治療指数

治療指数（TI 、治療比とも呼ばれる）は、薬物の過剰摂取リスクに対する相対的な安全性を定量的に測定した値である。これは、毒性を引き起こす治療薬の量と治療効果を引き起こす量を比較したものである。[ 1 ]関連用語である治療域または安全域は、有効性と毒性の間で最適化された用量範囲を指し、許容できない副作用や毒性を引き起こすことなく最大の治療効果が得られる。

従来、承認薬の臨床適応症におけるTIは、目標適応症に適合しない発現率／重症度で有害事象を引き起こす薬剤の投与量（例：被験者の50%における毒性量、 TD 50）と、望ましい薬理効果をもたらす投与量（例：被験者の50%における有効量、ED 50）の比を指します。一方、医薬品開発の現場では、TIは血漿曝露量に基づいて計算されます。[ 2 ]

医薬品毒性学の初期においては、動物におけるTIは、集団の50%に対する薬物の致死量（LD 50）を集団の50%に対する最小有効量（ED 50 ）で割った値として決定されることが多かった。現代では、より洗練された毒性エンドポイントが用いられている。

多くの薬剤では、ヒトに対する重篤な毒性は亜致死量で発現するため、最大投与量は制限されます。安全性に基づく治療指数は、低いものよりも高いものの方が望ましいです。なぜなら、致死閾値に達するには、薬剤の治療効果を誘発するのに必要な量よりもはるかに高い薬剤を服用する必要があるからです。一方、有効性に基づく治療指数は、高いものよりも低いものの方が望ましいです。なぜなら、毒性閾値に達するには、薬剤の治療効果を誘発するのに必要な量よりも高い薬剤を服用する必要があるからです。

一般的に、治療域が狭い（つまり、毒性用量と治療用量の差が小さい）薬剤やその他の治療薬は、服用者の血中濃度の測定値に基づいて投与量を調整することができます。これは、治療薬物モニタリング（TDM）プロトコルによって実現できます。リチウムは治療域が狭いため、精神疾患の治療にはTDMの使用が推奨されています。 [ 3 ]

学期フルフォーム意味
ED 実効線量 生物学的反応を引き起こす薬物の投与量または濃度。[ 4 ] [ 5 ]
TD 毒性量 50%の症例で 毒性が発生する用量。
LD 致死量 50%の症例で死亡が起こる線量。 [ 6 ] : 73 [ 7 ] [ 8 ]
TI 治療指数 毒性を引き起こす治療薬の量と治療効果を引き起こす量を比較することにより、薬物の相対的な安全性を定量的に測定すること[ 1 ]

種類

薬の有効性と安全性に基づいて、治療指数には 2 つの種類があります。

安全性に基づく治療指数

T私安全性＝LD50ED50{\displaystyle TI_{\text{安全性}}={\frac {LD_{50}}{ED_{50}}}}致死作用のリスクを低減し、治療域を広げるためには、LD 50の値が可能な限り大きいことが 望ましい。上記の式では、LD 50とED 50の差が大きくなるにつれて、 TI安全性は増加する。したがって、安全性に基づく治療指数が高いほど治療域は広くなり、逆もまた同様である。

有効性に基づく治療指数

T私効能＝ED50TD50{\displaystyle TI_{\text{有効性}}={\frac {ED_{50}}{TD_{50}}}} 理想的には、ED 50は可能な限り低く、薬剤反応の迅速化と治療域の拡大を図る必要があります。一方、薬剤のTD 50 は、毒性作用のリスクを低減するために可能な限り高く設定することが理想的です。上記の式では、ED 50とTD 50の差が大きいほど、TI有効性の値は小さくなります。したがって、有効性に基づく治療指数が低いほど、治療域が広くなることを意味します。

保護指数

安全性に基づく治療指数と同様に、保護指数では LD 50の代わりにTD 50 (中央毒性量) を使用します。

保護指数＝TD50ED50＝1T私効能{\displaystyle {\text{保護指数}}={\frac {TD_{50}}{ED_{50}}}={\frac {1}{TI_{\text{有効性}}}}}

