ニトラゼパム
ニトラゼパム
臨床データ
商号アロドルム、アポドルム、アレム、セルソン、インソマ、インソミン、モガドン、ニトラドス、ニトラザドン、ニトロスン、ニトラベット、オルモドン、パクサドルム、レムノス、エパム、ソムナイト
AHFS / Drugs.com国際的な医薬品名
依存責任身体的：高い心理的：中程度
中毒責任適度
投与経路オーラル
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ53～94%
代謝肝臓
消失半減期16～38時間
排泄腎臓
識別子
  • 7-ニトロ-5-フェニル-1H-ベンゾ[ e ][1,4]ジアゼピン-2( 3H )-オン
CAS番号
PubChem CID
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.005.151
化学および物理データ
式C 15 H 11 N 3 O 3
モル質量281.271  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • [O-][N+](C1=CC2=C(C=C1)NC(CN=C2C3=CC=CC=C3)=O)=O
  • InChI=1S/C15H11N3O3/c19-14-9-16-15(10-4-2-1-3-5-10)12-8-11(18(20)21)6-7-13(12)17-14/h1-8H,9H2,(H,17,19) チェックはい
  • Key:KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N チェックはい
 ☒北チェックはい （これは何ですか？）（確認）  

ニトラゼパムは、モガドンなどのブランド名で販売されており、 [ 2 ] [ 3 ]ベンゾジアゼピン系の睡眠薬で、重度の不安や不眠症を短期的に緩和するために使用されます。[ 4 ]また、鎮静作用（気持ちを落ち着かせる）作用、[ 5 ]健忘作用（物忘れを誘発する）、抗けいれん作用、骨格筋弛緩作用もあります。

1950年代後半にスイスのホフマン・ラ・ロシュ社の研究チームによって初めて合成されました。[ 6 ] 1961年に特許を取得し、1965年に医療用として使用されるようになりました。[ 7 ]

医療用途

ニトラゼパム 5mg を含むモガドン錠の箱。

ニトラゼパムは、短期的な睡眠障害（不眠症）[ 8 ]、すなわち、寝つきの悪さ、頻繁な覚醒、早朝覚醒、またはこれらの組み合わせの治療に使用されます。

ニトラゼパムは、他の薬剤が効果を発揮しない場合にてんかん治療に用いられることがあります。年齢依存性てんかんで、非常に若年者に発症するウェスト症候群の治療において、ニトラゼパムはクロナゼパムよりも効果的であることが分かっています。対照試験では、ニトラゼパムは点頭てんかんに有効であることが示されており、他の抗てんかん薬が効果を発揮しない場合にニトラゼパムが考慮されることもあります。[ 9 ]しかし、長期治療では眠気、筋緊張低下、そして最も重要な抗てんかん効果に対する耐性が生じることが多く、ニトラゼパムは一般的に急性発作の管理に限定されます。ニトラゼパムはアルコール離脱症状を軽減する効果もあります。[ 10 ]

ニトラゼパム（フルガゼパム）の光活性化誘導体が研究目的で開発されている。[ 11 ]

副作用

より一般的な

より一般的な副作用としては、中枢神経抑制（眠気、めまい、抑うつ気分、疲労、運動失調、頭痛、めまい、記憶障害、運動機能障害、朝の二日酔いのような感覚、ろれつが回らない、身体能力の低下、感情の麻痺、注意力の低下、筋力低下、複視、不注意などが報告されています。不快な夢や反跳性不眠症も報告されています。

ニトラゼパムは、消失半減期が15～38時間（平均消失半減期26時間）の長時間作用型ベンゾジアゼピンです。 [ 12 ]夜間にニトラゼパムを服用すると、眠気、精神運動機能および認知機能の低下などの「二日酔い」効果が翌日まで持続する可能性があり、安全運転能力の低下や転倒や股関節骨折のリスク増加につながる可能性があります。[ 13 ]

あまり一般的ではない

あまり一般的ではない副作用としては、低血圧[ 14 ]、失神、動悸、発疹または掻痒、胃腸障害、性欲の変化などが挙げられますが、これらは比較的まれです。非常にまれに、興奮、刺激、幻覚、多動、不眠などの逆説的な反応が起こることがあります。また、抑うつ状態または夢を見る回数の増加、見当識障害、重度の鎮静、逆行性健忘、頭痛、低体温、振戦せん妄なども報告されています。[ 15 ]重度の肝毒性も報告されています。[ 16 ]

