リキシセナチド
| 臨床データ | |
|---|---|
| 商号 | リキスミア（EU）、アドリキシン（米国） |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a617005 |
| ライセンスデータ | |
| 妊娠カテゴリー |
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| 投与経路 | 皮下 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 識別子 | |
| CAS番号 | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| ドラッグバンク | |
| ケムスパイダー | |
| ユニイ | |
| ケッグ | |
| チェビ | |
| チェムブル | |
| ECHA 情報カード | 100.210.612 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 215 H 347 N 61 O 65 S |
| モル質量 | 4 858 .56 g·mol −1 |
| 3Dモデル（JSmol） | |
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リキシセナチド（欧州連合では商品名Lyxumia 、米国ではAdlyxin 、製造元はサノフィ）は、2型糖尿病の治療のための1日1回注射するGLP-1受容体作動薬です。
医療用途
リキシセナチドは、 2型糖尿病の治療において、食事療法と運動療法の補助として使用されます。[ 3 ]欧州連合では、その使用はインスリン療法の補完に限定されています。[ 2 ] [ 4 ] 2017年現在、これらが人の死亡リスクに影響を与えるかどうかは不明です。[ 5 ]
14回分の投与量を含むオートインジェクターで提供され、皮下注射されます。[ 3 ]
リキシセナチドは、胃内容排出に問題がある人には使用しないでください。[ 3 ]リキシセナチドは胃内容排出を遅らせるため、経口摂取する他の薬剤の効果発現速度に変化が生じる可能性があります。[ 3 ]
神経変性疾患におけるリキシセナチド
McClean PL らによる研究結果から、2 型糖尿病の治療薬として市販されている GLP-1 受容体作動薬のリラグルチドとリキシセナチドが、アルツハイマー病 (AD) の薬物治療薬として有望であることが実証されました。アミロイド斑がすでに形成されている年齢の APP/PS1 マウスに、リラグルチド (2.5 または 25 nmol/kg)、リキシセナチド (1 または 10 nmol/kg)、あるいは生理食塩水を 10 週間毎日腹腔内投与した後、測定されたパラメーターの一部において、リラグルチドと比較してリキシセナチドは低用量で同等の効果を示しました。海馬におけるシナプス可塑性を分析したところ、いずれかの薬剤によって APP/PS1 マウスの LTP が大幅に増加しましたが、リキシセナチドではより高い効果が達成されました。APP/PS1 マウスで認められたシナプス数の減少は、この 2 つの薬剤によって防止されました。皮質におけるアミロイドプラーク量とコンゴーレッド陽性プラーク量は、両薬剤とも全ての用量で減少した。慢性炎症反応（ミクログリア活性化）も全ての治療で減少した。[ 6 ]
Cai HYらは、リキシセナチドが12ヶ月齢のAPP/PS1/tau雌マウスの海馬におけるアミロイドプラーク、神経原線維変化、および神経炎症を軽減することを実証しました。PKA-CREBシグナル伝達経路の活性化とp38-MAPKの阻害が、リキシセナチドの神経保護作用における重要なメカニズムである可能性があります。したがって、リキシセナチドはADの新規治療薬として開発される可能性があります。[ 7 ] Liu Wet al は、エキセンディン-4 (10 nmol/kg)、リラグルチド (25 nmol/kg)、リキシセナチド (10 nmol/kg) を比較した際に興味深い結果を得ました。エキセンディン-4 は選択された用量では保護効果を示さなかったのに対し、リラグルチドとリキシセナチドはともに MPTP 誘発性運動障害 (ロータロッド、オープンフィールド運動、カタレプシーテスト) の予防、黒質および基底核におけるチロシン水酸化酵素 (TH) レベル (ドーパミン合成) の低下、アポトーシス促進シグナル伝達分子 BAX の低下、およびアポトーシス抑制シグナル伝達分子 B 細胞リンパ腫-2 の増加に効果を示しました。これまでの結果から、リラグルチドとリキシセナチドはともにエキセンディン-4 より優れており、両薬剤ともパーキンソン病の新規治療薬として有望であることが示されました。[ 8 ]
Kerry Hunterらによる別の研究では、GLP-1受容体作動薬であるリラグルチドとリキシセナチドのプロファイルが検討された。血液脳関門（BBB）通過の動態、cAMPレベル測定によるGLP-1受容体の活性化、および脳における神経幹細胞の増殖と神経新生に対する生理学的影響が評価された。両薬剤ともBBBを通過できた。リキシセナチドは、試験したすべての用量（2.5、25、または250 nmol/kg ip）で、注射後30分および注射後3時間の測定で2.5～25 nmol/kg ipでBBBを通過した。リキシセナチドは脳における神経新生も促進した。リラグルチドは25および250 nmol/kg ipでBBBを通過したが、2.5 nmol/kg ipでは増加は検出されなかった。注射後30分で250 nmol/kgを腹腔内投与し、注射後3時間で250 nmol/kgを腹腔内投与した。リラグルチドとリキシセナチドは脳内cAMPレベルを上昇させたが、リキシセナチドの方がより効果的であった。これまでの結果は、これらの新規インクレチン類似体が血液脳関門を通過し、脳内で生理活性と神経新生を示すことを示唆しており、神経変性疾患の治療薬として有望な候補となる。[ 9 ]
副作用
約0.1%の症例でリキシセナチドに対してアナフィラキシー反応が見られ、約0.2%の症例で膵炎が見られました。[ 3 ] インスリンまたはスルホニル尿素剤と併用すると低血糖を引き起こす可能性があります。[ 3 ] 腎臓病のない人が急性腎障害を起こしたケースや、腎臓病を患っている人では症状が悪化したケースもあります。[ 3 ]リキシセナチドはペプチドであるため、人は免疫反応を起こす可能性があり、実際に起こってしまい、最終的には薬の効果を失ってしまいます。リキシセナチドに対する抗体ができた人は、注射部位の炎症が強くなる傾向があります。[ 3 ]
