ペチジン

ペチジン
臨床データ
商号デメロール、その他
その他の名前メペリジン（USAN US）
妊娠カテゴリー
  • AU : C
依存責任高い
中毒責任高い[ 1 ]
投与経路経口、静脈内、筋肉内、髄腔内、[ 2 ]皮下、硬膜外[ 3 ]
薬物クラスオピオイド
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ50～60％（経口）、80～90％（経口、肝機能障害の場合）
タンパク質結合65～75%
代謝肝臓：CYP2B6、CYP3A4、CYP2C19、カルボキシルエステラーゼ1
代謝物•ノルペチジン•ペチジン酸• その他
消失半減期2.5～4時間、7～11時間（肝疾患）
排泄腎臓
識別子
  • エチル1-メチル-4-フェニルピペリジン-4-カルボキシレート
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.000.299
化学および物理データ
式C 15 H 21 N O 2
モル質量247.338  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • CCOC(=O)C1(c2ccccc2)CCN(C)CC1
  • InChI=1S/C15H21NO2/c1-3-18-14(17)15(9-11-16(2)12-10-15)13-7-5-4-6-8-13/h4-8H,3,9-12H2,1-2H3 チェックはい
  • キー:XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N チェックはい
  （確認する）

ペチジンはメペリジンとしても知られ、デメロールなどのブランド名で販売されており、フェニルピペリジンクラスの完全に合成されたオピオイド鎮痛剤です。 [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] 1938年にドイツの化学者オットー・アイスレブによって潜在的な抗コリン剤として合成され[ 11 ] 、その鎮痛特性はドイツのIGファルベンで働いていたオットー・シャウマンによって初めて認識されました。[ 12 ]ペチジンは、ペチジン4-フェニルピペリジン（例：ピミノジン、アニレリジン）、プロジン（例：アルファプロジン、MPPP）、ベミドン（例：ケトベミドン）、およびジフェノキシレートや類似体などのより遠縁の鎮痛剤を含む、大規模な鎮痛剤ファミリーの原型である。[ 13 ]

ペチジンは中等度から重度の疼痛治療に適応があり、塩酸塩として錠剤、シロップ、または筋肉内、皮下、静脈内注射で投与されます。20世紀の大部分において、ペチジンは多くの医師が好んで用いるオピオイドでした。1975年には、医師の60%が急性疼痛に、22%が慢性の重度疼痛にペチジンを処方しました。[ 14 ]

1937年に特許を取得し、1943年に医療用として承認された。[ 15 ]ペチジンはモルヒネと比較して安全で、依存性のリスクが低く、抗コリン作用があると想定されているため、胆道痙攣や腎疝痛に伴う痛みの治療に優れていると考えられていた。[ 7 ]その後、これらの想定は不正確であることが判明し、他のオピオイドと比較して同等の依存性のリスクがあり、胆道痙攣や腎疝痛に対する有利な効果はないことがわかった。代謝物であるノルペチジンの神経毒性のため、特に長期使用時には他のオピオイドよりも毒性が強い。[ 7 ]ノルペチジン代謝物にはセロトニン作動性作用があることが判明したため、ほとんどのオピオイドとは異なり、ペチジンはセロトニン症候群を誘発するリスクを高める可能性がある。[ 7 ] [ 8 ]

医療用途

ペチジンは、出産時に最も広く使用されているオピオイドです。[ 16 ]米国などの一部の国では、特にセロトニン作動薬や神経毒性代謝物であるノルペチジンとの潜在的な薬物相互作用のため、他のオピオイドが好まれ、ペチジンは使用されなくなりました。[ 10 ]英国とニュージーランドでは今でも一般的に使用されており、[ 17 ]英国では出産時の使用に好まれていたオピオイドでしたが、2000年代半ば以降、セロトニン相互作用を避けるため、他の強力な半合成オピオイド（ヒドロモルフォンなど）に取って代わられました。 [ 18 ]