癌

ベンゾジアゼピンの使用は、癌を発症するリスクの増加と関連している。[ 17 ] しかし、矛盾する証拠は、このクラスの製品が本当に癌を誘発すると結論付けるためにはさらなる研究が必要であることを示唆している。[ 18 ]

死亡

302人の患者を対象とした解析では、難治性てんかんに対するニトラゼパム療法は他の薬物療法と比較して死亡リスクを増加させることが示された。ニトラゼパム療法による死亡リスクは、難治性てんかんの若年患者（本研究では3.4歳未満の小児）でより高い可能性がある。3.4歳以上の高齢小児では、本研究ではこの傾向が逆転しているように見える。[ 19 ]ニトラゼパムは小児の突然死を引き起こす可能性がある。ニトラゼパムは、小児において嚥下協調運動障害、高ピーク食道蠕動、気管支痙攣、輪状咽頭筋弛緩遅延、および人工呼吸器を必要とする重度の呼吸窮迫を引き起こす可能性がある。ニトラゼパムは、副交感神経過剰活動または迷走神経緊張症の発症を促進し、小児において致命的となる可能性のある呼吸窮迫につながる可能性がある。[ 20 ]

肝臓

ニトラゼパムは、他のニトロベンゾジアゼピン系薬剤と同様に、重篤な肝障害を引き起こすことが報告されている。ニトラゼパム、ニメタゼパム、フルニトラゼパム、クロナゼパムなどのニトロベンゾジアゼピン系薬剤は、 CYP3A4によって代謝活性化され、細胞毒性を引き起こすため、他のベンゾジアゼピン系薬剤よりも肝毒性が高い。この活性化は、フリーラジカルの生成やチオールの酸化、内因性高分子との共有結合を招き、細胞成分の酸化や正常な細胞機能の阻害を引き起こす。無毒性の薬剤が反応性代謝物に代謝されることは、様々な副作用と因果関係があると考えられている。[ 16 ]

その他の長期的な影響

ニトラゼパムの長期使用は、認知機能障害などの精神的および身体的健康リスクを伴う可能性があります。これらの副作用は、一定期間の禁断により改善が見られます。[ 21 ] [ 22 ] しかし、ベンゾジアゼピン系薬剤の使用と認知症の間には関連がないことを示唆する情報源もあります。[ 23 ]このクラスの薬剤が実際に認知機能の低下を引き起こすと断言するには、さらなる研究が必要です。

乱用の可能性

ニトラゼパムの娯楽目的の使用は一般的です。

この薬のモノグラフには、「ニトラゼパムによる治療は通常、7～10日間連続して行うべきではありません。2～3週間以上連続して使用する場合は、患者の完全な再評価が必要です。ニトラゼパムの処方は短期使用（7～10日間）を対象とし、1ヶ月分を超える量を処方してはいけません。依存症はわずか4週間で発生する可能性があります。」と記載されています。[ 24 ]

許容範囲

ニトラゼパムの作用に対する耐性は、定期的に使用するとしばしば現れます。ニトラゼパムに対する耐性の結果として、 脳組織中のGABA濃度の上昇とセロトニン作動系の活動状態の変化が起こります。ニトラゼパムの睡眠誘発作用に対する耐性は、約7日後に現れることがあります。また、抗けいれん作用に対する耐性も頻繁に現れます。

しかし、他の情報源によると、継続使用は必ずしも効果の低下につながるわけではないことが示されており[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]、これは耐性が自動的なものではなく、すべての患者が同程度の耐性を示すわけではないことを意味している。

依存と離脱

ニトラゼパムは、依存症、中毒、ベンゾジアゼピン離脱症候群を引き起こす可能性があります。ニトラゼパムの離脱は、アルコールやバルビツール酸系薬剤に見られる離脱症状に類似した症状を引き起こす可能性があります。一般的な離脱症状には、不安、不眠、集中力の低下、疲労などがあります。[ 28 ]ニトラゼパムを短期間の単回夜間投与した後、投与を中止すると反跳性不眠症が発現しました。[ 29 ]

特別な予防措置

ベンゾジアゼピンは、アルコールや薬物に依存している人や精神疾患を併発して いる人に使用する場合には特別な注意が必要である。[ 30 ]ニトラゼパムを就労年齢の人に処方する場合には、精神運動能力に著しい障害が生じる可能性があるため注意が必要である。この障害は、高用量を処方した場合にさらに大きくなる。[ 31 ]

