チオリダジン

チオリダジン
臨床データ
AHFS / Drugs.com専門家による医薬品情報
メドラインプラスa682119
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
  • AU : C
投与経路オーラル
薬物クラス定型抗精神病薬
ATCコード
法的地位
法的地位
  • BR :クラスC1（その他の規制物質） [ 1 ]
  • 世界中で製造業者によって販売が中止されているが、[ 2 ]ジェネリック医薬品は処方箋によってまだ入手可能である。
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ不完全
代謝肝臓（少なくとも部分的にはCYP2D6を介する）
消失半減期21～24時間[ 3 ]
排泄糞便
識別子
  • 10-{2-[( RS )-1-メチルピペリジン-2-イル]エチル} -2-メチルスルファニルフェノチアジン
CAS番号
PubChem CID
パブケムSID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.000.041
化学および物理データ
式C 21 H 26 N 2 S 2
モル質量370.57  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • S(c2cc1N(c3c(Sc1cc2)cccc3)CCC4N(C)CCCC4)C
  • InChI=1S/C21H26N2S2/c1-22-13-6-5-7-16(22)12-14-23-18-8-3-4-9-20(18) )25-21-11-10-17(24-2)15-19(21)23/h3-4,8-​​11,15-16H,5-7,12-14H2,1-2H3 チェックはい
  • キー:KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N チェックはい
  （確認する）

チオリダジン（メラリルまたはメレリルという商品名で販売）は、フェノチアジン系抗精神病薬群に属する第一世代抗精神病薬であり、かつては統合失調症や精神病の治療に広く使用されていました。この先発医薬品は、重篤な不整脈を引き起こすため、2005年に世界中で販売中止となりました。ただし、米国ではジェネリック医薬品が現在も入手可能です。[ 2 ]

適応症

医学では主に統合失調症の治療に使用されています。[ 4 ]また、認知症の患者に見られる様々な精神症状の治療にも使用され、ある程度の成功を収めました。[ 5 ]しかし、チオリダジンやその他の抗精神病薬を認知症の患者に慢性的に使用することは推奨されていません。[ 6 ]

副作用

チオリダジンは用量依存的にQTc 間隔を延長する。 [ 7 ]強力な抗コリン作用のためか、ほとんどの第一世代抗精神病薬に比べて錐体外路症状の副作用が有意に少ない。 [ 8 ] [ 9 ]他の定型抗精神病薬とともにチオリダジンの使用は変性網膜症（特に網膜色素変性症）との関連が指摘されている。[ 10 ]チオリダジンはクロルプロマジンに比べて抗コリン作用の副作用を起こしやすい一方で、錐体外路症状や鎮静作用を起こす傾向は低いが、低血圧や心毒性の発生率も高い。[ 11 ]また、他の抗精神病薬に比べて起立性低血圧を起こしやすいことが知られている。他の第一世代抗精神病薬と同様にプロラクチン上昇を起こしやすいことも知られている。体重増加のリスクは中程度である。[ 12 ]すべての抗精神病薬と同様に、チオリダジンは、遅発性ジスキネジア（多くの場合永続的な神経障害で、ゆっくりとした、反復的な、無目的な、不随意な運動を特徴とし、ほとんどの場合顔面筋に発生し、抗精神病薬、特にチオリダジンなどの第一世代（または定型）抗精神病薬による長年の継続治療によって引き起こされる）や神経遮断薬悪性症候群（抗精神病薬治療の潜在的に致命的な合併症）の症例に関連付けられている。[ 7 ]無顆粒球症、白血球減少症、好中球減少症などの血液疾患は、チオリダジン治療で起こりうる。[ 7 ]チオリダジンは、長年の使用後の網膜色素沈着異常とも関連付けられている。[ 13 ] チオリダジンは、臨床的に明らかな急性胆汁うっ滞性肝障害のまれな症例と相関関係にある。[ 14 ]

薬理学

チオリダジンは次のような結合プロファイルを持っています: [ 15 ]

