実験用ラット

赤い目と白い毛を持つアルビノの実験用ラットは、さまざまな分野の科学研究における象徴的なモデル生物です。

実験用ラット（lab rat）は、ラットの亜種であるRattus norvegicus domestica（ドメスティックノルウェーラット）の一種で、科学研究のために飼育・飼育されています。実験用マウスほど研究に用いられることは少ないものの、ラットは心理学や生物医学研究における重要な動物モデルとして利用されてきました。[ 1 ]「lab rat」は実験対象を表す慣用句としてよく使われています。

ネズミの繁殖の起源

ネズミいじめ

18世紀のヨーロッパでは、野生のドブネズミ（Rattus norvegicus）が猛威を振るい、この蔓延がネズミ捕り産業の活性化につながりました。ネズミ捕りは、ネズミを捕獲して収入を得るだけでなく、食用、あるいはより一般的にはネズミの餌として販売することでも収入を得ていました。

ネズミ捕りは人気のスポーツで、穴にネズミを放ち、テリアがネズミを全滅させるまでの時間を競うものでした。時が経つにつれ、この競技のためにネズミを繁殖させた結果、アルビノやフード付きのネズミといった色のバリエーションが生まれたと考えられています。これらのアルビノ変異体が初めて研究のために実験室に持ち込まれたのは、1828年の断食実験でした。その後30年間、ネズミはさらに多くの実験に使用され、最終的に実験用ネズミは純粋に科学的な理由で家畜化された最初の動物となりました。[ 2 ]

フードをかぶったネズミ2匹
フード付き

日本では、江戸時代にはネズミをペットとして飼う習慣が広くあり、18世紀には『養藻玉のかけはし』（1775年）や『珍眼育て草』（1787年）といったネズミ飼育の手引書が出版されました。 2012年に京都大学の倉本隆志氏率いる研究チームが世界各地から収集した117系統のアルビノネズミの遺伝子解析を行った結果、アルビノネズミはスッポンネズミの子孫であり、すべてのアルビノネズミは単一の祖先から派生していることが示されました。[ 3 ]スッポンネズミが20世紀初頭に「ニホンネズミ」として知られていた証拠があることから、倉本氏は、1匹以上のニホンネズミがヨーロッパまたはアメリカ大陸に持ち込まれ、これらのスッポンネズミの交配によって生まれたアルビノネズミが、今日使用されているすべての実験用アルビノネズミの共通祖先であると結論付けました。[ 3 ]

研究での使用

解剖

ラットは、5つの分野で初期から研究に利用されていました。WSスモールは、ラットが迷路での学習速度を測定できると示唆し、ジョン・B・ワトソンは1903年に博士論文でこの提案を採用しました。 [ 4 ]アメリカで栄養研究に使用された最初のラットのコロニーは、エルマー・マッカラムによって1908年1月に開始され[ 5 ]、その後、ラットの栄養所要量はトーマス・バー・オズボーンとラファイエット・メンデルによってタンパク質栄養の詳細を決定するために使用されました。ラットの生殖機能は、カリフォルニア大学バークレー校の実験生物学研究所でハーバート・マクリーン・エバンスとジョセフ・A・ロングによって研究されました。[ 6 ]ラットの遺伝学は、ハーバード大学バッシー研究所でウィリアム・アーネスト・キャッスルによって1994年に閉鎖されるまで研究されました。ラットは長年、癌研究に使用されてきました。例えば、クロッカー癌研究所で使用されています。[ 7 ]

モリス水上航行テスト

この種の科学研究における歴史的重要性は、文献の量に反映されており、実験用マウスの約50%にも上ります。[ 2 ]実験用ラットは、癌研究や薬理学研究など、臓器や脳への内部影響を調べるために、解剖や微小透析の 対象となることがよくあります。犠牲にされなかった実験用ラットは、安楽死させられるか、場合によってはペットとして飼われることもあります。