ニトラゼパムを5 mg以上服用すると、覚醒能力が著しく低下し、眠気も増す。[ 32 ] ニトラゼパムを5 mg以上服用すると運転能力が低下し[ 33 ]、他の睡眠薬と同様に交通事故のリスクが増加する。[ 34 ]高齢者の場合、ニトラゼパムは体のバランス障害による転倒や股関節骨折のリスク増加と関連している。[ 35 ]ニトラゼパムの消失半減期は高齢者で40時間、若年成人で29時間である。[ 36 ] [ 37 ]ニトラゼパムは薬物乱用者や自殺念慮のある人が過剰摂取することが多く、死に至ることもある。[ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]ニトラゼパムは妊娠中に過剰摂取すると催奇形性があり、出生児の30％に先天性異常が見られます。 [ 41 ]入手可能な国では乱用されることが多い薬物です。[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]

5mgという低用量でも運転能力を低下させる可能性がある。[ 33 ]そのため、運転や注意力を必要とする活動を行う人は、ニトラゼパムの使用に注意するか、完全に避けるべきである。[ 45 ]

お年寄り

ニトラゼパムは、他のベンゾジアゼピン系および非ベンゾジアゼピン系と同様に、夜間または翌朝目覚めた人の体のバランスと立位の安定性に障害を引き起こします。転倒や股関節骨折が頻繁に報告されています。アルコールとの併用はこれらの障害を増加させます。これらの障害に対して部分的ではあるが不完全な耐性が生じます。[ 35 ]ニトラゼパムは転倒リスクが著しく増加するため、高齢患者には危険であることがわかっています。[ 46 ]このリスク増加はおそらく、ニトラゼパムの薬効が翌日まで長く持続するためです。[ 47 ]ニトラゼパムは、一般的な知的機能低下、歩行不能、失禁、構音障害、混乱、つまずき、転倒、見当識障害を特徴とする障害を誘発するため、高齢者には特に不適切な睡眠薬であり、5 mg という低用量から発生する可能性があります。ニトラゼパム誘発性症状は、高齢者の脳疾患、例えば認知症との誤診につながる可能性があり、また、やはり誤診される可能性のある起立性低血圧の症状を引き起こす可能性もあります。報告によると、ある老人科では、ニトラゼパム誘発性の障害や健康問題を抱える患者を月に 7 人も診察していました。この薬は、バルビツール酸系薬剤と同様に、高齢者には処方しないよう勧告されました。[ 48 ]ニトラゼパムとロラゼパムだけが、高齢者の転倒や骨折のリスクを高めることが分かっています。[ 49 ]中枢神経抑制は高齢者でより頻繁に発生し、特にニトラゼパムを 5 mg を超える用量でよく見られます。[ 50 ]若い患者も年配の患者も、ニトラゼパムを 3 晩使用した後、睡眠が改善されたと報告していますが、ニトラゼパムを摂取してから 36 時間後まで、覚醒感が少なくなり、精神運動テストが遅くなったとも報告しています。高齢者は認知障害を示し、血漿中ニトラゼパム濃度が若年者と同程度であったにもかかわらず、精神運動テストにおいて有意に多くのミスを犯しました。これは、加齢に伴う脳のニトラゼパムに対する感受性の上昇により、高齢者はニトラゼパムに対してより敏感であることを示唆しています。高齢者へのニトラゼパムの慢性投与は、錯乱や見当識障害を引き起こす可能性があります。また、ニトラゼパムの単回投与の効果は、投与後最大60時間持続する可能性があります。[ 51 ]

子供たち

ニトラゼパムは18歳未満の小児への使用は推奨されません。特に幼児への使用は危険です。てんかん治療のためニトラゼパムを使用している小児は、継続使用により数ヶ月以内に耐性が生じることがあり、長期間使用すると用量が増加することがよくあります。ニトラゼパムで治療した結節性硬化症の小児では、眠気、運動能力の低下、運動失調がよく見られる副作用でした。ニトラゼパムの副作用により、ニトラゼパムで治療した小児の運動能力や認知能力の発達が損なわれる可能性があります。ニトラゼパムを中止しても発作が再発することはまれで、ニトラゼパムを中止した小児の中には症状が改善した小児もいました。ニトラゼパムを服用している小児の多くで、5歳時点での歩行能力などの発達が損なわれましたが、他のいくつかの非ベンゾジアゼピン系抗てんかん薬では損なわれませんでした。ニトラゼパムで治療中の小児には、必要に応じてニトラ​​ゼパムを再検討し、徐々に中止することが推奨されています。[ 52 ]過剰な鎮静、唾液分泌過多、嚥下困難、誤嚥性肺炎の高発生率、および数例の死亡が、小児におけるニトラゼパム療法に関連していることが報告されている。[ 9 ]