生物学的タンパク質結合親和性（K i [nM]）メソリダジンの結合親和性（K i [nM]）スルフォリダジンの結合親和性（K i [nM]）注記
サート1259NDND
ネット842NDND
ダット1684NDND
5-HT 1A144.35500（HB）ND
5-HT 1B109NDND
5-HT 1D579NDND
5-HT 1E194NDND
5-HT 2A27.674.76（ハーフ）ND5-HT2A受容体とD2受容体の結合比率は、ほとんどの抗精神病薬が非定型か定型かを決定すると考えられています。チオリダジンの場合、実用上は錐体外路系の副作用リスクが比較的低いにもかかわらず、5-HT2A受容体とD2受容体の結合比率は非定型性に必要とされるレベルを下回っています。[ 4 ]
5-HT 2C53157ND抗精神病薬の体重増加促進効果に関与していると考えられている。[ 4 ]
5-HT 3>10000NDND
5-HT 5A364NDND
5-HT 657.05380ND
5-HT 79973（RC）ND
α 1A3.152（ハーフ）NDチオリダジンを服用している人に起こることが知られている起立性低血圧の原因となる受容体である可能性が高い。 [ 4 ]
α 1B2.4NDND
α 2A134.151612.9（HB）ND
α 2B341.65NDND
α 2C74.9NDND
β1​>10000NDND
β2​>10000NDND
M1​12.810NDこの受容体は、チオリダジンの抗コリン性副作用（口渇、便秘、かすみ目など）の主な原因であると考えられています。ベンザトロピンなどの抗コリン薬は、抗精神病薬治療に伴う錐体外路症状の副作用の治療に日常的に使用されているため、チオリダジンの錐体外路症状の発現率が低いことにもこの受容体が関与していると考えられます。[ 4 ]
M2​286.3315ND
M3​2990ND
M4​310.3319ND
M5​12.6760ND
D1​94.5NDND
D2​0.44.30.25抗精神病薬の治療効果を担う受容体であると考えられている。[ 4 ]
D3​1.52.60.7
D4​1.59.1ND
D5​258NDND
ヒトERG191NDNDチオリダジンの心臓への影響に関係している可能性が高い。
H1​16.51.81（HB）NDチオリダジンの鎮静効果に関与していると考えられる。
H2​136NDND胃への塩酸の放出を調節します。
H4​2400NDND

注: 特に指定がない限り、結合親和性はクローン化されたヒト受容体に対するものである。

使用される頭字語 HB – ヒト脳受容体 RC – クローンラット受容体 ND – データなし

代謝

チオリダジンは2つのエナンチオマーを持つラセミ化合物であり、Eapらによると、CYP2D6によって（S）-および（R）-チオリダジン-2-スルホキシド（通称メソリダジン）[ 16 ]と（S）-および（R）-チオリダジン-5-スルホキシド[ 17 ]に代謝される。メソリダジンはさらにスルホリダジンに代謝される。[ 18 ]チオリダジンはCYP1A2およびCYP3A4の阻害剤である。[ 19 ]

歴史

チオリダジンは1958年にスイスの製薬会社サンドによって初めて合成されました。[ 20 ]統合失調症の治療には代替薬がほとんどなかったため、すぐに広く臨床使用されました。2005年、チオリダジンは重篤な不整脈を引き起こすため、製造元のノバルティスによって世界中で自主的に販売が中止されました。しかし、一部の国ではジェネリック医薬品がまだ市場に残っています。 [ 2 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]ただし、チオリダジンのジェネリック医薬品は、通常は制限付きで、いくつかの国でまだ市場に残っています。たとえば、米国では、少なくとも2種類の他の抗精神病薬を服用したが効果が得られなかった、または重篤な副作用を引き起こした患者に制限されています。[ 24 ]

抗菌活性

チオリダジンは、広範囲に薬剤耐性を示す結核を殺菌し[ 25 ] [ 26 ]、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌をβ-ラクタム系抗生物質に感受性にすることが知られている。[ 27 ] [ 28 ]この薬の抗生物質活性の作用機序として、細菌の分泌ポンプの阻害が考えられる。β-ラクタム系抗生物質に対する耐性は、抗生物質を破壊するタンパク質であるβ-ラクタマーゼの分泌による。細菌がβ-ラクタマーゼを分泌できない場合、抗生物質は有効となる。[ 26 ]フェノチアジンは、病原性自由生活アメーバ（PFLA）による感染症の治療にも、他の薬剤と組み合わせて広く使用されている。[ 29 ]

合成

注:メソリダジンとスルホリダジンには同じ側鎖が使用されています。

チエム合成: [ 30 ]特許: [ 31 ]側鎖: [ 32 ]エナンチオマー: [ 33 ]

2-ピコリン[109-06-8] ( 1 )をホルムアルデヒドでアルキル化すると、2-ピリジンエタノール[103-74-2] ( 2 )が得られる。ヨウ化メチル[74-88-4]と四級塩を形成すると、2-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチルピリジニウムヨウ化物[56622-15-2] ( 3 )が得られる。塩酸存在下での接触水素化により、2-(2-クロロエチル)-1-メチルピペリジン[50846-01-0] ( 4 )が得られる。2-メチルチオフェノチアジン[7643-08-5] ( 5 )を水素化ナトリウム塩基存在下でアルキル化すると、チオリダジン( 6 )が合成された。

参考文献

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