多くの物質では、毒性は致死作用（死に至る作用）をはるかに下回るレベルで発現する可能性があるため、毒性が適切に規定されていれば、保護指数は物質の相対的な安全性についてより有益な情報となることが多い。しかしながら、安全性に基づく治療指数（ ）は、保護指数の上限値とみなすことができるため、依然として有用であり、客観性と理解しやすさという利点も備えている。 T私安全性{\displaystyle {TI_{\text{安全性}}}}

保護指数 (PI) は TD 50を ED 50で割って計算されるため、数学的には次のように表すことができます。

T私効能＝1保護指数{\displaystyle TI_{\text{有効性}}={\frac {1}{\text{保護指数}}}}

つまり、それは保護指数の逆数です。 T私効能{\displaystyle TI_{\text{有効性}}}

上記のすべてのタイプの治療指数は、前臨床試験と臨床試験の両方で使用できます。

医薬品開発

薬剤の有効性と安全性のプロファイルが良好であるためには、有効性に基づく治療指数（ ）が低く、安全性に基づく治療指数（ ）が高いことが望ましい。初期の探索・開発段階では、候補薬剤の臨床TIは不明である。しかし、TIは開発成功の可能性を示す重要な指標であるため、候補薬剤の予備的なTIを可能な限り早期に把握することが極めて重要である。TIが最適ではない可能性のある候補薬剤を可能な限り早期に特定することは、リスク軽減策の開始や、場合によってはリソースの再配分に繋がる。 T私効能{\displaystyle TI_{\text{有効性}}}T私安全性{\displaystyle TI_{\text{安全性}}}

TIとは、薬物の薬理学的有効性と毒性学的安全性との間の定量的な関係であり、薬理学的または毒性学的エンドポイント自体の性質は考慮されません。しかし、算出されたTIを有用な値に変換するには、薬理学的および／または毒性学的エンドポイントの性質と限界を考慮する必要があります。意図される臨床適応症、関連するアンメットメディカルニーズ、および／または競合状況に応じて、候補薬剤の安全性または有効性のどちらかに重み付けを調整することで、適応症固有の有効性と安全性のバランスの取れたプロファイルを作成できます。

一般的に、薬理学的および毒性学的効果を左右するのは、投与量ではなく、特定の組織における薬物への曝露量（すなわち、薬物濃度の経時変化）です。例えば、同じ投与量であっても、代謝の多型、DDI、体重や環境要因の違いにより、曝露量には顕著な個人差が生じる可能性があります。これらの点を考慮すると、TIを計算する際には投与量ではなく曝露量を用いることの重要性が強調されます。曝露量と毒性発現の間の遅延を考慮するため、複数回投与後に生じる毒性のTIは、単回投与後ではなく、定常状態における薬物への曝露量を用いて計算する必要があります。

Muller PYとMilton MNがNature Reviews Drug Discovery誌に発表したレビューでは、低分子化合物とバイオ医薬品の両方を対象としたトランスレーショナル医薬品開発におけるTIの決定と解釈につ​​いて批判的に議論しています。[ 2 ]

治療指標の範囲

治療指数は、関連グループ内であっても物質ごとに大きく異なります。

例えば、オピオイド鎮痛剤レミフェンタニルは治療指数が33,000:1と非常に寛容である一方、ベンゾジアゼピン系鎮静催眠薬および骨格筋弛緩薬であるジアゼパムの治療指数は100:1と寛容性が低い。[ 9 ]モルヒネは治療指数が70とさらに低い。

安全性が低いのはコカイン（覚醒剤および局所麻酔剤）とエタノール（鎮静剤）で、これらの物質の治療指数はそれぞれ15:1と10:1です。[ 10 ]パラセタモール（商品名タイレノールまたはパナドールとしても知られています）も治療指数は10です。[ 11 ]

ジゴキシンなどの強心配糖体薬剤はさらに安全性が低く、その治療係数は約2:1です。[ 12 ]

治療域が狭く、治療レベルを達成し毒性を最小限に抑えるために薬物モニタリングが必要となる可能性のあるその他の薬剤の例としては、ジメルカプロール、テオフィリン、ワルファリン、炭酸リチウムなどがあります。

ゲンタマイシン、バンコマイシン、アムホテリシン B（この理由から「アンフォテリブル」という愛称がある）、ポリミキシン Bなど、一部の抗生物質や抗真菌剤では、有効性と副作用の最小化のバランスをとるためのモニタリングが必要です。