妊娠

ニトラゼパムは新生児離脱症候群を引き起こす可能性があるため、妊娠中の使用は推奨されません。[ 53 ]また、アルコールや薬物に依存している人や精神疾患を併発している人にも一般的に推奨されません。[ 30 ]ニトラゼパムの評価には、臨床効果、副作用、薬物動態特性、毒性、薬物相互作用に基づいて薬剤を医薬品処方集に含めるべきかどうかを評価するための、オランダ、イギリス、フランスの客観的判断分析システムと呼ばれるシステムが使用されました。このシステムを用いたオランダの分析では、ニトラゼパムは医薬品処方集に不適切であることが判明しました。[ 54 ]

ニトラゼパムを妊娠中に使用すると、新生児の中毒を引き起こす可能性があります。また、ニトラゼパムや他のベンゾジアゼピンを妊娠中に使用すると、新生児離脱症候群が発生する可能性があり、過興奮、震え、胃腸障害（下痢や嘔吐）などの症状が現れます。ニトラゼパムを使用している母親は授乳してはいけません。[ 55 ]ニトラゼパムは、代謝中に活性代謝物は生成されませんが、薬物蓄積のリスクがある長時間作用型ベンゾジアゼピンです。心臓を含む様々な臓器に蓄積が起こる可能性があり、乳児ではさらに蓄積が大きくなります。ニトラゼパムは胎盤を急速に通過し、母乳中に大量に存在します。そのため、ニトラゼパムを含むベンゾジアゼピンは妊娠中は避けるべきです。[ 56 ]妊娠初期には、胎児のニトラゼパム濃度は母体の濃度よりも低く、妊娠後期には母体と胎児のニトラゼパム濃度は同程度になります。[ 57 ]世界的にベンゾジアゼピンは妊娠中に使用すると有害となることが知られており、ニトラゼパムは妊娠中のカテゴリーDの薬物です。

ベンゾジアゼピンは親油性で膜透過性が高いため、胎盤にも速やかに浸透し、薬物が大量に吸収されます。ニトラゼパムなどのベンゾジアゼピンを妊娠後期に特に高用量で使用すると、フロッピー乳児症候群を引き起こす可能性があります。[ 58 ]妊娠後期に使用すると、新生児に重度のベンゾジアゼピン離脱症候群を発症する可能性があります。ベンゾジアゼピンからの新生児の離脱症状には、筋緊張低下、哺乳拒否、無呼吸発作、チアノーゼ、寒冷ストレスに対する代謝反応障害などがあります。これらの症状は出産後数時間から数ヶ月間続くことがあります。[ 53 ]

その他の注意事項

低血圧に注意

低血圧の人はニトラゼパムによって低血圧が悪化する恐れがあるので注意が必要である。[ 14 ]

甲状腺機能低下症における注意

甲状腺機能低下症の人は、ニトラゼパムの代謝に長時間の遅延を引き起こし、著しい薬物蓄積につながる可能性があるため、注意が必要である。[ 59 ]

禁忌

ニトラゼパムは慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者、特にCOPDの急性増悪期の患者には使用を避けるべきである。睡眠薬を服用している患者では重篤な呼吸抑制が起こる可能性があるからである。[ 60 ]

他の睡眠薬と同様に、ニトラゼパムは交通事故のリスク増加と関連している。[ 34 ]ニトラゼパムは、運転または機械操作を行う患者には使用を避けることが推奨される。鎮静催眠薬使用者の運転能力を評価した研究では、ニトラゼパム使用者は投与後17時間まで運転能力に有意な低下が認められたのに対し、テマゼパム使用者には有意な運転能力の低下は認められなかった。これらの結果は、ニトラゼパムの長時間作用性を反映している。[ 61 ]

