KCNB1
KCNB1
識別子
エイリアスKCNB1、DRK1、KV2.1、h-DRK1、EIEE26、カリウム電位依存性チャネルサブファミリーBメンバー1、DEE26
外部IDオミム: 600397 ; MGI : 96666 ;ホモロジーン: 37988 ;ジーンカード: KCNB1 ; OMA : KCNB1 - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

3745

16500

アンサンブル

ENSG00000158445

ENSMUSG00000050556

ユニプロット

Q14721

Q03717

RefSeq (mRNA)

NM_004975

NM_008420

RefSeq（タンパク質）

NP_004966

NP_032446

場所（UCSC）20章: 49.29 – 49.48 MB2番目の文字: 166.94 – 167.03 MB
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カリウム電位依存性チャネルShab関連サブファミリーメンバー1は、 KCNB1またはK v 2.1としても知られ、ヒトではKCNB1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

カリウム電位依存性チャネルサブファミリーBのメンバー1、または単にKCNB1として知られるKCNB1は、体全体に分布する遅延整流性電位依存性カリウムチャネルです。このチャネルは多様な機能を有しますが、遅延整流性チャネルとしての主な機能は、それぞれの部位における電流の伝播です。KCNB1は中枢神経系で一般的に発現していますが、肺動脈、聴覚外有毛細胞、幹細胞、網膜、心臓や膵臓などの臓器にも存在する可能性があります。K+チャネルの活性と発現の調節は、いくつかの細胞型における多くの深刻な病態生理学的障害の核心であることがわかっています。[ 8 ]

カリウムチャネルは、真核生物のイオンチャネルの中で最も多様性に富むチャネルの一つです。100種類以上の遺伝子が多様な機能をコードするため、体内には多くのアイソフォームが存在しますが、そのほとんどは不活性化一過性チャネルと非不活性化遅延整流性の2つの主要なグループに分けられます。多様な形態を持つカリウム遅延整流チャネルは、細胞の脱分極または過分極、細胞内カルシウム濃度の上昇、神経伝達物質の結合、Gタンパク質やキナーゼなどのセカンドメッセンジャーの活性など、様々なシグナルに反応して開閉します。[ 9 ]

構造

すべてのカリウムチャネルの一般的な構造は、保存されたDNAセグメントT/SxxTxGxGによって発現される孔ループを持つαサブユニットからなる中心孔を含む。この一般的な配列がカリウムチャネルの選択性を構成する。チャネルに応じて、αサブユニットはホモまたはヘテロ会合で構築され、4サブユニット選択性孔または2サブユニット選択性孔を形成し、それぞれに細胞内に付属のβサブユニットが結合している。また、細胞質側にはN末端とC末端があり、これらはKCNB1チャネルの活性化と不活性化に重要な役割を果たす。この孔は、カリウムイオンが通過するチャネルの主要な開口部を形成する。[ 10 ]

細孔ドメインのタイプ（サブユニットの数）は、チャネルが典型的な6つの膜貫通（タンパク質）領域を持つか、それほど一般的ではない2つの領域のみを持つ内向き整流型かを決定します。KCNB1には、それぞれが4量体構造を持つ6TM標識のS1-S6があります。S5とS6はpループを形成し、S4は電圧センサーの場所です。S4は、S2およびS3とともに、遅延整流チャネルの「活性化」部分を形成します。[ 10 ]明確な細孔を含むヘテロ多量体複合体は電気的に不活性または非伝導性ですが、他のカリウムファミリーとは異なり、KCNB1グループの細孔にはキナーゼ活性を可能にする多数のリン酸化部位があります。成熟するKCNB1チャネルは、チャネル細孔内にこれらのリン酸化部位を発達させますが、N末端にグリコシル化段階がありません。[ 11 ]

具体的には、KCNB1遅延整流チャネルはカリウム電流（K+）を伝導します。この電流は、チャネル内に存在するリン酸化部位を介したキナーゼと、すべてのニューロンに共通する大量のカルシウム流入によって、高頻度の発火を引き起こします。[ 11 ]

