KDM1A

KDM1A
利用可能な構造 PDB オーソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 2COM、2DW4、2EJR、2H94、2HKO、2IW5、2L3D、2UXN、2UXX、2V1D、2X0L、2XAF、2XAG、2XAH、2XAJ、2XAQ、2XAS、2Y48、​​​​​​ 2Z3Y、2Z5U、3ABT、3ZMS、3ZMT、3ZMU、3ZMV、3ZMZ、3ZN0、3ZN1、4BAY、4CZZ、4KUM、4UV8、4UV9、4UVA、4UVB、4UVC、4UXN​​​​​​​​ 、5AFW、5L3D、5L3B、5IT3、5L3C、4XBF​​
識別子
別名	KDM1A、AOF2、BHC110、KDM1、LSD1、CPRF、リジン脱メチル化酵素1A
外部ID	OMIM : 609132 ; MGI : 1196256 ; HomoloGene : 32240 ; GeneCards : KDM1A ; OMA : KDM1A - オーソログ
遺伝子の位置（ヒト） 染色体 1番染色体（ヒト）[ 1 ] バンド 1p36.12 開始 23,019,443 bp [ 1 ] 終点 23,083,689bp [ 1 ]
遺伝子位置（マウス） 染色体 4番染色体（マウス）[ 2 ] バンド 4 D3|4 68.8 cM 開始 136,277,851 bp [ 2 ] 終点 1億3633万0034塩基対[ 2 ]
RNA発現パターン Bgee ヒト マウス（相同遺伝子） 最もよく発現している 神経節隆起 脳室帯 右精巣 左精巣 β細胞 子宮内膜間質細胞 下垂体前葉 右卵巣 右卵管 左卵巣 最もよく発現している 尿道 尿道上皮 男性尿道 胎児尾部 神経節隆起 男性尿道上皮 女性尿道 性腺隆起 女性尿道上皮 性器結節 その他の参考発現データ バイオGPS 該当なし
遺伝子オントロジー 分子機能 DNA結合 テロメア反復配列を含むRNA結合 脱メチル化酵素活性 テロメアDNA結合 フラビンアデニンジヌクレオチド結合 p53結合 タンパク質結合 アンドロゲン受容体結合 核内受容体コアクチベーター活性 ヒストンH3-メチルリジン-4脱メチル化酵素活性 酸化還元酵素活性 クロマチン結合 ヒストン脱アセチル化酵素活性 ヒストン脱メチル化酵素活性 酵素結合 MRF結合 転写因子結合 ヒストンH3-メチルリジン-9脱メチル化酵素活性 細胞構成要素 DNA修復複合体 核質 核 転写調節因子複合体 タンパク質含有複合体 生物学的プロセス 転写の制御、DNAテンプレート p53クラスメディエーターによるDNA損傷に対する内因性アポトーシスシグナル伝達経路の負の制御 相同組換えによる二本鎖切断修復の制御 紫外線に対する細胞反応 ヒストンH3-K4の脱メチル化 RNAポリメラーゼIIによる転写の調節 DNA結合の負の調節 タンパク質脱メチル化 DNA結合転写因子活性の正の調節 血液凝固 タンパク質結合の負の調節 DNA結合転写因子活性の負の調節 転写、DNAテンプレート 多細胞生物の発生 DNA損傷応答の負の調節、p53クラスメディエーターによるシグナル伝達 ヒストンのユビキチン化の正の制御 ガンマ線に対する細胞反応 転写の負の制御、DNAテンプレート RNAポリメラーゼIIによる転写の正の制御 スプライソソームを介した選択的mRNAスプライシング 大脳皮質の発達 細胞サイズの正の調節 有機環状化合物への反応 グアニン代謝過程 cAMPに対する細胞応答 クロマチン結合の正の調節 ヒストンの脱アセチル化 ニューロン投射発達の正の調節 ニューロンの成熟 殺菌剤への反応 RNAポリメラーゼIIによる転写の負の調節 ヒストンH3-K9の脱メチル化 筋細胞の発達 クロマチン組織化 神経芽細胞の増殖の正の調節 ヒストンH3-K4メチル化の負の制御 ヒストンH3-K9メチル化の負の制御 寒冷誘発性熱産生の正の調節 神経前駆細胞の増殖の正の調節 幹細胞増殖の正の調節 出典：Amigo / QuickGO
相同遺伝子 種 ヒト マウス Entrez 23028 99982 アンサンブル ENSG00000004487 ENSMUSG00000036940 ユニプロット O60341 Q6ZQ88 RefSeq (mRNA) NM_001009999 NM_015013 NM_001363654 NM_133872 NM_001347221 NM_001356567 RefSeq（タンパク質） NP_001009999 NP_055828 NP_001350583 NP_001334150 NP_598633 NP_001343496 場所（UCSC） 1 チャネル: 23.02～23.08 メガバイト 4 チャネル: 136.28～136.33 メガバイト PubMed検索 [ 3 ] [ 4 ]
ウィキデータ
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リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素1A（LSD1）は、リジン（K）特異的脱メチル化酵素1A（KDM1A）としても知られ、ヒトではKDM1A遺伝子によってコードされるタンパク質です。^{[ 5 ]} LSD1はフラビン依存性モノアミン酸化酵素であり、モノメチル化リジンおよびジメチル化リジン、特にヒストン3、リジン4（H3K4）を脱メチル化できます。ヒストンH3K9やTP53など、報告されている他のメチル化リジン基質は、生化学的に検証されていません。^{[ 6 ]}この酵素は、卵母細胞の成長、胚形成、造血、および組織特異的分化 において重要な役割を果たします。^{[ 7 ]} LSD1は30年以上前に発見された最初のヒストン脱メチル化酵素でした。^{[ 8 ]}