相互作用

ニトラゼパムは、CYP3A4の強力な阻害剤である抗生物質エリスロマイシンと相互作用し、ピーク濃度に影響を及ぼします。この相互作用は単独では臨床的に重要ではないと考えられています。[ 62 ]しかし、急性肺炎と腎不全の治療を受けている患者の症例報告では、不安、震え、うつ病が報告されています。ニトラゼパム、トリアゾラム、そしてエリスロマイシンの投与後、患者は反復性幻覚と異常な身体感覚を経験しました。ベンゾジアゼピン系薬剤を治療用量でエリスロマイシンと併用すると、特に他の重大な身体的合併症を有する患者では、重篤な精神病症状を引き起こす可能性があります。[ 63 ]

経口避妊薬はニトラゼパムのクリアランスを低下させ、その結果、ニトラゼパムの血漿中濃度が上昇し、蓄積する可能性がある。[ 64 ]リファンピシンはニトラゼパムのクリアランスを大幅に増加させるが、プロベネシドはニトラゼパムのクリアランスを大幅に低下させる。[ 65 ]シメチジンはニトラゼパムの排泄速度を遅くし、効果が長引いて蓄積のリスクが高まる。[ 66 ]ニトラゼパムとアルコールを併用すると、ベンゾジアゼピンとアルコールの両方の降圧作用が相乗的に増強される可能性がある。[ 67 ]ニトラゼパムを含むベンゾジアゼピンはモルヒネのグルクロン酸抱合を 阻害し、ラットの実験でモルヒネの濃度が上昇し、効果が長引く可能性がある。[ 68 ]

薬理学

ニトラゼパムはニトロベンゾジアゼピンです。[ 69 ] [ 70 ]化学名は1,3-ジヒドロ-7-ニトロ-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンで、1,4-ベンゾジアゼピンです。

ニトラゼパムは長時間作用し、脂溶性で、肝臓で酸化経路により代謝される。脳内のGABA受容体に関連するベンゾジアゼピン受容体に作用し、GABAとGABA A受容体の結合を促進する。[ 71 ] GABAは脳内の主要な抑制性神経伝達物質であり、眠気、筋弛緩、不安および発作の抑制を誘発し、中枢神経系の活動を鈍らせる。ニトラゼパムは、不眠症に処方されるZ薬ゾピクロンと作用が類似している。[ 72 ]ニトラゼパムおよび他のベンゾジアゼピンの抗けいれん作用は、ベンゾジアゼピン受容体ではなく、電位依存性ナトリウムチャネルに結合することに部分的または完全に起因する可能性がある。マウス脊髄細胞培養において、持続的な反復発火は、ナトリウムチャネルの不活性化からの回復を遅らせるベンゾジアゼピンの影響によって制限されると思われる。[ 73 ]ニトラゼパムの筋弛緩作用は、除脳猫の脊髄における多シナプス経路の阻害を介して生じる。[ 74 ]ニトラゼパムはベンゾジアゼピン受容体の完全作動薬である。 [ 75 ]ラットにおけるニトラゼパムの薬理学的特性の一部には、内因性オピオイド系が関与している可能性がある。[ 76 ]ニトラゼパムは、マウスの脳内でアミノ酸グリシンとアラニンの含有量を減少させる。この減少は、ベンゾジアゼピン受容体の活性化によるものと考えられる。[ 77 ]高用量では、マウスの脳内でベンゾジアゼピン-GABA受容体複合体に対するニトラゼパムの作用の結果として、ヒスタミンの代謝回転の減少が起こる。[ 78 ]ニトラゼパムはヒトにおいてコルチゾール抑制作用を示した。[ 79 ] これは中枢ベンゾジアゼピン受容体とラット神経芽細胞腫細胞に見られる末梢型ベンゾジアゼピン受容体の両方に対する作動薬である。[ 80 ]

脳波と睡眠

睡眠研究において、ニトラゼパムは入眠潜時を短縮させた。精神老年病棟入院患者においては、プラセボ錠と比較して睡眠時間の増加に効果はなく、被験者の翌日の運動能力や日常生活活動能力を著しく低下させたため、精神老年病棟入院患者における睡眠補助薬として使用すべきではない。[ 81 ]