がんの放射線治療

放射線療法は、高エネルギーを用いて腫瘍を縮小し、癌細胞を殺すことを目的としています。このエネルギーは、X線、ガンマ線、または荷電粒子や重粒子から発生します。癌治療のための放射線療法における治療比率は、癌細胞を殺すための最大放射線量と、正常組織の細胞に急性または晩期の罹患を引き起こす最小の放射線量によって決まります。[ 13 ]これらのパラメータは両方とも、シグモイド線量反応曲線を示します。したがって、同じ線量に対する腫瘍組織の線量反応の良好な結果は、正常組織のものよりも大きく、治療が腫瘍に効果的であり、正常組織に深刻な罹患を引き起こさないことを意味します。逆に、2つの組織に対する反応が重複していると、正常組織に深刻な罹患を引き起こし、腫瘍の治療が効果的でない可能性が高くなります。放射線療法のメカニズムは、直接放射線と間接放射線に分類されます。直接放射線と間接放射線はどちらも、修復過程でDNAの変異または染色体再編成を引き起こします。直接放射線は、放射線エネルギーの沈着からDNAを損傷するDNAフリーラジカルを生成します。間接放射線は水の放射線分解によって発生し、遊離ヒドロキシルラジカル、水素、電子を生成します。ヒドロキシルラジカルは自身のラジカルをDNAに転移させます。あるいは、遊離ヒドロキシルラジカルは水素と電子と共にDNAの塩基領域に損傷を与える可能性があります。[ 14 ]

がん細胞は細胞周期のシグナルの不均衡を引き起こす。ヒト細胞に放射線を照射することにより、G1 および G2/M 停止が主要なチェックポイントであることが判明した。G1 停止は、S 期の DNA 合成前およびM 期の有糸分裂前の修復機構を遅らせるため、細胞生存の重要なチェックポイントであると考えられる。G2/M 停止は、S 期後、有糸分裂に入る前に細胞が修復を必要とする時に起こる。S 期は放射線に対して最も抵抗性があり、M 期は放射線に対して最も敏感であることがわかっている。G1および G2/M 停止に役割を果たす腫瘍抑制タンパク質p53により、放射線を介した細胞周期の理解が可能になった。例えば、骨髄性白血病細胞に放射線を照射すると、p53 が増加し、DNA 合成レベルが低下する。毛細血管拡張性運動失調症の遅延患者は、p53 の蓄積が遅れるため、放射線に対して過敏症を示す。[ 15 ]この場合、細胞は DNA を修復することなく複製できるため、がんを発症しやすくなります。ほとんどの細胞は G1 期と S 期にあります。G2 期での放射線照射は放射線感受性の増加を示したため、G1 期停止が治療の焦点となっています。組織への放射線照射は、照射細胞と非照射細胞の両方で反応を誘発します。照射細胞から 50～75 細胞径離れた細胞でさえ、微小核形成などの遺伝的不安定性の増加の表現型を示すことがわかりました。 [ 16 ]これは、傍分泌シグナル伝達や近傍分泌シグナル伝達などの細胞間コミュニケーションへの影響を示唆しています。正常細胞はDNA 修復機構を失っていませんが、がん細胞は放射線治療中にその機構を失うことがよくあります。しかし、高エネルギー放射線は損傷した正常細胞の修復能力を無効にし、発がんのリスクをさらに高める可能性があります。これは、放射線治療に伴う重大なリスクを示唆しています。したがって、放射線治療中の治療比率を向上させることが望ましいです。 IG-IMRTでは、陽子線と重粒子線は分割照射を変えることで正常組織への線量を最小限に抑えられる可能性が高い。DNA修復経路の分子標的化は、放射線増感または放射線防護につながる可能性がある。例としては、DNA二本鎖切断に対する直接阻害剤と間接阻害剤が挙げられる。直接阻害剤は、DNA修復に関与するタンパク質（PARPファミリー）とキナーゼ（ATM、DNA-PKC）を標的とする。間接阻害剤は、 EGFRやインスリン増殖因子などの腫瘍細胞シグナル伝達タンパク質を標的とする。[ 13 ]