ペチジンは腸管腔内圧を低下させるため、憩室炎の鎮痛剤として好まれています。[ 19 ]ペチジンは、震えの閾値を最も低下させるため、低体温療法中の震えの管理に好まれている薬剤です。[ 20 ]

2003年以前は、世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されており、医療システムで必要とされる最も効果的で安全な医薬品でした。[ 21 ] [ 22 ]

副作用

ペチジン投与による副作用は、主にオピオイド系薬剤に共通する副作用、すなわち吐き気、嘔吐、めまい、発汗、尿閉、便秘です。ペチジンはドーパミンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害作用を介した中等度の刺激作用を有するため、他のオピオイド系薬剤に比べて鎮静作用は発現しにくいです。また、他のオピオイド系薬剤とは異なり、抗コリン作用を有するため縮瞳を引き起こしません。過剰摂取は、筋弛緩、呼吸抑制、意識障害、精神病、皮膚の冷感および湿疹、低血圧、昏睡を引き起こす可能性があります。[ 23 ] [ 24 ]

ナロキソンなどの麻薬拮抗薬は、ペチジンの呼吸抑制およびその他の作用を中和するために適応があります。選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、モノアミン酸化酵素阻害薬、または他の薬剤との併用抗うつ療法を受けている患者において、セロトニン症候群が報告されています（下記の相互作用を参照）。非経口ペチジンを慢性的に投与されている患者において、時折観察される痙攣発作は、代謝物であるノルペチジン（ノルメペリジン）の血漿中への蓄積に起因すると考えられています。経口または静脈内ペチジンの過剰摂取により死亡例が発生しています。[ 25 ] [ 26 ]

相互作用

ペチジンは、モノアミン酸化酵素阻害剤（例：フラゾリドン、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、プロカルバジン、セレギリン、トラニルシプロミン）と深刻な相互作用を起こし、危険な状態となる可能性があります。これらの薬剤との相互作用により、患者は興奮、せん妄、頭痛、痙攣、および/または高体温を呈する可能性があります。リビー・ザイオン氏の死亡例を含む、致命的な相互作用が報告されています。[ 27 ]

トラマドールをペチジンと併用または投与後に静脈内投与すると、発作が起こる可能性があります。 [ 28 ]トラマドールは、 SSRIやその他の抗うつ薬、抗パーキンソン病薬、片頭痛治療薬、覚醒剤、その他のセロトニン症候群を引き起こす薬剤とも相互作用する可能性があります。これは脳内セロトニン濃度の上昇によって引き起こされると考えられています。ペチジンは、筋弛緩薬、ベンゾジアゼピン系薬剤、エタノールなど、他の多くの薬剤とも相互作用する可能性があります。

作用機序

モルヒネと同様に、ペチジンはμオピオイド受容体の作動薬として作用することで鎮痛効果を発揮する。[ 29 ]

ペチジンは、麻酔後震えの治療にしばしば用いられます。この抗震え効果の薬理学的メカニズムは完全には解明されていませんが[ 30 ] 、 κオピオイド受容体の刺激が関与している可能性があります[ 31 ]。

ペチジンはアトロピンや他のトロパンアルカロイドと構造的に類似しており、それらの効果や副作用を持つ可能性があります。[ 32 ]これらのオピオイド作用と抗コリン作用に加えて、ナトリウムイオンチャネルとの相互作用に関連した局所麻酔作用もあります。

ペチジンがin vitroで抗痙攣剤として有効性を示すのは、局所麻酔作用によるものである。in vivoでは抗痙攣作用は示さない。[ 33 ]ペチジンはドーパミントランスポーター（DAT）およびノルエピネフリントランスポーター（NET）の阻害を介して刺激作用も示す。ペチジンは、コカインと生理食塩水を識別する訓練を受けた動物において、コカインの代替薬となる可能性があるが、これはおそらくDATおよびNETに対する阻害作用の結果と考えられる。[ 34 ]

