MSH3

DNAと複合体を形成したMSH2:MSH3ヘテロダイマーの結晶構造（PDB : 3THX ​）。MSH2とMSH3は結合してMutSβを形成する。この結晶構造は、3つの不対ヌクレオチドからなる挿入ループを含むDNAに結合したMutSβを示している。
MSH3
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスMSH3、DUP、MRP1、mutSホモログ3、FAP4
外部IDOMIM : 600887 ; MGI : 109519 ; HomoloGene : 1829 ; GeneCards : MSH3 ; OMA : MSH3 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

4437

17686

アンサンブル

ENSG00000113318

ENSMUSG00000014850

ユニプロット

P20585

P13705

RefSeq (mRNA)

NM_002439

NM_010829 NM_001311120

RefSeq（タンパク質）

NP_002430

NP_001298049 NP_034959

場所（UCSC）5番目の文字: 80.65 – 80.88 Mb13章: 92.35 – 92.49 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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DNAミスマッチ修復タンパク質MutSホモログ3（MSH3）は、ミスマッチ修復（MMR）システムに関与する細菌性ミスマッチ修復タンパク質MutSのヒトホモログです。MSH3は通常、DNA合成中にマイクロサテライト中の長い挿入/欠失ループや塩基間ミスペアを修正するために、MSH2とヘテロ二量体MutSβを形成します。MMR機能の欠損は大腸がんの約15%に認められ、MMR機能欠損大腸がんの約50%にMSH3遺伝子の体細胞変異が認められます。[ 5 ]

遺伝子と発現

ヒトでは、MSH3をコードする遺伝子は、5番染色体の5q11-q12のジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）遺伝子の上流に位置している。[ 6 ] [ 7 ] MSH3は222,341塩基対でコードされており、1137アミノ酸からなるタンパク質を生成する。[ 8 ]

MSH3は、HeLa、K562、HL-60 、CEMなどのいくつかの形質転換細胞株、および脾臓、胸腺、前立腺、精巣、卵巣、小腸、結腸、末梢血白血球、心臓、脳、胎盤、肺、肝臓、骨格筋、腎臓、膵臓など、幅広い正常組織において、典型的には低レベルで発現しています。MSH3の発現レベルは組織によってわずかに異なりますが、その広範な低レベル発現は、MSH3があらゆる細胞で共通して発現している「ハウスキーピング」遺伝子であることを示唆しています。[ 7 ]

MSH3の過剰発現はMMR能力を低下させた。MSH3が過剰発現すると、MutSαを犠牲にしてMutSβの形成相対レベルに劇的な変化が生じる。MutSαは塩基対ミスペアや短い挿入/欠失ループを修復するのに対し、MutSβはDNA中の長い挿入/欠失ループを修復する。これらのタンパク質複合体の相対レベルの劇的な変化は、MMR能力の低下につながる可能性がある。MSH3の過剰発現の場合、MSH2はMSH3と優先的にヘテロ二量体を形成し、MutSβのレベルが上昇し、通常はMSH2と複合体を形成してMutSαを形成する、パートナーレスなMSH6タンパク質が分解される。 [ 9 ]

相互作用

MSH3はMSH2、 PCNA、BRCA1と相互作用することが示されています。これらの相互作用は、腫瘍抑制やDNA修復に関与するタンパク質複合体を形成します。

MSH3 の主な相互作用は、MSH2 との MutSβ 複合体の形成です。MutSβ は、アミノ末端領域とカルボキシ末端領域の 2 つの主な相互作用領域を持つ MSH2 と MSH3 のヘテロ二量体として形成されます。[ 10 ] MSH3 の N 末端領域 (アミノ酸 126-250) は、MSH2 の N 末端領域 aa 378-625 と接触します。C 末端領域は、MSH3 の aa 1050-1128 と MSH2 の aa 875-934 に接続します。MSH2 上の結合領域は、MSH3 と MSH6 のどちらに結合する場合でも同一です。[ 10 ] MSH3 と MSH2 のアデニンヌクレオチド結合領域は、二量体化に関与するどちらの相互作用領域にも含まれていないため、MutSβ は DNA に結合して MMR を行うことができます。

