされています。

約 30 の SCR は、さらに長鎖相同反復配列 (LHR) と呼ばれる 4 つの長い領域にグループ化されます。各領域はおよそ 45 kDa のタンパク質をコードし、LHR-A、-B、-C、-D と指定されます。最初の 3 つには 7 つの SCR があり、LHR-D には 9 つ以上の SCR があります。各 LHR は 8 つのエクソンで構成され、LHR 内では、SCR 1、5、および 7 はそれぞれ 1 つのエクソンによってコードされ、SCR 2 および 6 はそれぞれ 2 つのエクソンによってコードされ、1 つのエクソンが SCR 3 および 4 をコードします。LHR は不等交差の結果として発生したようで、LHR-B を生じさせたイベントは、LHR-A または -C の 4 番目のエクソン内で発生したようです。現在までに、SCR 15–16、16、および 16–17 の原子構造が解明されています。

対立遺伝子

ヒトでは4つの既知の対立遺伝子が、それぞれ190 kDa、220 kDa、250 kDa、280 kDaの分子量を持つタンパク質をコードしている。[ 5 ]ヒト以外の霊長類にも、 55～220 kDaの複数のサイズ変異体と、非ヒト赤血球上に発現する短い（55～70 kDa）CR1をコードする部分的なアミノ末端重複（CR1様遺伝子）が見つかっている。これらの短いCR1は、一部がグリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）にアンカーされており、赤血球上に発現し、220 kDaのCR1は単球上に発現する。これらの反復配列を含む遺伝子は、おそらく反復配列が補体に結合する能力を持つため、霊長類において高度に保存されている。 LHR-Aは補体成分C4bに優先的に結合します。LHR-BとLHR-CはC3bに結合し、より低い親和性ではあるもののC4bにも結合します。興味深いことに、ヒトCR1遺伝子は特異なタンパク質構造を有するようですが、この発見の意義は明らかではありません。

正常者の赤血球上に存在する補体受容体1（CR1）分子の平均数は、細胞あたり100～1000個の範囲です。2つの共優性対立遺伝子が存在し、一方は高発現を、もう一方は低発現を制御します。ホモ接合体では10～20倍の差があり、ヘテロ接合体では通常、赤血球あたり500～600個のコピーを有します。これらの2つの対立遺伝子は、ヨーロッパ人とアフリカ人の集団が分岐する以前に起源を持つと考えられています。

ロゼット

熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）の赤血球膜タンパク質1（PfEMP1）は、感染していない赤血球と相互作用します。この「粘着性」はロゼット形成と呼ばれ、寄生虫が脾臓や肝臓での破壊を避けるために微小血管内に隔離されたままでいるの戦略であると考えられています。赤血球のロゼット形成は、微小毛細血管の血流を阻害します。PfEMP1と感染していない赤血球上の補体受容体1型の機能部位との間には直接的な相互作用が存在します。 [ 5 ]

血液型における役割

ノップス抗原は25 番目に認められた血液型システムであり、次の対立遺伝子ペアを持つ 単一の抗原ヨーク(Yk) a で構成されています。

この抗原は CR1 タンパク質リピート内に存在することが知られており、1970 年に 37 歳の白人女性で初めて記述されました。これらの抗原の頻度には人種差があり、アメリカ人白人の 98.5% とアフリカ人の 96.7%が McC(a) 陽性です。マリ人の 36% が Kn(a) で、14% が null (または Helgeson) 表現型を示しましたが、アメリカ人人口ではわずか 1% でした。McC(b) と Sl(2) の頻度は、ヨーロッパ人に比べてアフリカ人の方が高く、McC(b) の頻度は米国とマリのアフリカ人では同程度でしたが、Sl(b) 表現型はマリで大幅に多く、それぞれ 39% と 65% でした。ガンビアでは、Sl(2)/McC(b) 表現型は、おそらくマラリアが原因で、正に選択されたようです。パプアニューギニア人の80％はヘルゲソン表現型を有しており、症例対照研究によれば、この表現型は重症マラリアに対する予防効果があることが示唆されている。

臨床診断

患者ケアにおけるKnops抗​​原の臨床検査は、他の公認血液型システムの赤血球遺伝子型検査と同様に、公表されている最低限の品質および運用要件[ 11 ]に従って行われます。分子解析により、赤血球膜上のKnops抗​​原発現に影響を与える可能性のある遺伝子変異（対立遺伝子）を同定できます。

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000203710 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  3. ^ a b「Entrez遺伝子：CR1補体成分（3b/4b）受容体1（Knops血液型）」。
  4. ^ Moulds JM, Nickells MW, Moulds JJ, Brown MC, Atkinson JP (1991年5月). 「C3b/C4b受容体はKnops、McCoy、Swain-langley、York血液型抗血清によって認識される」 . The Journal of Experimental Medicine . 173 (5): 1159– 1163. doi : 10.1084/jem.173.5.1159 . PMC 2118866. PMID 1708809 .  
  5. ^ a b c Khera R, Das N (2009年2月). 「補体受容体1：疾患との関連および治療への影響」 .分子免疫学. 46 (5): 761– 772. doi : 10.1016/j.molimm.2008.09.026 . PMC 7125513. PMID 19004497 .  
  6. ^ Lambert JC, Heath S, Even G, Campion D, Sleegers K, Hiltunen M, 他 (2009年10月). 「ゲノムワイド関連研究により、アルツハイマー病に関連するCLUおよびCR1遺伝子の変異が同定された」Nature Genetics . 41 (10): 1094– 1099. doi : 10.1038/ng.439 . hdl : 10281/9031 . PMID 19734903 . S2CID 24530130 .  
  7. ^ Fonseca MI, Chu S, Pierce AL, Brubaker WD, Hauhart RE, Mastroeni D, et al. (2016). 「アルツハイマー病におけるCR1の推定役割の解析：遺伝的関連性、発現、および機能」 . PLOS ONE . 11 (2) e0149792. Bibcode : 2016PLoSO..1149792F . doi : 10.1371/journal.pone.0149792 . PMC 4767815. PMID 26914463 .  
  8. ^ Das N, Biswas B, Khera R (2013). 「膜結合型補体制御タンパク質はSLEのバイオマーカーおよび潜在的治療標的となる」. Advances in Experimental Medicine and Biology . Vol. 735. pp.  55– 81. doi : 10.1007/978-1-4614-4118-2_4 . ISBN 978-1-4614-4117-5. PMID  23402019 .
  9. ^ Jacobson AC, Weis JH (2008年9月). 「ヒトとマウスのCR1およびCR2の機能的進化の比較」 . Journal of Immunology . 181 (5): 2953– 2959. doi : 10.4049/jimmunol.181.5.2953 . PMC 3366432. PMID 18713965 .  
  10. ^ Donius LR, Handy JM, Weis JJ, Weis JH (2013年7月). 「最適な胚中心B細胞活性化とT細胞依存性抗体応答には、マウス補体受容体Cr1の発現が必要である」 . Journal of Immunology . 191 (1): 434– 447. doi : 10.4049/jimmunol.1203176 . PMC 3707406. PMID 23733878 .  
  11. ^ 「血液・生物療法振興協会（AABB）（2025年）。赤血球抗原、血小板抗原、および好中球抗原の分子検査基準、第7版（ISBN：978-1-56395-516-7）」。

さらに読む

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