4-フルオロペチジンなどのペチジン類似体がいくつか合成されており、これらはDATとNETを介したモノアミン神経伝達物質ドーパミンとノルエピネフリンの再取り込みを強力に阻害する。 [ 35 ] [ 36 ]また、セロトニン症候群の症例とも関連付けられており、セロトニン作動性ニューロンとの相互作用を示唆しているが、その関係は明確に証明されていない。[ 34 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]

ペチジンはモルヒネよりも脂溶性が高いため、作用発現が速い。臨床効果の持続時間は120～150分であるが、通常は4～6時間間隔で投与される。ペチジンは、重度の疼痛、あるいは動作や咳に伴う疼痛の緩和において、モルヒネ、ジアモルフィン、ヒドロモルフォンよりも効果が低いことが示されている。[ 34 ] [ 36 ] [ 38 ]

他のオピオイド薬と同様に、ペチジンは身体依存または中毒を引き起こす可能性があります。オピオイドの中でもペチジンに特有の特に重篤な副作用（セロトニン症候群、発作、せん妄、不快気分、振戦）は、主に、あるいは完全に、その代謝物であるノルペチジンの作用によるものです。[ 36 ] [ 38 ]

薬物動態学

ペチジンは肝臓で速やかに加水分解されてペチジン酸となり、さらに脱メチル化されてノルペチジンとなる。ノルペチジンの鎮痛作用はペチジンの半分であるが、消失半減期はより長い（8～12時間）。[ 39 ]常用すると蓄積し、腎不全を引き起こす可能性がある。ノルペチジンは毒性があり、痙攣作用と幻覚作用を有する。

代謝物による毒性作用は、ナロキソンやナルトレキソンなどのオピオイド受容体拮抗薬では抑制できず、ノルペチジンの抗コリン作用（おそらくアトロピンとの構造類似性に起因する）が主な原因であると考えられますが、その薬理作用は十分に解明されていません。ペチジンの代謝物の神経毒性は、他のオピオイドと比較してペチジンに特有の特徴です。ペチジンの代謝物はさらにグルクロン酸抱合され、尿中に排泄されます。

レクリエーション用途

米国薬物乱用警告ネットワークのデータによると、フェンタニル、ヒドロモルフォン、モルヒネ、オキシコドンの増加とは対照的に、ペチジンの危険な使用や有害な使用に関する言及は1997年から2002年の間に減少しました。 [ 40 ]米国で紛失または盗難が報告されたペチジンの投与単位の数は、2000年から2003年の間に16.2％増加し、32,447から37,687になりました。[ 41 ]

「危険な使用」「有害な使用」「依存」という用語は、世界保健機関（WHO）が1994年に発行したアルコール・薬物用語辞典[ 42 ]に従って使用されています。[ 43 ] WHOの用法では、最初の2つの用語は「乱用」という用語に置き換えられ、3番目の用語は「中毒」という用語に置き換えられています。[ 43 ] [ 34 ]

合成

ペチジンは2段階の合成法で製造できる。第一段階は、ベンジルシアニドとクロルメチンをナトリウムアミドの存在下で反応させてピペリジン環を形成する。次に、ニトリルをエステルに変換する。[ 44 ]

ペチジン合成

コントロール

ペチジンは、 1970年米国規制物質法のスケジュールIIに麻薬としてACSCN 9230で記載されており、2014年現在、総製造割当量は6250キログラムである。塩の遊離塩基変換率は、塩酸塩で0.87、臭化水素酸塩で0.84である。ペチジンの製造におけるA、B、C中間体も規制されており、ACSCNはAが9232（6グラムの割当量）、 Bが9233（11グラムの割当量）、 Cが9234（6グラムの割当量）である。[ 45 ]ペチジンは1961年の麻薬規制に関する単一条約に列挙されており、ほとんどの国でモルヒネと同様に規制されている。

社会と文化

マルシアル・マシエル（1920年 - 2008年）は、メキシコのカトリック司祭で、児童に対する性的虐待の罪で告発され、キリスト軍団とレグナム・クリスティ修道会の創設者でもあったが、モルヒネだけでなくデメロールという薬物に依存していたと繰り返し告発されていた。