運動学

KCNB1 チャネルの活性化と非活性化を取り巻く動態は比較的未解明で、相当な研究が続けられている。6 つの膜貫通領域のうち 3 つ、S2、S3、S4 がチャネルの活性化段階に寄与する。脱分極の際、正に帯電している S4 領域は、脱分極によるその後の正電荷に応じて移動する。S4 の移動の結果、負に帯電している S2 および S3 領域も移動すると思われる。[ 10 ]これらの領域の移動により、S5 および S6 領域内のチャネル ゲートが開く。[ 12 ] C 末端および N 末端の細胞内領域も、チャネルの活性化動態に重要な役割を果たしている。チャネルの活性化中に C 末端が N 末端の周りに折り畳まれるため、2 つの末端は相互作用する。N 末端と C 末端間の相対的な動きは、チャネルの開口に必要なチャネルの構造変化を起こすのに大きく役立つ。これらの細胞内領域間の相互作用は、S1とS6の膜貫通領域と関連していると考えられており、チャネルを開く際にS2、S3、S4の動きを助けます。[ 10 ] [ 12 ]これらの細胞内末端をノックアウトする選択的変異の研究では、チャネル開口の速度と確率が大幅に低下することが示されており、チャネル活性化におけるそれらの重要性を示しています。[ 10 ]

関数

電位依存性カリウム（Kv ）チャネルは、機能的および構造的観点から、電位依存性イオンチャネルの中で最も複雑なクラスである。[ 5 ]遅延整流性カリウムチャネルの最も一般的な役割は、生理的活動電位の下降期にある。KCNB1整流因子はまた、心臓内に存在する心拍および心拍数の同期の形成、および免疫応答における標的分子の溶解において重要である。これらのチャネルは、Gタンパク質共役受容体伝達の下流シグナル伝達におけるエフェクターとしても機能することができる。KCNB1による電流の調節および伝播は、いくつかの生理学的機能に対する調節手段を提供する。[ 9 ]その多様な機能には、神経伝達物質の放出、心拍数、インスリン分泌、神経興奮性、上皮電解質輸送、平滑筋収縮、およびアポトーシスの調節が含まれる。[ 5 ]

電位依存性カリウムチャネルは、ニューロンの膜電位を調節し、活動電位の生成と発火に寄与するのに必須である。[ 13 ]哺乳類のCNSニューロンでは、KCNB1は、ニューロンの興奮性、活動電位の持続時間、および持続性スパイクを調節する主要な遅延整流性カリウム電流である。神経伝達物質の放出は膜電位に依存するため、適切な神経伝達物質の放出にはこれが不可欠である。マウスの心筋細胞では、KCNB1チャネルは主要な再分極電流I K-slow2の分子基質である。KCNB1の優性負性アイソフォームを発現するトランスジェニックマウスは、著しく延長した活動電位を示し、不整脈を呈する。[ 14 ] KCNB1は平滑筋線維の機能と調節にも寄与している。肺動脈に関するヒトの研究では、KCNB1電流の正常な生理的阻害が動脈の血管収縮を助けることが示されている。[ 15 ]ヒト膵臓β細胞において、カリウム流出を媒介するKCNB1は、細胞内の活動電位の下降を引き起こします。[ 16 ]実際には、この行動はインスリン分泌を停止させます。KCNB1の活性化は、インスリン放出に必要なCavチャネルを介したカルシウム流入を減少させるからです。KCNB1は神経細胞内でアポトーシスを促進することもわかっています。[ 8 ]現在、KCNB1誘導性アポトーシスは、急性酸化またはその他の細胞ストレスの結果として生じる活性酸素種（ROS）の増加に反応して発生すると考えられています。[ 11 ]