リキシセナチドを服用した人の少なくとも5％に、吐き気、嘔吐、下痢、頭痛、めまいなどの症状が見られました。[ 3 ]
作用機序
リキシセナチドは、グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬の一種で、いずれもGLP-1受容体を活性化します。GLP -1は、高血糖に反応して膵臓のβ細胞がインスリンを分泌するのを助けるホルモンです。通常のホルモンと同様に作用するため、インスリンは高血糖時にのみ分泌されます。GLP-1と同様に、胃内容排出を遅らせる作用もあります。[ 2 ]
化学
リキシセナチドは44個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、 C末端にアミド基を有する。 [ 3 ]
この化合物は「des-38-プロリン-エキセンディン-4（ヘロデルマ・サスペクトゥム）-(1-39)-ペプチジルペンタ-L-リシル-L-リシンアミド」と記載されており、これはアメリカドクトカゲ毒から単離されたペプチドであるエキセンディン-4の配列の最初の39アミノ酸から、 38番目のプロリンを省略し、6つのリジン残基を追加したものに由来することを意味する。その完全な配列は以下の通りである。[ 10 ]
- H– His – Gly – Glu –Gly– Thr – Phe –Thr– Ser – Asp – Leu –Ser– Lys – Gln – Met –Glu–Glu–Glu– Ala – Val – Arg –Leu–Phe– Ile –Glu– Trp –Leu–Lys– Asn –Gly–Gly– Pro –Ser–Ser–Gly–Ala–Pro–Pro–Ser–Lys–Lys–Lys–Lys–Lys–NH 2
歴史
この薬はデンマークのZealand Pharma A/Sによって開発されました。[ 11 ] 2003年にZealandはサノフィにライセンス供与し、サノフィがこの薬を開発しました。[ 12 ] リキシセナチドは2013年2月に欧州委員会によって承認された。[ 2 ]サノフィは米国でNDAを提出し、2013年2月に米国FDAによって審査のために受理されたが、[ 13 ]パッケージに含まれる心血管安全性データについてFDAと協議した後（2008年以降、FDAはアバンディアのリスクをめぐる論争を受けて、新しい抗糖尿病薬に対してより強力な心血管安全性データを要求していた）、[ 14 ]サノフィはNDAを取り下げ、2015年に完了する予定の第III相試験の結果を待つことにした。[ 15 ] [ 16 ] この薬は1日1回服用できる最初のGLP-1作動薬であったため、2013年の売上予測は2018年までに年間5億ユーロであった。[ 16 ] サノフィはFDAが受理した申請書を再提出した。 2015年9月には、サノフィは抗糖尿病薬分野でノボノルディスクに主導権を奪われていた。[ 17 ]リキシセナチドは2016年7月にFDAの承認を受けた。[ 18 ]
2010年、ジーランドとサノフィはライセンス契約を延長し、サノフィがリキシセナチドとインスリン グラルギンの併用療法を開発できるようにした。インスリン グラルギンは当時サノフィのベストセラーの薬であり、2009年の売上高は約30億ユーロだった。[ 19 ] サノフィは、その年に第III相試験を開始する予定だった。[ 19 ]サノフィは、2015年12月にLixiLan と呼ばれる併用療法のNDAを提出し、リキシセナチドを単剤として検討していたのと同じFDA内分泌・代謝薬諮問委員会で検討された。[ 20 ] [ 21 ] 2016年5月、12対2の投票で、委員会の数名が、インスリン グラルギンとリキシセナチドの比率が異なる2種類のペン型インスリン注射器（インスリンを初めて使用した人用と、使用したことがある人用）を提供するというサノフィの計画に疑問を呈した。また、単剤療法から併用療法に切り替える際の投与量の取り扱いについても懸念があった。[ 20 ] [ 22 ] [ 23 ] 2016年8月、FDAはサノフィに対し、最終決定を3か月延期すると伝え、投与デバイスの使用方法に関するさらなるデータを求めた。[ 24 ]
リキシセナチドの特許保護は2020年に期限切れとなった。[ 25 ]
参考文献
- ^ 「糖尿病患者の健康」カナダ保健省2018年5月8日. 2024年4月13日閲覧。
- ^ a b c d「Lyxumia 10マイクログラム注射液 - 製品特性概要（SPC）」。英国電子医薬品コンペンディウム。2016年5月2日。2016年9月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2016年9月21日閲覧。
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- ^ a b「Lyxumia EPAR」 .欧州医薬品庁(EMA) . 2018年9月17日. 2020年9月7日閲覧。
- ^ Liu J, Li L, Deng K, Xu C, Busse JW, Vandvik PO, 他 (2017年6月). 「2型糖尿病患者におけるインクレチンベースの治療と死亡率：系統的レビューとメタアナリシス」 . BMJ . 357 j2499. doi : 10.1136/bmj.j2499 . PMC 5463186. PMID 28596247 .
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- ^ Cai HY, Yang JT, Wang ZJ, Zhang J, Yang W, Wu MN, Qi JS (2018年1月). 「リキシセナチドは、アルツハイマー病のAPP/PS1/タウマウスモデルにおいて、アミロイドプラーク、神経原線維変化、および神経炎症を軽減する」.生化学および生物物理学的研究通信. 495 (1): 1034– 1040. doi : 10.1016/j.bbrc.2017.11.114 . PMID 29175324 .
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