ジョン・D・マクドナルドの著書『インディゴの服を着て』 (1969年)の中で、主人公の一人が、末期の病にかかった夫が使った残りのメペレジンを注射して、動けなくなった敵を殺そうと考えていることを語っています。

レイモンド・チャンドラーの小説『ロング・グッドバイ』（1953年）の中で、「ウェイド夫人はお元気ですか？」という問いに対し、警部補バーニー・オールズはこう答えます。「リラックスしすぎです。きっと何か薬を飲んだのでしょう。12種類もの薬があります。デメロールまで。あれは危険な薬です。」

ハロルド・シップマンは一時期ペチジン中毒で、それを入手するために処方箋を偽造した罪で有罪判決を受け、500ポンドの罰金を科され、短期間薬物リハビリテーションクリニックに通った。[ 46 ] [ 47 ]

デンマークの作家トーベ・ディトレフセンは、1944年に医師である夫が違法な中絶の鎮痛剤としてデメロールを注射した後、生涯にわたってペチジン中毒に苦しんだ。[ 48 ]

ペチジンは、歌手マイケル・ジャクソンの1997年のアルバム『Blood on the Dance Floor: HIStory in the Mix』に収録されている曲「Morphine」の中で、ブランド名のデメロールとして言及されている。[ 49 ]ペチジンは当時ジャクソンが依存していたいくつかの処方薬の一つであり、歌手は歌詞の中で「リラックスして／これはあなたを傷つけない」や「昨日は彼は信頼していた／今日は彼は2倍の量を飲んでいる」などのフレーズでそのことを表現している。[ 50 ]

ペチジンは、テレビ番組「ブロードチャーチ」シーズン 2、エピソード 3 で言及されており、ベスというキャラクターが赤ちゃんを出産した後に投与されたとされています。

1987 年のマラヤーラム語映画「アムルタム・ガマヤ」では、モハンラルが演じるキャラクター、P.K.ハリダス医師がペチジンを自ら注射して中毒になる。

テレビ番組「コール・ザ・ミッドワイフ」に出演する医師がペチジン中毒になる。[ 51 ]

ウィリアム・ギブスンの小説『ニューロマンサー』の中で、登場人物の一人が「そうだ、コカインとメペリジンの混合物だ」と発言する。アルメニア人はサンヨーとの会話を再開した。「昔はデメロールと呼ばれていた」とフィンランド人は言った。[ 52 ]

サウスカロライナ州を拠点とするモダンロックグループ、クロスフェードは、2004年の曲「Dead Skin」の歌詞でデメロールに言及している。

韓国ドラマ『パンチ』では、主人公のパク・ジョンファンが、法的助言と引き換えに医師から違法にデメロールを処方される。

テレビ番組「パークス・アンド・レクリエーション」のエピソード「ザ・ファイト」では、登場人物たちがスネークジュースと呼ばれるミックスドリンクを飲んで酔っ払います。ラシダ・ジョーンズ演じる看護師のアンは、「スネークジュースって一体何が入ってるの？デメロール？」と尋ねます。

デイヴィッド・フォスター・ウォレスの小説『インフィニット・ジェスト』では、主要登場人物の一人であるドン・ゲイトリーは回復中のデメロール中毒者です。

1988年の映画『カラーズ』で、ギャングの暴力に関する会議の直後、警官たちの横を通り過ぎる巡査部長がデメロールについて言及しています。彼はユーモラスにこう言います。「僕に必要なのはデメロールのショットと清潔なシーツだ」

デメロールは、ニルヴァーナの曲「ペニーロイヤル・ティー」の1990年版で言及されています。この鎮痛剤は「悪い姿勢」による痛みを和らげるために使われていることが示唆されています。しかし、この歌詞は1993年にリリースされたアルバム『イン・ユーテロ』に収録された最終版には含まれていませんでした。[ 53 ]

参照

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