ロイコトリエン
LTA 4 4つの二重結合があり、そのうち3つは共役していることに注目してください。これはA4、B4、C4、D4、E4に共通する性質です。
LTB 4
LTC 4は、D4 や E4 と同様にシステイニルロイコトリエンです。
株式会社4
LTE4​

ロイコトリエンは、アラキドン酸（AA）と必須脂肪酸エイコサペンタエン酸（EPA）がアラキドン酸5-リポキシゲナーゼという酵素によって酸化されて白血球内で産生されるエイコサノイド系炎症メディエーターの一種である。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

ロイコトリエンは、脂質シグナル伝達を利用して、産生細胞（オートクリンシグナル伝達）または隣接細胞（パラクリンシグナル伝達）に情報を伝達し、免疫応答を制御します。ロイコトリエンの産生は通常、炎症性メディエーターとして作用するヒスタミンとプロスタグランジンの産生を伴います。[ 4 ]

その役割の一つ（特にロイコトリエンD4 ）は、細気管支の内壁を覆う平滑筋の収縮を誘発することであり、その過剰産生は喘息やアレルギー性鼻炎における炎症の主な原因である。[ 5 ]ロイコトリエン拮抗薬は、ロイコトリエンの産生や活性を阻害することでこれらの疾患の治療に用いられる。[ 6 ]

歴史と名前

ロイコトリエンという名称は、 1979年にスウェーデンの生化学者ベングト・サミュエルソンによって提唱され、白血球（leukocyte ）とトリエン（triene、化合物の3つの共役二重結合を示す）を組み合わせたものです。後にロイコトリエンCと命名される「緩徐反応性平滑筋刺激物質」（SRS）は、1938年から1940年にかけてフェルドバーグとケラウェイによって初めて報告されました。[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]研究者たちは、ヘビ毒とヒスタミンに長期間曝露させた肺組織からSRSを単離しました。[ 9 ]

種類

システイニルロイコトリエン

LTC 4、LTD 4、LTE 4 、およびLTF 4は、その構造中にアミノ酸システインを含むことから、しばしばシステイニルロイコトリエンと呼ばれます。システイニルロイコトリエンは、アナフィラキシーの遅発性反応物質（SRS-A）を構成します。LTF 4はLTD 4と同様にLTC 4の代謝物ですが、LTD 4がグルタチオンのグルタミン酸残基を欠いているのに対し、LTF 4 はグルタチオンのグリシン残基を欠いています。[ 10 ]

LTB 4

LTB4は、体内でLTA4からLTA4加水分解酵素によって合成されます。その主な機能は、組織損傷部位に好中球を誘導することですが、様々な免疫細胞による炎症性サイトカインの産生を促進する役割も担っています。LTB4の作用を阻害する薬剤は、好中球介在性疾患の進行を遅らせる効果があることが示されています。[ 11 ]

LTG 4

また、LTE 4の代謝物であるLTG 4の存在も示唆されている。これはシステイン基が酸化されてα-ケト酸（システインがピルビン酸に置換された）となる。この推定ロイコトリエンについては、ほとんど何も分かっていない。

LTB 5

オメガ3脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（EPA）由来のロイコトリエンは、炎症作用を軽減する。エイコサペンタエン酸を食事に摂取したヒトでは、ロイコトリンB4に加えてロイコトリンB5が好中球によって産生される。[ 12 ] LTB5はラット好中球の凝集、ヒト多形核好中球（PMN）のケモキネシス、ヒトPMNからのリソソーム酵素の放出、およびブラジキニン誘発性血漿滲出の増強を誘導するが、 LTB4と比較するとその効力は少なくとも30倍低い。[ 13 ]

生化学

合成

エイコサノイドの合成。（右はロイコトリエン）

ロイコトリエンは、細胞内でアラキドン酸からアラキドン酸5-リポキシゲナーゼによって合成されます。その触媒機構は、アラキドン酸骨格の特定の位置に酸素原子を挿入することです。

リポキシゲナーゼ経路は、白血球やその他の免疫担当細胞（肥満細胞、好酸球、好中球、単球、好塩基球など）において活性化されています。これらの細胞が活性化されると、アラキドン酸はホスホリパーゼA2によって細胞膜リン脂質から遊離され、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（FLAP）によって5-リポキシゲナーゼに供給されます。

5-リポキシゲナーゼ（5-LO）は、FLAPを利用してアラキドン酸を5-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（5-HPETE）に変換します。5-HPETEは、自発的に5-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（5-HETE）に還元されます。酵素5-LOは再び5-HETEに作用し、不安定なエポキシドであるロイコトリエンA 4（LTA 4）に変換します。5-HETEはさらに5-オキソ-ETEおよび5-オキソ-15-ヒドロキシ-ETEに代謝されます。これらはいずれもLTB 4と類似する炎症誘発作用を有しますが、同一ではありません。また、LTB 4受容体ではなくOXE受容体を介して炎症が引き起こされます（ 5-ヒドロキシエイコサテトラエン酸および5-オキソ-エイコサテトラエン酸を参照）。[ 14 ] [ 15 ]

