肢芽
肢芽
詳細
前駆側板中胚葉
識別子
ラテン宝石膜
メッシュD018878
TEbud_by_E5.0.3.0.0.0.5 E5.0.3.0.0.0.5
解剖学用語

肢芽は、脊椎動物の四肢発生の初期段階で形成される構造です。外胚葉とその下にある中胚葉との相互作用の結果、発生のおよそ4週目頃に形成されます。[ 1 ]ヒトの胎児の発生では、上肢芽は3週目に、下肢芽はその4日後に現れます。[ 2 ]

肢芽は、外胚葉に覆われた未分化の中胚葉細胞で構成されています。[ 3 ]外胚葉とその下の中胚葉細胞との間の細胞シグナル伝達相互作用の結果として、側板中胚葉と体節の間葉系細胞が増殖し始め、上部の外胚葉細胞の下に隆起を形成することで、発育中の肢芽の形成が起こります。[ 4 ]側板中胚葉に由来する肢芽の中胚葉細胞は、最終的に軟骨、骨、腱などの発育中の肢の結合組織に分化します。[ 3 ]さらに、体節に由来する中胚葉細胞は、最終的に四肢の筋肉の筋原細胞に分化します。[ 3 ]

肢芽は、四肢の発達の大部分を通じて活動状態にあり、2つのシグナル伝達領域の生成と正のフィードバック保持を刺激します。その2つとは、間葉系細胞による頂端外胚葉隆起（AER）と分極活性帯（ZPA）です。 [ 3 ]これらのシグナル伝達中枢は、発生中の生物において、対応する軸極性に合わせて正しく方向付けられた四肢が適切に形成されるために重要です。研究により、肢芽内のAERシグナル伝達領域は、FGFシグナルを使用して四肢の近位遠位軸形成を決定することが判明しています。[ 5 ] ZPAシグナル伝達は、Shhシグナルを使用して四肢の前後軸形成を確立します。[ 6 ]さらに、AERやZPAのような特異的なシグナル伝達領域としては知られていませんが、四肢芽では、背側外胚葉と腹側外胚葉がそれぞれ使用する競合的なWnt7aシグナルとBMPシグナルによって背腹軸が確立されます。[ 7 ] [ 8 ]これらのシグナル伝達システムはすべて相互に活動を支え合っているため、これらのシグナル伝達領域が確立された後は四肢の発達は本質的に自律的である。[ 3 ]

位置とフォーメーション

Hox遺伝子は発生中の生物の前後軸に沿った特徴を定義し、軸に沿ったどの位置に肢芽が形成されるかを決定します。[ 9 ]四肢は種によって出現する場所が異なりますが、その位置は常に前後軸に沿ったHox遺伝子の発現レベルと相関しています。[ 9 ]すべての肢芽は、前肢または後肢のアイデンティティを獲得するために他のシグナル伝達因子にも依存しています。Hox遺伝子の発現はTボックスタンパク質の発現に影響を与え、その結果、特定の生物の四肢のアイデンティティが決定されます。[ 3 ]

次に、T-boxタンパク質の活性化は、Wntシグナル伝達経路とFGFシグナルを含むシグナル伝達カスケードを活性化します。[ 3 ]四肢の発生が始まる前に、T-boxタンパク質は、四肢芽中胚葉を形成する側板中胚葉の増殖中葉細胞でFGF10の発現を開始します。 [ 3 ] WNT2BとWNT8Cは、それぞれ前肢と後肢でこのFGF10の発現を安定化します。 [ 10 ] [ 11 ]このFGF10の発現は、上記の外胚葉細胞でWNT3の発現を刺激し、その結果、頂端外胚葉隆起が形成され、 FGF8の発現が誘導されます。[ 12 ] AERによって分泌されるFGF8は、四肢間葉細胞の有糸分裂が活発な状態を維持する働きがあり、 FGF10の産生を持続させます。[ 12 ]四肢間葉系細胞とAERの間の正のフィードバックループは、四肢全体の継続的な成長と発達を維持します。 [ 13 ]

四肢の成長に加えて、四肢芽の小さな後部における重要なシグナル伝達中心である分極活性領域（ZPA）の形成は、タンパク質ソニックヘッジホッグ（Shh）の分泌を通じて四肢の前後極性を確立するのに役立ちます。[ 3 ] ZPAは、最初に指のアイデンティティを指定するのに重要な役割を果たし、その後、適切なAER形態を維持し、FGF8の分泌を継続して、その下の四肢芽間葉の適切な有糸分裂活動を確保します。[ 3 ]

