メゼライン

メゼライン

名前
その他の名前 メセレイン; 12β-[( E , E )-5-フェニル-2,4-ペンタジエノイルオキシ]ダフネトキシン; ダフネトキシン,12-[(1-オキソ-5-フェニル-2,4-ペンタジエニル)オキシ]-,12-ベータ( E , E )]
識別子
CAS番号	34807-41-5^はい
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
バイルシュタイン参考文献	1675867
ケムスパイダー	21242853^はい
ECHA 情報カード	100.159.782
EC番号	631-545-8
PubChem CID	24832075
国連番号	2811
CompToxダッシュボード（EPA）	DTXSID3025673
InChI InChI=1S/C38H38O10/c1-21(2)36-30(44-27(40)18-12-11-15-24-13-7-5-8-14-24)2 3(4)37-26-19-22(3)29(41)35(26,43)33(42)34(20-39)31(45-34)28(37)32(36)46-3 8(47-36,48-37)25-16-9-6-10-17-25/h5-19,23,26,28,30-33,39,42-43H,1,20H2,2-4H3/b15-11+,18-12+/t23-,26-,28+,30-,31+,32-,33-,34+,35-,36+,37+,38-/m1/s1 キー: DLEDLHFNQDHEOJ-UDTOXTEMSA-N
笑顔 OC[C@]12O[C@H]1[C@H]1[C@H]3O[C@]4(O[C@]1([C@H]1[C@@]([C@@H]2O)(O)C(=O)C(=C1)C)[C@@H]([C@@]3(O4)C(=C)C)OC(=O)/C=C/C=C/c1ccccc1)C)c1ccccc1
プロパティ
化学式	C 38 H 38 O 10
モル質量	654.712  g·mol ^−1
融点	258.0～262.0℃; 496.4～503.6℉; 531.1～535.1K
危険性[ 1 ]
GHSラベル：
ピクトグラム
シグナルワード	警告
危険有害性情報	H315、H317
注意事項	P261、P264、P272、P280、P302+P352、P321、P332+P313、P333+P313、P362、P363、P501
NFPA 704（ファイアダイヤモンド）	2 1 0
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。 はい 検証する （何ですか  ？） ^はい北 情報ボックスの参照

メゼレインは、ジンチョウゲ科（Daphne mezereum）および関連植物の樹液に含まれる毒性のあるジテルペンエステルです。トウダイグサ科（Euphorbiaceae）およびジンチョウゲ科（Thymelaeaceae）の植物は、ジアシルグリセロール（DAG）を模倣し、タンパク質キナーゼCの異なるアイソフォームを活性化する能力を持つ、多種多様なホルボールエステルを有しています。メゼレインは1975年に初めて単離されました。マウスにおいて抗白血病作用を示す一方で、同種において皮膚がんの弱い促進因子としても知られています。^{[ 2 ]}植物体の全部位には、主毒と考えられているメゼレインを含む、刺激性の強い樹液が含まれています。樹液は特に樹皮と果実に多く含まれています。

メゼレインは脂溶性が高く、嘔吐、下痢、口腔灼熱感を引き起こすことがあります。大量に摂取すると、震え、瞳孔の散大、口腔や腸管の損傷、さらには死に至ることもあります。また、皮膚を刺激し、静脈の軽度の損傷によって発赤を引き起こすこともあります。この発赤を引き起こすため、メゼレインの樹液はかつて口紅として塗られていました。^{[ 2 ]}

歴史と代替用途

メゼレインは、ダフネ・メゼレウム（Daphne mezereum）に含まれています。^{[ 2 ]}この植物は、染料の製造、リウマチや慢性潰瘍の治療、化粧品として使用されてきました。^{[ 3 ] [ 4 ]}ホメオパシーでは、主に皮膚疾患の治療に用いられますが、消化器疾患や鬱血に伴う不安の治療にも処方されます。^{[ 5 ]}この植物の毒性が明らかになると、これらの用途は放棄されました。しかし、その毒性は新たな用途にもつながりました。極端な例では、果実が自殺に利用されることもあります。^{[ 6 ]}

メゼレインとダフネトキシン

メゼレインとダフネトキシンは、どちらもDaphne属に存在する毒素です。ダフネトキシンはメゼレインに類似した構造を持ちますが、フェニルペンタジエノイル基（メゼレインの構造図の左上）が欠落しています。どちらもPKC活性化因子ですが、選択性が異なります。メゼレインは抗白血病作用を示すのに対し、ダフネトキシンは抗白血病作用を示しません。^{[ 7 ]}