この薬はレム睡眠の開始を遅らせ、レム睡眠の持続時間を短縮させる。薬の投与中止後、レム睡眠の反跳がいくつかの研究で報告されている。[ 82 ]ニトラゼパムは睡眠段階に重大な影響を及ぼすことが報告されており、段階 1、3、4 の睡眠が減少し、段階 2 の睡眠が増加する。[ 83 ]若いボランティアでは、ニトラゼパムの薬理学的特性により、鎮静作用、精神運動機能の低下、立位安定性の低下が生じることがわかった。ニトラゼパムの血漿レベルに応じて、脳波検査ではアルファ活動の低下とベータ活動の増加が示された。[ 84 ]ニトラゼパム投与から 13 時間後には、パフォーマンスと意思決定能力が著しく低下した。ニトラゼパム摂取から 18 時間後には、脳波検査でアミロバルビタールよりも眠気と浅い睡眠がみられる。ニトラゼパム投与後18時間でEEGにより速い活動が記録された。[ 85 ]動物実験では、ニトラゼパムが皮質と扁桃体の高電圧徐波と紡錘波バーストの増加を含む自発EEGの眠気パターンを誘発し、海馬シータリズムが非同期になることが実証された。また、低電圧速波は特に皮質EEGで発生する。聴覚刺激と中脳網様体、後部視床下部、中心正中視床の電気刺激に対するEEG覚醒反応は有意に抑制される。視覚皮質の閃光によって引き起こされる光駆動反応もニトラゼパムによって抑制される。しかし、エスタゾラムの方が強力であることが判明した。[ 86 ]ニトラゼパムは、深い睡眠段階を抑制しながら、徐波光睡眠（SWLS）を用量依存的に増加させる。ニトラゼパムなどのベンゾジアゼピン系薬剤を使用すると、深い睡眠段階である第3段階と第4段階の時間が短くなります。ベンゾジアゼピン系薬剤による深い睡眠段階の抑制は、高齢者にとって特に問題となる可能性があります。高齢者はもともと深い睡眠段階の時間が短いためです。[ 87 ]

薬物動態学

ニトラゼパムは主に血漿タンパク質に結合する。[ 88 ]ニトラゼパムなどのベンゾジアゼピン系薬剤は脂溶性で、脳への取り込みが高い。[ 89 ]ニトラゼパムを経口投与した場合、最高血漿濃度に達するまでの時間は約2時間（0.5～5時間）である。ニトラゼパムの半減期は16.5～48.3時間である。若年者ではニトラゼパムの半減期は約29時間、高齢者では40時間とさらに長くなる。[ 36 ] [ 37 ]ニトラゼパムの低用量（5 mg）および高用量（10 mg）はどちらもヒトの成長ホルモンレベルを有意に上昇させる。[ 90 ]

ニトラゼパムの脳脊髄液中半減期は68時間であり、これはニトラゼパムが脳脊髄液から極めてゆっくりと排出されることを示している。[ 91 ]ニトラゼパムの吸収速度や生物学的利用能には、食事との同時摂取は影響を与えない。したがって、ニトラゼパムは食事の有無にかかわらず服用できる。[ 92 ]

過剰摂取

ニトラゼパムの過剰摂取は、酩酊状態、平衡感覚障害、ろれつが回らないといったベンゾジアゼピンの過剰摂取に典型的な症状を引き起こす可能性がある。重度の過剰摂取の場合、昏睡状態に進行し、死に至る可能性もある。ニトラゼパムをオピオイドと併用して乱用すると、ニトラゼパムの過剰摂取のリスクが大幅に高まる。これは、オピオイドであるブプレノルフィンの使用者の死亡に関する調査で強調されている。[ 93 ]ニトラゼパムなどのニトロベンゾジアゼピンは、重篤な神経学的影響を引き起こす可能性がある。[ 94 ]ニトラゼパムの過剰摂取は、先天異常の発生率が高い（出生の30％）。先天異常のほとんどは軽度の奇形である。[ 41 ]

ニトラゼパムの重度の過剰摂取は昏睡に至り、正中神経刺激後の中枢体性感覚伝導時間（CCT）の延長とN20の分散を引き起こします。脳幹聴性誘発電位（BEP）では、遅延ピーク間潜時（IPL）I-III、III-V、IVが認められます。したがって、ニトラゼパムの毒性過剰摂取はCCTとIPLの延長を引き起こします。ニトラゼパムの過剰摂取では、アルファパターン昏睡が特徴的な症状の一つであり、アルファパターンは脳の前頭葉と中枢部で最も顕著に現れます。[ 95 ] [ 96 ]

