メチルチオトランスフェラーゼ

メチルチオトランスフェラーゼは、ラジカルS-アデノシルメチオニン（ラジカルSAM）スーパーファミリーに属する酵素です。これらの酵素は、tRNAやタンパク質を含む様々な生化学物質へのメチルチオ基の付加を触媒します。 [ 1 ]メチルチオトランスフェラーゼは、基質と反応機構に基づいて4つのクラスに分類されます。[ 2 ]すべてのメチルチオトランスフェラーゼは、2つのFe-Sクラスター（1つは標準クラスター、もう1つは補助クラスター）を含むことが示されており、どちらも基質へのメチルチオ基の付加に機能します。[ 3 ]

概要

メチルチオトランスフェラーゼ（MTTase）は、ラジカルSAM酵素スーパーファミリーのサブセットです。これらの酵素は、タンパク質またはtRNA基質へのメチルチオ基の付加を触媒します。 [ 1 ]ラジカルS-アデノシルメチオニン酵素（ラジカルSAM酵素とも呼ばれます）は、S-アデノシル-L-メチオニンをL-メチオニンと5'-デオキシアデノシル5'-ラジカル（5'-dA）に切断する金属タンパク質です。[ 3 ] 5'-dAは、ラジカルSAMによって触媒される反応における中間体です。5'-dAは基質から水素を除去し、基質上のその炭素に別の基を付加します。[ 3 ]すべてのラジカルSAMは、反応を完了するために、保存されたシステインモチーフCX 3 CX 2 Cを介して存在する還元された[4Fe-4S]クラスターを必要とする。 [ 3 ]ラジカルSAMは、1つまたは複数のFe-Sクラスターを持つことができる。この場合、メチルチオトランスフェラーゼは複数のクラスターを持つ。ラジカルSAMは、代謝や細胞内で使用される多くの補因子の生合成など、生命の3つのドメインすべてにおける多くの細胞プロセスに関与している。[ 3 ]

メチルチオトランスフェラーゼには4つのクラスが知られており、3つのクラスはtRNAのメチルチオ化に関与し、1つのクラスはタンパク質のメチルチオ化に関与している。[ 2 ]同定されたすべてのメチルチオトランスフェラーゼは、タンパク質内に2つの Fe-S 活性クラスターと3つの特徴的なドメインを持っている。[ 1 ] [ 2 ]これらの3つの構造ドメインには、補助的な Fe-S クラスターを含む N 末端の未特徴付けタンパク質ファミリー 0004 (UPF0004) ドメイン、中心の活性 Fe-S モチーフを含む中心ラジカル SAM モチーフ、および基質認識に関与すると考えられる C 末端の「TRAM」ドメインが含まれる。[ 1 ] [ 2 ] 2つの Fe-S クラスターのうち、中心のクラスターは 5'-dA を生成するために使用される SAM に結合し、補助的なクラスターはあまり研究されていない機能を持っている。ほとんどの研究では、この補助クラスターは触媒反応中に硫黄の直接供与体として機能するか、触媒反応中に使用するために外因性の硫黄源を調整する機能を持つことが示唆されています。[ 4 ]比較的よく研究されているメチルチオトランスフェラーゼMiaBでは、補助クラスターが触媒反応中にメチルチオ基の硫黄を直接供与すると考えられています。[ 4 ]

提案されたメカニズム

メチルチオトランスフェラーゼは、様々な生化学生成物へのメチルチオ基の付加を触媒する。メチルチオ基の転移は、複数の Fe-S クラスターを必要とする複雑な反応である。これまでの文献では、酵素は、まず基質に硫黄を付加し、次に2 番目の SAM 分子由来のメチル基を付加するという順序で機能すると提案されている[ 5 ]。このメカニズムは最近の研究では支持されていない。現在の研究では、最初の SAM 分子のメチル基が補助的な [4Fe-4S] クラスター内の硫黄に転移してメチルチオ基を形成し、次に 2 番目の SAM 分子の切断によって生成される 5'-dA ラジカル中間体によって促進されるラジカル機構を介して生成物に転移すると提案されている[ 4 ] 。 [ 6 ] MiaB と RimO で提案されているメカニズムは若干異なり、MiaB では配位硫黄をメチルチオ基として使用し[ 4 ]、RimO ではクラスター内の固有の鉄原子に結合した外部硫黄をメチルチオ基として使用します。[ 6 ]この違いにもかかわらず、どちらもメカニズムの基本原理は同じです。つまり、補助的な[4Fe-4S]クラスターを使用してメチルチオ化中間体を作成し、次にメチルチオ基を基質に付加します。[ 4 ] [ 6 ]

既知の例

μ3架橋硫化物の求核攻撃によるMiaBの[3Fe-4S] 0補助クラスターの形成。Zhang et al. 2020より改変。

ミアB

MiaBは、tRNA中の修飾アデノシン塩基N6-イソペンテニルアデノシンをC2-メチルチオ-N6-イソペンテニルアデノシンにメチルチオ化させるメチルチオトランスフェラーゼである。この反応では、不活性CH結合にメチルチオ基を付加する。[ 1 ] [ 3 ] [ 4 ] tRNA中のこの塩基の修飾は、mRNAからタンパク質への翻訳中に、コドン-アンチコドン結合とリボソーム読み枠の維持を強化する。[ 4 ]ここで説明する他のメチルチオトランスフェラーゼとは異なり、MiaBは二次硫黄供与体を使用する代わりに、メチルチオ化のための硫黄基を自ら供与し、また、単一のポリペプチド内で2つのSAM依存反応を完了する。[ 3 ]