有効治療指数は、治療薬を望ましい効果領域に集中させる標的化によって影響を受ける可能性があります。例えば、癌腫瘍に対する放射線療法では、「ビームの視野」における腫瘍の輪郭に合わせて放射線ビームを正確に成形することで、毒性作用を増加させることなく照射線量を増加させることができますが、このような成形によって治療指数が変化することは必ずしもありません。同様に、点滴または注射剤を用いた化学療法や放射線療法では、薬剤を腫瘍親和性物質に結合させることで効果を高めることができます。例えば、神経内分泌腫瘍に対するペプチド受容体放射性核種療法や、肝腫瘍および転移に対する化学塞栓療法や放射性マイクロスフィア療法などが挙げられます。これにより、薬剤は標的組織に集中し、他の組織では濃度が低下するため、効果は高まり、毒性は低下します。

安全率

安全比という用語が使用されることもあります。特に、娯楽目的など、治療以外の目的で使用される向精神薬を指す場合に使用されます。 [ 10 ]このような場合、有効用量は、望ましい効果を生み出す量と頻度であり、変化する可能性があり、治療有効用量より多くなることもあれば少なくなることもあります。

安全余裕度（MOS）とも呼ばれる一定安全係数は、人口の1％に対する致死量と人口の99％に対する実効線量の比（LD 1 /ED 99）です。[ 17 ]これは、望ましい効果と望ましくない効果の両方を持つ物質の場合、 LD 50よりも優れた安全指標です。なぜなら、ある人には反応を引き起こすのに必要な線量が、別の人には同じ線量で致死的になる可能性があるというスペクトルの両端を考慮に入れているからです。

一定の安全係数＝LD1ED99{\displaystyle {\text{一定の安全係数}}=\mathrm {\frac {LD_{1}}{ED_{99}}} }

相乗効果

治療指数は薬物相互作用や相乗効果を考慮していません。例えば、ベンゾジアゼピン系薬剤は、アルコール[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]鎮静剤[ 18] [ 19 ] [20]鎮静剤[ 18] [19 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 20 ] [ 23 ]覚醒剤[ 24 ]と併用した場合、単独で服用した場合と比較して、リスクが著しく増加します。また、治療指数は、毒性量または致死量に達することの容易さや困難さも考慮していません。これは、薬物の純度が大きく変動する可能性があるため、娯楽目的で薬物を使用する人にとっては考慮すべき事項です。

治療可能期間

薬物の治療域（または薬理学的域）とは、毒性作用を及ぼすことなく疾患を効果的に治療できる薬物投与量の範囲である。 [ 25 ]治療域が狭い薬物は、有害事象を回避するために、薬物の血中濃度を頻繁に測定しながら、注意深く管理しながら投与する必要がある。治療域が狭い薬物には、テオフィリン、ジゴキシン、リチウム、ワルファリンなどがある。

最適な生物学的投与量

最適生物学的投与量 (OBD) とは、許容される毒性の範囲内に留まりながら、望ましい効果を最も効果的に生み出す薬物の量です。

最大耐量

最大耐量（MTD）とは、許容できない毒性なしに望ましい効果を生み出す放射線療法または薬理学的治療の最大用量を指します。[ 26 ] [ 27 ] MTDを実施する目的は、曝露レベルが短期的な毒性作用による早期死亡を引き起こすほどではない場合に、化学物質への長期曝露が集団において許容できない健康への悪影響につながるかどうかを判断することです。まれにしか起こらない可能性のある影響を検出するために、被験者の数（および、とりわけ試験のコスト）を減らすために、低用量ではなく最大用量が使用されます。このタイプの分析は、食品中の化学物質残留物の許容範囲を確立するためにも使用されます。最大耐量研究は臨床試験でも行われます。

MTDは薬剤プロファイルの重要な側面です。現代の医療制度はすべて、各薬剤の最大安全投与量を規定しており、一般患者集団にとって安全であることが実証されている最大投与量を超える量の処方・調剤を防ぐため、多くの安全対策（保険による投与量制限や政府による投与量・投与期間制限など）が講じられています。

患者は、本質的に毒性の発現ではない（患者の健康を深刻に脅かすとは考えられない）副作用の発生により、薬剤の理論的な最大耐量（MTD）に耐えられないことがよくあります。副作用は、患者に十分な苦痛や不快感をもたらし、治療を遵守できなくさせる原因となります。このような副作用の例としては、抗うつ薬による感情の「鈍化」、オピオイドによる掻痒、抗コリン薬による視力低下などが挙げられます。

参照

参考文献

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