構造

この遺伝子は、SWIRMドメイン、FAD結合モチーフ、およびアミン酸化酵素ドメインを含む核タンパク質をコードしています。このタンパク質は、ヒストン脱アセチル化酵素やDNAメチルトランスフェラーゼ1を含む複数の複合体の構成要素であり、これらはすべて遺伝子転写の抑制に関連しています。現在、LSD1複合体は、これらの様々な酵素活性を介して協調的なヒストン修飾スイッチを媒介し、それがヒストン「リーダー」によって認識されることが知られています。ヒストンH3のK4におけるメチル化は、DNAの転写と複製の両方に影響を与える可能性があります

触媒とタンパク質機能のメカニズム

LSD1 (リジン特異的脱メチラーゼ 1) は、FAD 依存性の酸化反応を介して、ヒストン H3K4me2 をH3K4me1または H3K4me0 に特異的に除去しますが、H3K4me3 は除去しません。

LSD1触媒反応の第一段階は、酸化状態のFADがH3K4側鎖N-メチルのメチル基から水素を引き抜き、安定化したメチレンイミニウムイオンを生成することである。これは次に水分子によって加水分解され、不安定な近接末端ヒドロキシルアミンを生成する。これは急速に分解して脱メチル化されたリジンH3K4分子とホルムアルデヒドを生成する。還元状態のFADは分子状酸素と反応して共有結合したモノヒドロペルオキシド付加物を形成し、これが水によって加水分解されて過酸化水素を生成する。これにより、より安定したFAD酸化状態（休止状態）が再生される。FAD依存性アミン酸化酵素の活性部位に存在する高度に保存されたリジン（LSD1ではLys661）がこの反応を補助すると考えられている。したがって、全体的な反応の化学量論では、水と酸素によって N-メチル基が変換され、ホルムアルデヒド、過酸化水素、および生成物の NH 末端の分子が生成されます。

LSD1 は H3K4 トリメチル (N-トリメチルリジン) を脱メチル化できません。これは、必要な安定化パイシステムの形成に不可欠な、N 中心の孤立電子対が不足しているため、最初のイミニウム種を形成できないためです。

このメカニズムを考慮すると、Lys661Ala置換を伴う変異体LSD1は、LSD1と様々な基質との相互作用に悪影響を与える可能性は低いが、むしろフラビンのリサイクル効率を低下させ、FAD結合部位のその面の周囲に非特異的に結合した置換水の存在に左右されると考えられる。したがって、K661に影響を及ぼす変異は、ある程度の脱メチル化活性を保持する。

5 Å 解像度の LSD1 の構造でも、タンパク質間相互作用が LSD1 タワーおよび SWIRM 領域にわたっていかに広範囲に広がっているかが明確に示されています。

LSD1タンパク質の機能を調べる方法の一つは、特異的なサイレンシングRNA、いわゆるsiRNAノックダウンを用いてKDM1A mRNAの量を減少させることである。 ^{[ 9 ]}この方法による機能喪失は、造血幹細胞と造血前駆細胞の両方が、自己複製と完全に分化した血液細胞への成熟においてLSD1に依存していることを示す。LSD1と転写因子GFI1Bとの相互作用は、幹細胞における複製と自己複製のバランス、そして巨核球-赤血球前駆細胞から巨核球への成熟を制御する上で特に重要である。