外観画像
画像アイコンMutSβ MSH3およびMSH2の結合部位hMSH3またはhMSH6とhMSH2コンセンサス相互作用のモデル。hMSH2とhMSH3の相互作用領域、およびhMSH2とhMSH6の相互作用領域は灰色で示され、それぞれの領域の対合相手に対する特異性を示す線で結ばれている。ヌクレオチド結合領域は黒色のボックスで示されている。これらの研究で試験されたHNPCC変異の位置は、黒いダイヤモンドで示されている。[ 10 ] MSH3のN末端領域（アミノ酸126-250）は、MSH2のN末端領域アミノ酸378-625と接触する。C末端領域は、MSH3のアミノ酸1050-1128とMSH2のアミノ酸875-934で結合する。MSH2の結合領域は、MSH3またはMSH6のどちらに結合する場合でも同一である。[ 10 ]

増殖細胞核抗原（PCNA）は、複製後MMRに関与するタンパク質です。PCNAは、MSH3のN末端ドメインにある結合モチーフを介してMutSβヘテロダイマーに結合することが示されている。結合したPCNAは、MutSβ複合体を複製フォーカスに局在させることから、PCNAはMutSβやその他の修復タンパク質を最近複製されたDNAの遊離末端に誘導することで、修復の開始を補助していると考えられる。[ 11 ]

関数

MSH3の主な機能は、ヘテロ二量体MutSβを形成して長い挿入/欠失ループや塩基間ミスペアを修正することで、ゲノムの安定性を維持し、腫瘍抑制を実現することです。長い挿入/欠失ループの場合、DNAは大きく曲がってしまい、下流の塩基対が不対になって露出する可能性があります。MutSβは1～15ヌクレオチドの挿入/欠失ループを認識し、挿入/欠失ループへの結合は、MSH3のミスマッチ結合ドメインとMSH2のミスマッチ結合ドメインの一部を、挿入/欠失ループによってDNAが極度に曲がった溝に挿入することで実現されます。[ 12 ]

外観画像
画像アイコンMutSβによるIDLの認識。(a) MSH3-IDL相互作用と、単一の不対塩基（ΔT）を持つTaq MutSのクローズアップ比較。(b) Loop4のDNA結合ドメインとDNA。MSH2のドメインIとIVは緑と黄色で、MSH3のMBDとクランプドメインは青とオレンジで示されている。(c) (b)と同じ配色を使用したタンパク質-DNA相互作用の図。(d) 4つのIDLと、MSH2のドメインI（緑）およびMSH3のMBD（青）との相互作用の空間充填モデル。IDLを囲む塩基対は明るいピンク（上流）と暗いピンク（下流）で示されている。Loop2とLoop4については、副溝を覗き込んだ背面図も示されている。[ 12 ]

がんにおける役割

MSH3のがんにおける最も重要な役割は、塩基対ミスペアや挿入／欠失ループの結果として生じるDNAの体細胞変異を修復することにより、腫瘍を抑制することです。MSH3の発現低下および過剰発現は、どちらも発がん性作用につながる可能性があります。

MSH3の過剰発現は、MutSαとMutSβの相対的なeレベルに劇的な変化をもたらす可能性があります。通常、MutSβは全細胞において比較的低いレベルで発現しているのに対し、MutSαは高いレベルで存在します。両タンパク質は塩基間修復において重複した機能を有していますが、MutSαは通常、塩基間ミスペア修復に作用し、より一般的な短い挿入/欠失ループの修復も行います。MSH3が過剰発現すると、MSH2の隔離因子として機能し、不対合MSH6タンパク質が分解し、MutSαが枯渇するにつれて、MutSβとMutSαの相対レベルが劇的に変化します。MutSβは塩基間ミスペア修復機能の喪失をある程度補うことができますが、多くの短い1～2塩基対の挿入/欠失ループの修復には適していません。これは、マイクロサテライト不安定性の増加と体細胞変異の増加につながります。

この影響は、薬剤耐性という形でヒトの癌に直接関連しています。小児急性リンパ性白血病をはじめとする様々な腫瘍の治療に広く用いられる薬剤であるメトトレキサートに対する一般的な耐性反応の一つは、 DHFR遺伝子の増幅です。DHFRの増幅はMSH3の過剰発現につながり、癌における薬剤耐性再発と関連付けられています。[ 9 ]