植木鉢法を用いたレム睡眠の剥奪

飼いネズミは野生のネズミ（齧歯目のさまざまな種）とは多くの点で異なります。飼いネズミは野生のネズミよりも穏やかで噛みつく可能性が大幅に低く、混雑した場所でも耐えることができ、繁殖が早く、より多くの子孫を生み、脳、肝臓、腎臓、副腎、心臓が小さくなっています。

科学者たちは、実験用に多くの系統、あるいは「系統」を持つラットを育成してきました。そのほとんどは、現在でも広く使用されているアルビノのウィスターラットから派生したものです。その他、Sprague Dawley、Fischer 344、[ 8 ] Holtzmanアルビノ系統、Long-Evans系統、Listerブラックフードラットなども一般的な系統です。近交系も存在しますが、近交系マウスほど広くは利用されていません。

ドブネズミ（Rattus norvegicus）のゲノムの大部分は配列されている。[ 9 ] 2003年10月、研究者らは核移植によって2匹の実験用ラットのクローン作成に成功した。これは、ラットを遺伝子研究の対象として扱いやすくし始めた一連の開発の最初のものであったが、遺伝子操作に一般的に使用される胚性幹細胞技術に適しているマウスに比べるとまだ遅れている。行動や生理に関する観察結果を遺伝子まで遡って追跡したい多くの研究者は、ラットのこれらの側面はマウスよりも人間との関連性が高く観察しやすいと考えており、ラットに適用できる遺伝子研究技術の開発に弾みをつけている。

脳への電極入力の影響下で複雑な地形を横断する

1972年の研究では、6つの異なる供給元から供給されたSprague Dawleyラットの腫瘍を比較し、内分泌腫瘍と乳腺腫瘍の発生率に非常に有意な差があることが明らかになりました。さらに、同じ供給元から供給されたラットであっても、異なる研究室で飼育されたラットの間では、副腎髄質腫瘍の発生率に有意な差が見られました。精巣腫瘍は、1つを除いてすべて、単一の供給元から供給されたラットに発生しました。研究者らは、異なる供給元から供給されたSprague Dawleyラットの腫瘍発生率は、他の系統のラットと同様に、供給元間でも大きく異なっていることを発見しました。この研究の著者らは、「異なる研究室で、または異なる供給元から供給されたラットを用いて実施された発がん性試験の評価には、細心の注意を払う必要があることを強調した」 [ 10 ] 。

第二次世界大戦による食糧配給制の間、イギリスの生物学者は実験用ラットのクリーム煮を食べていた。[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]

科学者たちは、ラットの尾の体温調節に関する研究にも時間を費やしてきました。ラットの尾は可変熱交換器として機能します。尾の血流は交感神経による血管収縮神経の制御下にあるため、体温調節を可能にします。[ 17 ] 尾の温度が上昇すると血管拡張が起こり、熱が失われます。尾の温度が低下すると血管収縮が起こり、熱が保持されます。ラットの尾の体温調節は、代謝の研究に利用されてきました。[ 18 ]

株と株

齧歯類における「系統」とは、すべての個体が可能な限り遺伝的に同一である集団を指します。ラットでは、これは近親交配によって実現されます。このような集団を保有することで、遺伝子の役割に関する実験や、遺伝的変異を要因として排除する実験を行うことができます。一方、「異系交配」集団は、同一の遺伝子型が不要である場合、または遺伝的変異を持つ集団が必要な場合に用いられ、これらのラットは通常「系統」ではなく「ストック」と呼ばれます。[ 19 ] [ 20 ]

ウィスターラット

ウィスターラット

ウィスターラットは、近交系アルビノラットです。この品種は、 1906年にウィスター研究所で生物学および医学研究用に開発されました。当時、実験室では主にハツカネズミ（Mus musculus ）が使用されていましたが、この時代にモデル生物として開発された最初のラットとして知られています。実験用ラットの系統の半数以上は、生理学者ヘンリー・ハーバート・ドナルドソン、科学管理者ミルトン・J・グリーンマン、そして遺伝学者／発生学者ヘレン・ディーン・キングによって設立された最初のコロニーの子孫です。[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]