ニワトリでは、Tbx4が後肢の状態を指定し、Tbx5が前肢の状態を指定します。[ 13 ]しかし、マウスでは、 Tbx4またはTbx5のいずれかが存在する場合、後肢と前肢の両方が発生する可能性があります。[ 14 ]実際、発達中の後肢の指定に必要と思われるのはPitx1遺伝子とPitx2遺伝子であり、これらの遺伝子がないと前肢が発達します。 [ 15 ] Tbx4とTbx5は、マウスの四肢の成長に特に重要であるようです。[ 14 ]

hox遺伝子発現と四肢パターン形成の関係

肢芽内では、特定のHox 遺伝子の発現は、前後軸に沿った位置の関数として変化する。Hox 遺伝子は、Hoxa、Hoxb、Hoxc、Hoxd の 4 つの染色体クラスターで連結されている。[ 9 ]染色体上のそれらの物理的位置は、発現の時間と場所と相関している。この記述は、Hox 遺伝子の発現が原始体節中胚葉での胚葉形成時に FGF シグナル伝達によって開始され、このシグナル伝達は生物発生中の軸の位置に応じて異なる時期に原始体節中胚葉細胞に影響を及ぼす― さらに他の前後軸シグナル (レチノイン酸など) によってさらに特定されるという知識によって裏付けられている。[ 3 ] Hox 遺伝子が四肢形成で果たす役割のさらなる証拠は、研究者がゼブラフィッシュで胚葉形成中にレチノイン酸を添加してHox 遺伝子の発現に影響を与えたときに見つかった。この実験の結果、四肢が重複した。[ 16 ]過剰なレチノイン酸はShhの発現を異所的に活性化することで四肢のパターン形成を変化させる可能性があるが、レチノイン酸の合成を排除したマウスの遺伝学的研究では、RAは四肢のパターン形成には必要ではないことが示されている。[ 17 ]

ニワトリの発生は、四肢の発生におけるHox遺伝子発現の特異性を示す素晴らしい例です。ニワトリでは、3'末端側のHoxc遺伝子（ HOXC4、HOXC5 ）が最も多く前肢で発現し、5'末端側のHoxc遺伝子（ HOXC9、HOXC10、HOXC11）は後肢でのみ発現します。[ 9 ]中間の遺伝子（HOXC6、HOXC8）は、ニワトリの上肢と下肢の両方で発現します。[ 9 ]

前述のように、シグナル伝達中枢（AER）とZPAが確立された後、四肢の発達は基本的に自律的です。しかし、AERとZPAが四肢芽に確立された後も、 Hox遺伝子は四肢発達の動的な制御に関与し続けることを認識することが重要です。AERから分泌されるFGFシグナルとZPAから分泌されるShhシグナルが、発達中の四肢芽においてHox遺伝子の発現を開始・制御することで、複雑なコミュニケーションが起こります。[ 18 ]細かい詳細の多くは未解明ですが、Hox遺伝子発現と四肢発達への影響の間には、いくつかの重要な関連性が発見されています。

Hox遺伝子の発現パターンは、肢芽の発達を通して3つの段階に分けられ、これは近位肢と遠位肢の発達における3つの重要な境界に対応している。第1段階から第2段階への移行は、ZPAからのShhシグナルの導入によって特徴付けられる。[ 19 ]次に、第3段階への移行は、肢芽間葉系細胞がShhシグナルに応答する方法の変化によって特徴付けられる。[ 19 ]これは、Shhシグナル伝達は必要であるが、中胚葉がそれに異なる応答をするように準備されるにつれて、その効果は時間とともに変化することを意味する。[ 19 ]これらの3段階の調節は、自然選択が3つの肢節（茎脚、突脚、自脚）のそれぞれを独立して変更できるメカニズムを明らかにしている。[ 19 ]

関連する実験

FGF10は四肢形成を誘導できるが、Tボックスタンパク質、Pitx1、Hox遺伝子がアイデンティティを決定する[ 1 ]

側板中胚葉細胞からの初期FGF10分泌を模倣することで、四肢の発生を開始することができる。四肢のアイデンティティを決定する上で、他のシグナル伝達分子も関与していると考えられる。

  1. FGF10含有ビーズをニワトリ外胚葉細胞の下に置くと、肢芽、AER、ZPA、そしてその後、肢全体が形成されます。ビーズが前肢に向かって肢芽を形成した際には、前肢の形成はTbx5の発現と一致し、後肢の形成はTbx4の発現と一致しました。ビーズを側腹部組織の中央に置くと、前肢ではTbx5と前肢の特徴が、後肢ではTbx4と後肢の特徴が発現しました。
  2. ニワトリの胚を、ウイルス導入により側腹部組織全体にTbx4を恒常的に発現するように改変したところ、通常は翼となる前部領域で形成されたものも含め、すべての肢が脚として発達しました。これは、 Tボックスタンパク質が、発達する肢の種類を決定する上で重要な役割を果たしていることを裏付けています。
  3. Tbx4ノックアウトまたはTbx5ノックアウトにより、マウスの側板中胚葉におけるFGF10 の発現が防止されます。
  4. Hox経路はTbxの発現に影響を与え、Tbxの発現はFGF10の発現に影響を与える。[ 3 ]
  5. Pitx1がマウスの前肢で誤って発現した場合、いくつかの後肢関連遺伝子（Tbx4、HOXC10）が活性化し、筋肉、骨、腱の劇的な変化により、表現型が後肢へと変化しました。これは、Pitx1がTbx4を介して後肢の特性発現に役割を果たしていることを示しています。
HOXD11の発現はShhシグナル分泌と相関している[ 20 ]