好中球や単球などのLTA 加水分解酵素を備えた細胞では、 LTA 4はジヒドロキシ酸ロイコトリエン LTB 4に変換されます。これは、これらの細胞の細胞膜上の BLT 1および BLT 2受容体に作用して、好中球に対する強力な化学誘引物質となります。

肥満細胞や好酸球など、LTC 4合成酵素を発現する細胞では、LTA 4がトリペプチドグルタチオンと結合し、システイニルロイコトリエンの最初の化合物であるLTC 4を形成します。細胞外では、LTC 4は遍在する酵素によってLTD 4とLTE 4へと順次変換され、生物学的活性を保持します。

システイニルロイコトリエンは、標的細胞上の細胞表面受容体CysLT1およびCysLT2に作用して、気管支および血管の平滑筋を収縮させ、小血管の透過性を高め、気道および腸内の粘液の分泌を促進し、炎症部位に白血球を集めます。

LTB 4とシステイニルロイコトリエン（LTC 4、LTD 4、LTE 4）は両方とも局所組織で部分的に分解され、最終的には肝臓で不活性代謝物になります。

関数

ロイコトリエンは主にGタンパク質共役受容体のサブファミリーに作用します。また、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体にも作用する可能性があります。ロイコトリエンは喘息やアレルギー反応に関与し、炎症反応を持続させる働きがあります。モンテルカストやザフィルルカストなどのロイコトリエン受容体拮抗薬は喘息の治療に用いられます。最近の研究では、5-リポキシゲナーゼが心血管疾患や神経精神疾患に関与していることが示唆されています。[ 16 ]

ロイコトリエンは炎症反応において非常に重要な因子です。LTB4などのロイコトリエンは遊走する好中球に対して走化性作用を示し、必要な細胞を組織へ運ぶのを助けます。ロイコトリエンはまた、気管支収縮作用と血管透過性亢進作用も強力に示します。[ 17 ]

喘息におけるロイコトリエン

ロイコトリエンは喘息の病態生理に寄与しており、特にアスピリン増悪性呼吸器疾患（AERD）の患者では以下の症状を引き起こしたり増強したりする：[ 18 ]

  • 気流の閉塞
  • 粘液の分泌の増加
  • 粘膜蓄積
  • 気管支収縮
  • 気道壁への炎症細胞の浸潤

システイニルロイコトリエンの役割

システイニルロイコトリエン受容体CYSLTR1およびCYSLTR2は、肥満細胞、好酸球、および内皮細胞に存在します。システイニルロイコトリエンとの相互作用により、これらの受容体は内皮細胞接着や肥満細胞によるケモカイン産生などの炎症誘発活性を刺激します。炎症を媒介するだけでなく、喘息やその他の炎症性疾患を誘発し、肺胞への気流を減少させます。喘息患者のEBCでは、システイニルロイコトリエンと8-イソプロスタンの濃度が上昇することが報告されており、疾患の重症度と相関しています。[ 19 ]システイニルロイコトリエンは、一般的な薬物有害反応、特に造影剤誘発性有害反応にも関与している可能性があります。[ 20 ]

システイニルロイコトリエンは過剰に摂取するとアナフィラキシーショックを引き起こす可能性がある。[ 21 ]

参照

参考文献

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  2. ^ Salmon, John A; Higgs, Gerald A (1987). 「炎症メディエーターとしてのプロスタグランジンとロイコトリエン」. British Medical Bulletin . 43 (2): 285–96 . doi : 10.1093/oxfordjournals.bmb.a072183 . PMID 2825898 . 
  3. ^ O'Byrne, Paul M.; Israel, Elliot; Drazen, Jeffrey M. (1997). 「喘息治療における抗ロイコトリエン」Annals of Internal Medicine . 127 (6): 472– 80. doi : 10.7326/0003-4819-127-6-199709150-00009 . PMID 9313005 . S2CID 21480605 .  
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さらに読む

  • ベイリー、J.マーティン（1985）プロスタグランジン、ロイコトリエン、リポキシン：生化学、作用機序、臨床応用プレナム・プレス、ニューヨーク、ISBN 0-306-41980-7
  • リプコウィッツ、マイロン・A.、ナバラ、トヴァ（2001）『アレルギー百科事典（第2版）事実集』ニューヨーク、167ページ、ISBN 0-8160-4404-X
  • Samuelsson, Bengt (ed.) (2001)プロスタグランジンとロイコトリエン研究の進歩：基礎科学と新しい臨床応用：第11回プロスタグランジンとロイコトリエン研究の進歩に関する国際会議：基礎科学と新しい臨床応用、イタリア、フィレンツェ、2000年6月4日～8日Kluwer Academic Publishers、ドルドレヒト、ISBN 1-4020-0146-0
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