ウィスターラットは現在、研究用として最も広く使用されているラットの一つです。幅広の頭、長い耳、そして体長よりも短い尾が特徴です。ウィスターラットから改良されたのが、SDラットとロング・エバンスラットです。ウィスターラットはSDラットなどの他のラットよりも活動的です。自然発症高血圧ラットとルイスラットも、ウィスターラットから改良されたよく知られた種です。

ロング・エヴァンス・ラット

ロング・エヴァンス・ラットは、1915年にロングとエヴァンスによってウィスター種の雌数匹と野生の灰色の雄1匹を交配して開発された近交系ラットです。ロング・エヴァンス・ラットは、体表に黒い頭巾を持つ白色ラットですが、稀に白色に茶色の頭巾を持つ個体もいます。ロング・エヴァンス・ラットは多目的モデル生物として利用されており、行動研究、特にアルコール研究に多く用いられています。ロング・エヴァンス・ラットは他の系統に比べてアルコール消費量が非常に多いため、これらの行動研究に必要な時間が短くて済みます。

スプレーグ・ドーリーネズミ

スプレーグ・ドーリーネズミ

スプラグ・ドーリーは、医療や栄養学の研究で広く使われている、アルビノラットの近交系多目的品種です。 [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]主な利点は、穏やかで扱いやすいことです。[ 28 ]この品種のラットは、1925年にウィスコンシン州マディソンのスプラグ・ドーリー農場（後にスプラグ・ドーリー動物会社となる）で初めて生産されました。名前はもともとハイフンでつながれていましたが、今日のブランドスタイル（ Inotivが使用する商標であるSprague Dawley ）ではハイフンは使用されていません。スプラグ・ドーリーラットの平均一腹の数は11.0匹です。[ 29 ]

これらのラットは、ウィスターラットよりも体長に比例して尾が長いのが一般的です。セラリーニ事件では、除草剤ラウンドアップがこれらのラットの腫瘍発生率を増加させると主張されました。しかし、これらのラットは腫瘍の発生率が高く（そして非常に変動しやすい）、研究計画に欠陥があり、その結果は裏付けられていないと判断されました。[ 30 ]

生物繁殖ラット

バイオブリーディングラット（別名バイオブリーディング糖尿病易発症ラット、BBDPラット）は、自己免疫性1型糖尿病を自然発症する近交系ラットです。NODマウスと同様に、バイオブリーディングラットは1型糖尿病の動物モデルとして用いられています。このラットはヒト1型糖尿病の多くの特徴を再現しており、1型糖尿病の病態解明に大きく貢献しています。[ 31 ]

ブラトルボロのネズミ

ブラトルボロラットは、ヘンリー・A・シュローダーと技師ティム・ヴィントンによって、1961年からバーモント州ウェストブラトルボロでダートマス医科大学向けに開発されてきた系統です。このラットは、腎機能を制御するホルモンであるバソプレシンを産生できない自然発生的な遺伝子変異を有しています。ヘンリー・シュローダーと技師ティム・ヴィントンは、実験用にこのラットを飼育していましたが、17匹の子ラットが過剰な水分摂取と排尿を行っていることに気づきました。

毛のないネズミ

毛のない実験用ラットは、免疫機能の低下や遺伝性腎疾患に関する貴重なデータを研究者に提供します。実験用ラットの劣性無毛症を引き起こす遺伝子は25種類以上あると推定されています。[ 32 ]より一般的な遺伝子は、rnu（Rowett nude）、fz（fuzzy）、shn（shorn）と表記されます。

ロウェットの裸ネズミ
  • 1953年にスコットランドで初めて確認されたロウェットヌードラットは、胸腺を欠いています。この臓器の欠損により、免疫系が著しく損なわれ、呼吸器系と眼の感染症が最も劇的に増加します。[ 33 ]
  • ファジーラットは1976年にペンシルベニア州の研究所で発見されました。fz/fzラットの主な死亡原因は、1歳頃から始まる進行性腎不全です。[ 34 ]
  • 1998年、コネチカット州でSprague Dawley種のラットから毛を刈ったラットが繁殖された。[ 35 ]このラットも重度の腎臓疾患を患っている。