「ノックダウン」法を補完する方法として、LSD1の薬理学的阻害があります。ボメデムスタットなどの多くの阻害剤は、LSD1の足場機能を阻害するのではなく、酵素活性だけでなく、LSD1複合体がSNAILファミリーの転写因子、特にGFI1およびGFI1Bに結合する能力も阻害します。したがって、これらの薬理学的阻害剤は、LSD1-GFI1BまたはLSD1-GFI1相互作用の阻害が治療の目的である血液疾患の治療において、最も臨床的に有用です。実際、LSD1の酵素活性の喪失は、GFI1/1Bへの結合阻害とは異なり、造血にほとんど影響を与えません。

相互作用

LSD1は、細胞および発生特異的な方法で、多くの異なるタンパク質結合パートナーを持っています。その酵素活性と足場としての機能の両方が、細胞の状況に応じて重要です。実際、急性骨髄性白血病（AML）では、LSD1とGFI1Bの相互作用が白血病起始細胞の増殖に必要であることが明確に実証されましたが、LSD1脱メチル化酵素活性はこの表現型には必須ではありませんでした。^{[ 10 ]}

LSD1はNuRD複合体のサブユニットとなり、乳がんの転移に関連する遺伝子発現プログラムに関与している。^{[ 11 ]} LSD1と核内GSK3βの相互作用が特定のがんの進行を促進するという証拠もある。核内GSK3βの高レベルは、LSD1と脱ユビキチン化酵素USP22の結合を促進し、LSD1の分解を阻害してLSD1が高レベルに蓄積することを可能にすることがわかった。LSD1の蓄積は、神経膠芽腫、白血病、骨肉腫などの特定のがんにおける腫瘍の進行と相関している。^{[ 12 ]}

発生における役割

LSD1は、精子と卵子が結合して接合子を形成する際に起こるエピジェネティックな「リプログラミング」において重要な役割を果たしているようです。 ^{[ 13 ] [ 14 ]} KDM1Aの欠失は、胚性幹細胞の成長と分化を阻害します。^{[ 15 ]}マウスの相同遺伝子であるKdm1aの欠失は、胚致死性の表現型を示し、胚は妊娠7.5日目を超えて成長しません。^{[ 16 ] [ 17 ]}

臨床的意義

前述のように、いくつかのがんにおいて、LSD1の発現レベルが高いほど転帰が不良になることが相関しており、LSD1阻害が抗腫瘍レジメンの一部となる可能性があることを示唆しています。^{[ 18 ] [ 19 ]} KDM1Aは、膀胱がん、肺がん、大腸がんにおいて過剰発現していることが分かっています。^{[ 20 ]} LSD1阻害剤は、進展型小細胞肺がん、去勢抵抗性前立腺がん、急性骨髄性白血病の治療薬として臨床試験が行われています^{[ 21 ] [ 22 ]}ボメデムスタット、イアダデムスタット、フェネルジン、プルロデムスタット、セクリデムスタット、トラニルシプロミンなどの LSD1 触媒阻害剤は、急性骨髄性白血病などの血液悪性腫瘍の治療薬として、またボメデムスタットの場合は骨髄増殖性腫瘍の治療薬として臨床開発中である。^{[ 21 ]} LSD1 は血小板を産生する骨髄細胞である巨核球の成熟に非常に重要であるため、LSD1 は本態性血小板血症の治療薬として適しており、現在イマゴバイオサイエンス社が ボメデムスタットの適応症として開発中である。

突然変異

KDM1Aの新生突然変異が発達遅延患者3名で報告されており、ヒストンH3K4メチルトランスフェラーゼであるSETD1Aの機能喪失変異が統合失調症のリスクに寄与するという報告を補完している。 ^{[ 23 ] [ 24 ]}記録されている変異はすべてミスセンス置換である。^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} LSD1が癌で変異していることはまれである。

参照

• ヒストンのメチル化
• UM171

参考文献

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外部リンク

• 米国国立医学図書館医学件名表（MeSH）のリジン特異的脱メチル化酵素1、ヒト
• PDBe-KBのUniProt : O60341 (リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素 1A)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要。

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