HOXD11 は、 Shh シグナル発現 が最も高くなる ZPA 付近の後部で発現します。

  1. Shh シグナル発現を誘導するためにレチノイン酸を塗布したり、ZPAを移植したり、Shh シグナル伝達の異所性発現を刺激したりすると、HOXD11 の発現が起こります。
右上肢の皮膚神経支配。
間葉系細胞は四肢のアイデンティティを決定するが、AERはFGFシグナル分泌を通じて四肢の成長を維持する[ 1 ]

これらの実験により、四肢間葉組織には四肢のアイデンティティに関する必要な情報が含まれているが、間葉組織がその運命（腕や脚などになる）に応えるように刺激するには AER が必要であることが明らかになりました。

  1. AERが除去されると、四肢の発達は停止します。AERの代わりにFGFビーズを加えると、正常な四肢の発達が進行します。
  2. 追加の AER が追加されると、2 つの肢が形成されます。
  3. 前肢間葉が後肢間葉に置き換わると、後肢が成長します。
  4. 前肢間葉が四肢以外の間葉に置き換わると、AER が退行し、四肢の発達が停止します。
ZPAの極性の確立と四肢の発達における役割[ 21 ]

ZPAは、まず前後極性を指定し（指のアイデンティティを決定し）、次に AER の活動を維持することで、5 本の指の肢の正常な形成に必要な細胞増殖が起こるようにします。

  1. ZPAから通常分泌されるShhシグナルが阻害されると（タモキシフェンまたはShhヌル変異体の使用により）、AERの形態、特にその前方範囲が変化し、FGF8シグナ​​ル伝達が低下します。肢芽の伸展過程におけるShhのダウンレギュレーションの結果、指の数は減少しましたが、形成された指の形態は変化しませんでした。

関連する遺伝子とタンパク質

関連する分子には以下が含まれる：[ 1 ]

  • FGF10 – 最初に、Tbxタンパク質は側板中胚葉の細胞によるFGF10の分泌を誘導します。その後、FGF10の発現は発達中の肢間葉系に限定され、そこでWNT8CまたはWNT2Bによって安定化されます。FGF10の発現はWNT3Aの分泌を活性化し、WNT3AはAERに作用してFGF8の発現を誘導します。間葉系はFGF10分泌を介して、AERを介したFGF8分泌を介して正のフィードバックループを形成します。
  • FGF8 – AER細胞から分泌される。間葉系細胞に作用し、増殖状態を維持する。また、間葉系細胞にFGF10の分泌を誘導し、FGF10はWNT3Aを介してAERにおけるFGF8の発現を維持する。
  • WNT3A – AERと肢間葉系間の正のフィードバックループにおける仲介役として機能します。FGF10の発現によって活性化され、FGF8の発現を活性化します。
  • ソニックヘッジホッグ[ 20 ]肢芽間葉系においてZPAから分泌される。5本の指の形成を指示する濃度勾配を形成する。5本目の指（小指）は高濃度のShhにさらされることで形成され、その反対の1本目の指（親指）は低濃度のShhに反応して形成される。Shhの発現は多くの場合、 Hox遺伝子の発現と深く関連していることが示されているが、すべての状況に当てはまるわけではない。Shhはまた（グレムリンを介して）骨形成タンパク質（BMP）の活性を阻害する。BMPの活性を阻害することで、AERにおけるFGFの発現が維持される。
  • Tbx4、Tbx5 – 前肢と後肢の発達に関与する。ニワトリでは四肢のアイデンティティ形成に関与する主要な因子であるように思われるが、マウスではTbx4はPitx1の後肢形成指示を強制する下流のメッセンジャーに過ぎないと考えられる。Pitx1が単に前肢形成の経路を後肢形成へと転換させるだけなのか、それともTbx5がPitx1様の別のメッセンジャーによって活性化されるのかは不明である。
  • Pitx1 – 後肢関連表現型の発達に関与する。Tbx4はその下流標的の一つである。Pitx1とTbx4は、発達中の後肢全体に発現するが前肢芽には発現しない転写因子をコードする。ニワトリの翼芽におけるPitx1の誤発現は、通常は後肢の発現領域に限定されているTbx4、ならびにHoxC10およびHoxC11の遠位発現を誘導した。Pitx1が誤発現した翼芽は、後肢の形態学的特徴を有する肢へと発達した。[ 22 ]
  • Hox遺伝子– 生物の前後軸を決定づける役割を担い、Shh遺伝子と連携して発生中の四肢のパターン形成に複雑に関与する。T -boxタンパク質とFGFシグナルタンパク質（およびおそらくPitx1 ）の活性に影響を与える。四肢芽がどこに形成され、そこでどのような四肢が発達するかを決定する。

参考文献

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