ルイスラット

ルイスラットは、1950年代初頭にマーガレット・ルイスがウィスター系から開発した。特徴としては、アルビノの色、おとなしい行動、繁殖力の低さなどがある。 [ 36 ] ルイスラットはいくつかの自然発生的な病理を患う。第一に、腫瘍の発生率が高く、ラットの寿命は主にこれによって決まる。最も一般的なものは、雌雄ともに下垂体腺腫と副腎皮質腺腫/腺癌、雌では乳腺腫瘍と子宮内膜癌、雄では甲状腺のC細胞腺腫/腺癌と造血系の腫瘍である。第二に、ルイスラットは自然発生的な移植可能リンパ性白血病を発症する傾向がある。最後に、高齢になると、自然発生的な糸球体硬化症を発症することがある。[ 36 ]

研究への応用としては、移植研究、誘発性関節炎および炎症、実験的アレルギー性脳炎、STZ誘発性糖尿病などがある。[ 37 ] [ 36 ]

王立外科医師会ラット

視力検査を受ける英国外科医師会のラット

英国王立外科医師会ラット（RCSラット）は、遺伝性網膜変性症を有する最初の動物として知られています。この遺伝的欠陥は長年知られていませんでしたが、2000年にMERTK遺伝子の変異として特定されました。この変異は、光受容体外節における網膜色素上皮細胞の貪食に欠陥をもたらします。[ 38 ]

シェイキングラットカワサキ

シェイキングラット・カワサキ（SRK）は、RELN（リーリン）遺伝子に短い欠失を持つ常染色体劣性変異体です。 [ 39 ]この欠失により、皮質の適切な層状化と小脳の発達に不可欠なリーリンタンパク質の発現が低下します。その表現型は、広く研究されているリーラーマウスに類似しています。シェイキングラット・カワサキは1988年に初めて報告されました。[ 40 ]このラットとルイスラットは、ウィスターラットから改良されたよく知られた系統です。

ズッカーラット

ズッカーラット

ズッカーラットは、肥満と高血圧の研究のための遺伝モデルとして飼育されました。肥満の遺伝学研究の先駆者であるロイス・M・ズッカーとセオドア・F・ズッカーにちなんで名付けられました。ズッカーラットには2種類あります。優性形質（Fa/Fa）または（Fa/fa）で表される痩せ型のズッカーラットと、レプチン受容体の劣性形質（fa/fa ）である特徴的な肥満型（または脂肪型）のズッカーラット、またはズッカー糖尿病脂肪型ラット（ZDFラット）です。このラットの体重は最大1キログラム（2.2ポンド）まで成長し、平均体重の2倍以上になります。[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]

肥満のズッカーラットは、血流中の脂質とコレステロールのレベルが高く、高血糖にならずにインスリン抵抗性を示し、脂肪細胞のサイズと数の両方が増加することで体重が増加します。[ 44 ]ズッカーラットの肥満は主に過食性と過度の空腹感に関連していますが、食物摂取量だけでは高脂血症や全体的な体組成を完全に説明することはできません。[ 42 ] [ 44 ]

ノックアウトラット

ノックアウトラット（knock outまたはknock-outとも綴る）は、標的突然変異によって1つの遺伝子をオフにした遺伝子操作されたラットです。ノックアウトラットはヒトの病気を模倣することができ、遺伝子機能の研究や新薬の発見と開発のための重要なツールです。ノックアウトラットの作製は、ラットゲノム配列決定プロジェクトコンソーシアムを通じた米国国立衛生研究所（NIH）からの1億2千万ドルの資金提供による作業と、ノックアウトラットコンソーシアム（KORC）のメンバーによる遂行作業により、2008年に技術的に可能になりました。ジンクフィンガーヌクレアーゼ技術を使用したパーキンソン病、アルツハイマー病、高血圧、および糖尿病のノックアウトラット疾患モデルは、 SAGE Labsによって商品化されています。

参照

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