MtaB

MtaBは、細菌、古細菌、真核生物に存在するメチルチオトランスフェラーゼであり、ANNコドンをコードするtRNAの37番目の位置にある修飾アデノシン塩基N6-スレオニルカルバモイルアデノシンを2-メチルチオ-N6-スレオニルカルバモイルアデノシンにメチルチオ化します。 [ 1 ] [ 7 ] MiaBやRimOと比較すると、MtaBはあまり研究されていませんが、それでもさまざまな細胞プロセスに関与している可能性があります。この特定のMTTaseを研究する潜在的な用途の1つは、それがヒトの遺伝子CDKAL1によってコードされていることです。この遺伝子は、変異またはダウンレギュレーションされるとインスリン分泌の減少を増加させ、2型糖尿病を発症するリスクを高めることが知られています。[ 1 ] [ 7 ]

リムオ

RimO触媒によるアスパラギン酸β炭素へのメチルチオ基付加の機構。Landgraf et al. 2013より改変。

RimOは、細菌、特に大腸菌におけるリボソームS12タンパク質のAsp88残基のβ炭素のメチルチオ化を完了させるメチルチオトランスフェラーゼである。[ 1 ] [ 2 ]このMTTaseは、これまで同定された他のすべてのMTTaseがtRNAを修飾するのに対し、翻訳後修飾を引き起こすことが初めて同定されたMTTaseである。RimOは他のクラスのMTTaseとは異なる基質に作用するが、タンパク質の一次構造と作用機構は比較的類似している。[ 1 ]

参考文献

  1. ^ a b c d e f g h i Wang, Jiarui; Woldring, Rory P.; Román-Meléndez, Gabriel D.; McClain, Alan M.; Alzua, Brian R.; Marsh, E. Neil G. (2014-09-19). 「ラジカルSAM酵素学の最近の進歩：新たな構造とメカニズム」. ACS Chemical Biology . 9 (9): 1929– 1938. doi : 10.1021/cb5004674 . ISSN  1554-8929 . PMC  4168785. PMID 25009947  .
  2. ^ a b c d e Lee, Kyung-Hoon; Saleh, Lana; Anton, Brian P.; Madinger, Catherine L.; Benner, Jack S.; Iwig, David F.; Roberts, Richard J.; Krebs, Carsten; Booker, Squire J. (2009-10-27). 「ラジカルSAMスーパーファミリーのメチルチオトランスフェラーゼサブクラスの新メンバーであるRimOの特性評価」 .生化学. 48 ( 42): 10162– 10174. doi : 10.1021/bi900939w . ISSN 0006-2960 . PMC 2952840. PMID 19736993 .   
  3. ^ a b c d e f g Booker, Squire J; Cicchillo, Robert M; Grove, Tyler L (2007). 「ラジカルS-アデノシルメチオニンタンパク質における自己犠牲」 . Current Opinion in Chemical Biology . 11 (5): 543– 552. doi : 10.1016/ j.cbpa.2007.08.028 . PMC 2637762. PMID 17936058 .  
  4. ^ a b c d e f g Zhang, Bo; Arcinas, Arthur J.; Radle, Matthew I.; Silakov, Alexey; Booker, Squire J.; Krebs, Carsten (2020-01-29). 「ラジカルS-アデノシルメチオニンメチルチオトランスフェラーゼMiaBの触媒反応の第一段階は、[3Fe-4S]0-様補助クラスターを持つ中間体を生成する」 . Journal of the American Chemical Society . 142 (4): 1911– 1924. Bibcode : 2020JAChS.142.1911Z . doi : 10.1021/ jacs.9b11093 . ISSN 0002-7863 . PMC 7008301. PMID 31899624 .   
  5. ^ Fontecave, M.; Mulliez, E.; Atta, M. (2008-03-21). 「メチルチオレーション反応の新たな展望」. Chemistry & Biology . 15 (3): 209– 210. doi : 10.1016/j.chembiol.2008.02.011 . ISSN 1074-5521 . PMID 18355719 .  
  6. ^ a b c Landgraf, Bradley J.; Arcinas, Arthur J.; Lee, Kyung-Hoon; Booker, Squire J. (2013-10-16). 「ラジカルS-アデノシルメチオニンメチルチオトランスフェラーゼRimOおよびMiaBにおける中間メチルキャリアの同定」 . Journal of the American Chemical Society . 135 (41): 15404– 15416. Bibcode : 2013JAChS.13515404L . doi : 10.1021/ ja4048448 . ISSN 0002-7863 . PMC 4023531. PMID 23991893 .   
  7. ^ a b Arragain, Simon; Handelman, Samuel K.; Forouhar, Farhad; Wei, Fan-Yan; Tomizawa, Kazuhito; Hunt, John F.; Douki, Thierry; Fontecave, Marc; Mulliez, Etienne; Atta, Mohamed (2010-09-10). 「tRNA中の2-メチルチオ- N 6 -スレオニルカルバモイルアデノシン生合成における真核生物および原核生物メチルチオトランスフェラーゼの同定」 . Journal of Biological Chemistry . 285 (37): 28425– 28433. doi : 10.1074/jbc.M110.106831 . ISSN 0021-9258 . PMC 2937867 . PMID 20584901。   
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