作用機序

メゼレインは第2段階の腫瘍プロモーターである。^{[ 8 ]} IPPモデルによると、腫瘍形成はイニシエーション、プロモーション、プログレッションの3段階で起こる。最初の段階であるイニシエーションでは、機能の変化を伴う遺伝子変異が起こる。これらの変異は多くの場合、がん遺伝子または調節配列で起こる。プロモーション段階では、細胞シグナル伝達経路との相互作用が起こる。これにより、イニシエーションを受けた細胞が成長に有利になる。最後の段階であるプログレッションでは、腫瘍は核型的に不安定になり、正常な染色体構造の形態学的変化が起こる。この不安定性はさらなる変異によって引き起こされる。これにより転移、過剰増殖、細胞環境による制御の喪失が起こる。腫瘍細胞が他の遺伝子を変異させるリスクが増加する。メゼレインのような第二段階の腫瘍プロモーターは腫瘍を誘発する能力はないが、誘発された細胞がさらなる変異に対してより感受性が高くなる状況や、誘発された細胞が成長に有利になる状況を作り出すことができる。^{[ 9 ] [ 10 ]} それら自体は変異を引き起こすのではなく、プロモーションは細胞シグナル伝達経路の妨害によって起こる。

メゼレインとその他のホルボールエステルは、タンパク質キナーゼ C (PKC) と相互作用します。タンパク質キナーゼ C は細胞周期を制御するため、相互作用する化学物質は増殖促進効果または増殖抑制効果を持つ可能性があります。PKC は通常、ジアシルグリセロール(DAG) によって活性化されます。DAG が PKC に結合すると、PKC の Ca ²⁺および膜ホスホイノシトールへの親和性が高まります。Ca ²⁺に結合した後、DAG-PKC-Ca ²⁺複合体は、膜ホスホイノシトールに結合して細胞膜に付着します。ここで、PKC はさまざまな基質をリン酸化できるようになり、細胞周期やアポトーシスなどを制御するいくつかの細胞内経路の活性に影響を及ぼします。PKC の細胞膜への結合は可逆的です。これは、しばらくすると DAG が酵素的に分解され、PKC の構造変化が起こり、膜から分離して基質のリン酸化を停止するためです。

メゼレインはDAGではなくPKCに結合します。メゼレインはDAGよりもPKCへの親和性が高く、DAGほど容易に分解されません。そのため、メゼレインが結合すると、PKCは通常よりもはるかに長く活性型構造を維持します。さらに、メゼレインがPKCに結合すると、PKCは活性化にCa ^2+を必要としなくなります。これにより、PKCが開始する経路が過剰に刺激され、細胞増殖が促進され、アポトーシスが減少します。^{[ 11 ]}

しかし、PKCの慢性的な活性化は、アポトーシスという悪影響をもたらすようです。さらに、メゼレインの高用量投与は、癌細胞の終末分化を促し、その増殖を阻害するために使用されています。このように、メゼレインは発癌性と非発癌性の両方の特性を持つ可能性があります。通常、低用量投与では有益な効果が得られ、高用量投与では毒性効果が見られます。^{[ 12 ] [ 13 ]}

用量反応関係

フィブロネクチンレベルの減少用量反応曲線

2-DG用量反応曲線の刺激

メゼレインは、ニワトリ胚線維芽細胞（CEF細胞）において、癌に関連する2つの作用を示すことが示されています。これらの作用は、2-デオキシ-D-グルコース（2-DG）輸送の刺激とフィブロネクチンの減少です。これらの作用は、マウスにおける腫瘍形成能と相関することが知られています。^{[ 14 ]}どちらの作用もPKCを介しています。^{[ 15 ] [ 16 ]}メゼレインのフィブロネクチンレベルを低下させる能力は、2-DG輸送を刺激する能力の46倍低いです。関連化合物では、この2つの作用の差は通常2～9倍です。これは、メゼレインの腫瘍形成能が弱いことと関係している可能性があります。

2-DG輸送の用量反応曲線は、メゼレイン濃度が約50 ng/mLで最適値を示します。用量反応曲線は通常S字型であるため、これは異例です。この挙動の説明は不明です。おそらく、高濃度では、メゼレインは親和性の低い酵素によって変換されます。その結果、有効濃度が低下し、効果も低下すると考えられます。この図では、メゼレイン濃度が0～約0.09 ng/mLの範囲でNOAEレベルが観察されています。最大効果の半分を与える濃度は、メゼレインの低濃度、約0.7 ng/mLで達成されます。

フィブロネクチン減少曲線の形状は、完全にではないものの、より一般的です。曲線の個々の部分はすべて多かれ少なかれ直線であり、S字型曲線には当てはまりません。この場合、最大投与量を決定できます。約103 ng/mLを超える濃度では、効果は多かれ少なかれ安定しています。NOAEレベルは、メゼレインの濃度1 ng/mLまで確認できます。最大効果の半分を与える濃度は約90 ng/mLです。2-DG輸送の最大効果の半分の濃度との差は顕著です。メゼレインは、フィブロネクチン減少に対して、2-DG刺激よりも46倍低い効果を引き起こし、明らかにこの効果は高濃度でのみ引き起こします。これは、メゼレインが弱い腫瘍プロモーターであることとも相関している可能性があります。

参考文献

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