規制

KCNB1のコンダクタンスは、主にオリゴマー化とリン酸化によって制御される。SUMO化やアセチル化による制御も存在するが、これらの修飾の直接的な影響はまだ研究中である。KCNB1のN末端コンセンサス部位はグリコシル化を受けない。[ 8 ]

リン酸化

多くのタンパク質はリン酸化、つまりアミノ酸サブユニットへのリン酸基の付加を受ける。リン酸化はリン酸基を付加するキナーゼとリン酸基を除去するホスファターゼによって調節される。リン酸化状態では、KCNB1 は電流の伝導性が低い。サイクリン依存性キナーゼ 5やAMP 活性化プロテインキナーゼなどのキナーゼの活性を受けるリン酸化部位が 16 箇所ある。これらの部位は、ホスファターゼカルシニューリンなどのホスファターゼによって可逆的に制御される。電気活動が高い期間、ニューロンの脱分極によってカルシウム流入が増加し、ホスファターゼの活性が引き起こされる。安静時には、KCNB1 はリン酸化される傾向がある。リン酸化によって活性化の閾値電圧要件が上昇し、マイクロドメインがチャネルに結合できるようになり、KCNB1 が細胞膜に入るのを防ぐ。マイクロドメインは、海馬および皮質ニューロンの細胞体の樹状突起にKCNB1を局在させる。このチャネルの脱リン酸化に関連するコンダクタンスは、高興奮性期間を減少または終了させるように作用する。しかし、この関係は静的ではなく、細胞依存的である。リン酸化の役割は、酸化ストレス時に増加する活性酸素種（ROS）の影響を受ける可能性がある。ROSは細胞内の亜鉛（Zn 2+）とカルシウム（Ca 2+）のレベルを上昇させる働きがあり、これらはタンパク質キナーゼと作用してKCNB1の特定の部位をリン酸化します。このリン酸化はKCNB1の膜への挿入を増加させ、コンダクタンスを上昇させます。これらの条件下では、SNAREタンパク質シンタキシンとの相互作用が強化されます。このKCNB1電流の急増は、プロアポトーシス経路の活性化、DNA断片化、およびカスパーゼ活性化を引き起こします。[ 8 ]

オリゴマー化

アポトーシスの制御機構として提案されているもう一つのメカニズムは、オリゴマー化、すなわちジスルフィド結合を介して結合した多タンパク質複合体の形成プロセスである。酸化ストレス下では、活性酸素種（ROS）が形成され、酸化を介してKCNB1を制御する。酸素ラジカルの増加はKCNB1オリゴマーの形成を直接引き起こし、それが細胞膜に蓄積して最初に電流の流れを減少させる。[ 17 ] [ 18 ] オリゴマーによるc-SrcおよびJNKキナーゼの活性化は、KCNB1電流と結合した最初のアポトーシス促進シグナルを誘導する。これにより、アポトーシス経路がさらに促進される。[ 19 ] KCNB1オリゴマーは、死後ヒト海馬で検出されている[ 20 ]

ブロッカー

カリウム遅延整流剤は、医薬品開発のための生物学的毒素の研究において、多くの薬理学的用途に関係していることが示唆されている。遅延整流剤に悪影響を及ぼす多くの毒素の主成分には、ジスルフィド結合形成部位を囲むシスチン阻害剤が含まれる。これらの毒素の多くは、タランチュラの種に由来する。G . spatulata はハナトキシンを産生する。これは、ほとんどのカリウム電位依存性チャネルの活性化を阻害することで KCNB1 受容体と相互作用するように操作された最初の薬剤であった。ストロマトキシン、ヘテロスコルドラトキシン、グアンキトキシンなどのその他の毒素は、カリウム結合親和性を低下させるかカリウムの結合率を高めることで、電位 KCNB1 整流剤の選択性を標的とする。これは、興奮毒性、つまりシナプス後ニューロンの過剰刺激につながる可能性がある。自然界では、これらの内因性毒素を注入されたタランチュラの獲物は興奮毒性効果を誘発し、麻痺させて捕獲しやすくします。生理学的には、これらの毒はチャネルの電圧センサーを変更することでKCNB1整流器親和性に作用し、細胞外カリウム濃度に対する感受性を高めたり低下させたりします。[ 21 ] KCNB1はテトラエチルアンモニウム（TEA）と4-アミノピリジン（4-AP）にも感受性があり、すべてのチャネル活動を完全にブロックします。TEAはカルシウム活性化カリウムチャネルにも作用し、ニューロンと骨格筋に対する抑制効果を高めます。TEAのいくつかのアイソフォームは重度のアルツハイマー病患者に有益です。KCNB1チャネルをブロックするとニューロンのアポトーシスの量が減少し、それによって認知症の速度が遅くなるためです。[ 22 ]これはROSによるチャネルの酸化特性に起因すると考えられています。[ 9 ]