対照的に、MSH3の喪失はミスマッチ修復不全と遺伝的不安定性につながる可能性があり、これらはヒトの大腸がんにおいて特に一般的な発がん性効果として特定されています。MSH3ノックダウンを引き起こす変異は、細胞の長い挿入/欠失ループを修復する能力の低下につながり、ゲノムのマイクロサテライト不安定性（MSI）を引き起こし、体細胞変異率の上昇につながります。選択されたテトラヌクレオチド反復におけるマイクロサテライト異常の上昇（EMAST）は、AAAGまたはATAGテトラヌクレオチド反復を含む遺伝子座が特に不安定になるタイプのMSIです。EMAST表現型は特に一般的であり、散発性大腸がんの約60％で高レベルのEMASTが腫瘍中のMSH3欠損細胞の高率に関連しています。[ 13 ]

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000113318 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000014850 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ Gao JX, Park JM, Huang S, Tougeron D, Sinicrope FA (2013). 「MSH3ミスマッチ修復タンパク質はヒト大腸癌細胞における細胞傷害性薬剤およびヒストン脱アセチル化酵素阻害剤への感受性を制御する」 . PLOS ONE . 8 (5) e65369. Bibcode : 2013PLoSO...865369P . doi : 10.1371/journal.pone.0065369 . ISSN 1932-6203 . PMC 3665625. PMID 23724141 .   
  6. ^ MSH3 mutSホモログ3 [ ホモサピエンス (ヒト) ] 、 2014年5月10日取得
  7. ^ a b渡辺 明、池島 正之、鈴木 暢、島田 孝 (1996). 「ヒトMSH3遺伝子のゲノム構成と発現」.ゲノミクス. 31 (3): 311–8 . doi : 10.1006/geno.1996.0053 . PMID 8838312 . 
  8. ^ MutSホモログ3（旧称：mutS（大腸菌）ホモログ3、mutSホモログ3（大腸菌）） 、 2014年5月10日取得
  9. ^ a b Marra G, Iaccarino I, Lettieri T, Roscilli G, Delmastro P, Jiricny J (1998). 「MSH3遺伝子の過剰発現に伴うミスマッチ修復欠損」 . Proc Natl Acad Sci USA . 95 (15): 8568–73 . Bibcode : 1998PNAS...95.8568M . doi : 10.1073 / pnas.95.15.8568 . PMC 21116. PMID 9671718 .  
  10. ^ a b c d Guerrette S, Wilson T, Gradia S, Fishel R (1998). 「ヒトhMSH2とhMSH3、およびhMSH2とhMSH6の相互作用：遺伝性非ポリポーシス大腸癌でみられる変異の検討」 Mol Cell Biol . 18 (11): 6616–23 . doi : 10.1128/mcb.18.11.6616 . PMC 109246. PMID 9774676 .  
  11. ^ Kleczkowska HE, Marra G, Lettieri T, Jiricny J (2001). 「hMSH3とhMSH6はPCNAと相互作用し、複製巣に共局在する」 . Genes Dev . 15 (6): 724–36 . doi : 10.1101/gad.191201 . PMC 312660. PMID 11274057 .  
  12. ^ a b Gupta S, Gellert M, Yang W (2012). 「不対DNAループに結合したヒトMutSβによるミスマッチ認識機構の解明」 Nat Struct Mol Biol . 19 (1): 72–8 . doi : 10.1038/ nsmb.2175 . PMC 3252464. PMID 22179786 .  
  13. ^ハウゲン AC、ゴエル A、山田 K、マーラ G、グエン TP、長坂 T、金沢 S、小池 J、菊池 Y、ゾン X、アリタ M、渋谷 K、押村 M、ヘンミ H、ボーランド CR、コイ M (2008)。「ヒト結腸直腸癌におけるMutSホモログ3の喪失によって引き起こされる遺伝的不安定性」。がん研究。68 (20): 8465–8472。土井: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0002。ISSN 0008-5472。PMC 2678948。PMID 18922920。   

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