疾患における生理学的役割

神経変性疾患

酸化的損傷は、アルツハイマー病を含む神経変性疾患において重要な役割を果たしていると広く考えられています。このような酸化ストレスは、Kv2.1遅延整流子の酸化還元感受性を変化させ、その結果、チャネルの変調を引き起こします。[ 8 ]試験管内研究および動物モデルの研究では、KCNB1が酸化されると伝導が停止し、ニューロンが過分極して死滅することが示されています。また、酸化されたKCNB1は脂質ラフトにクラスター化し、内部移行することができないため、アポトーシスを引き起こします。これらの変化は正常なニューロンシグナル伝達を阻害し、神経疾患のリスクを高めます。酸化（オリゴマー化）KCNB1チャネルは、老年期（ブラーク病期1～2）およびアルツハイマー病（ブラーク病期5）の男女ドナーの海馬に存在します[ 20 ] [ 23 ]

前述のように、酸化的およびニトロソ化的な傷害刺激は細胞死誘導カスケードを活性化し、亜鉛およびカルシウム/クラモジュリン依存性のシンタキシンとKv2.1との相互作用を促進し、アポトーシス誘導性のカリウムチャネルを細胞膜に挿入します。これらの新しいチャネル群は細胞内カリウムの減少を助け、損傷したニューロンにおけるプロテアーゼおよびヌクレアーゼの活性化に適した環境を作り出します。[ 8 ] Kv2.1/シンタキシン相互作用を阻害する薬剤は、急性虚血性傷害モデル（脳卒中）において高い神経保護作用を示します[ 24 ]

チャネルが開いたままになる確率の増加も、神経変性を促進する可能性がある。 ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）関連認知症（HAD）は、グルタミン酸の過剰によって引き起こされる可能性があり、これがカルシウム濃度の上昇を引き起こし、それがKCNB1チャネルのカルシウム依存性脱リン酸化を促進し、チャネル活性化と電流伝導の可能性を高める。KCNB1電流の増加は、アポトーシスに関連する細胞収縮と樹状突起のビーズ化を結び付け、長期増強を減少させる。これらのニューロンの変化は、HAD疾患で観察される細胞層容積の萎縮と後期細胞死を説明する可能性がある。[ 25 ]

癌

このチャネルを利用することは、癌細胞の生存に有利です。なぜなら、癌細胞は一酸化炭素（CO）を生成する酵素であるヘムオキシゲナーゼ-1を産生する能力を持っているからです。癌細胞は、KCNB1チャネルの拮抗作用により、CO産生から利益を得ています。KCNB1を阻害すると、腫瘍形成を阻害するアポトーシス経路を介さずに癌の増殖が可能になります。カリウムチャネルは癌の治療標的として研究されていますが、このアポトーシス制御は、癌の種類、カリウムチャネルの種類、発現レベル、細胞内局在、そしてアポトーシス促進因子またはアポトーシス抑制因子による制御に依存しています。[ 26 ]

相互作用

KCNB1 は以下と相互作用することが示されています。

参照

参考文献

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さらに読む

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