スウェーデンでは、 20年間の高齢者の薬物中毒による自殺の39%にベンゾジアゼピンが関与しており、ニトラゼパムとフルニトラゼパムはベンゾジアゼピンが関与する自殺の90%を占めている。死因の4分の3は溺死で、典型的には風呂場での溺死であった。スウェーデンの死亡診断書を調べたこの調査では、自殺に最も多く使用された薬物はベンゾジアゼピンであった。72%のケースでは、ベンゾジアゼピンのみが服用されていた。したがって、ベンゾジアゼピン、特にニトラゼパムとフルニトラゼパムは高齢者には慎重に処方されるべきである。[ 40 ]ニトラゼパム中毒による致命的な症例の脳サンプルでは、​​高濃度のニトラゼパムとその代謝物が死亡した人の脳から検出された。[ 97 ]

スウェーデンにおける死亡例の回顧的調査では、ベンゾジアゼピンが死亡に関係していた場合、ニトラゼパムとフルニトラゼパムが最も多く関与していた。この死亡原因調査では、薬物依存に関連するすべての死亡例でベンゾジアゼピンが要因となっていた。スウェーデンでは、ニトラゼパムとフルニトラゼパムは、自然死よりも自殺関連死に有意に多く関与していた。4件の症例では、ベンゾジアゼピンのみが唯一の死因であった。[ 38 ]オーストラリアでは、ニトラゼパムとテマゼパムが薬物の過剰摂取による死亡で最も多く検出されたベンゾジアゼピンであった。3分の1の症例では、ベンゾジアゼピンが唯一の死因であった。[ 39 ]

慢性疾患のある人はニトラゼパムの致死的過剰摂取に対して非常に脆弱であり、これらの人では比較的低用量でも致死的過剰摂取が起こる可能性がある。[ 98 ]

合成

2-アミノ-5-ニトロベンゾフェノン（1）と臭化ブロモアセチルとの反応によりアミド2が生成する。液体アンモニア中で閉環反応を行うとニトラゼパム（3）が得られる。より簡便には、ジアゼピノン（4 ）は硫酸中で硝酸カリウムを用いて、より反応性の高いC7位を直接ニトロ化することができる。

ニトラゼパムの合成: [ 99 ] [ 100 ]

参照

参考文献

  1. ^アンビサ(2023-03-31). 「RDC No. 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes、Psicotropicas、Precursoras e Outras sob Controle Especial」 [大学理事会決議 No. 784 - 特別管理下の麻薬、向精神薬、前駆体、およびその他の物質のリスト] (ブラジルポルトガル語)。Diário Oficial da União (2023-04-04 公開)。2023-08-03 のオリジナルからアーカイブされました。2023-08-16に取得。
  2. ^ 「ベンゾジアゼピンの名称」 non-benzodiazepines.org.uk。2008年12月8日時点のオリジナルよりアーカイブ。2008年12月29日閲覧。
  3. ^ “インソミン錠5mg” . laaketietokeskus.fi。
  4. ^ 「睡眠薬と抗不安薬」 BNF . 2014年8月14日閲覧。
  5. ^安井正人、加藤亜弥、兼正隆、村田真司、西富和也、小池和久、他。 (2005 年 6 月)。 「[ベンゾジアゼピン系睡眠薬の薬理学的プロファイルおよび受容体サブタイプとの相関]」。日本精神薬理学雑誌25 ( 3) : 143–151。OCLC 111086408 。PMID 16045197。  
  6. ^ 「ベンゾジアゼピン」 .リリース. 2013年4月9日. 2023年3月22日閲覧。
  7. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006).アナログベースの創薬. John Wiley & Sons. p. 537. ISBN 9783527607495。
  8. ^田中 正治、末丸 健、渡辺 誠、崔 亮、李 文、荒木 浩 (2008年7月). 「異なる受容体選択性を持つ短時間作用型および長時間作用型ベンゾジアゼピン受容体作動薬の、チオペンタール誘発麻酔マウスにおける運動協調および筋弛緩に対する比較」 . Journal of Pharmacological Sciences . 107 (3): 277– 284. doi : 10.1254/jphs.FP0071991 . PMID 18603831 . 
  9. ^ a b Tsao CY (2009年5月20日). 「乳児けいれんの治療における現在の傾向」 .神経精神疾患と治療. 5 : 289–299 . doi : 10.2147/ndt.s4488 . PMC 2695218. PMID 19557123 .  
  10. ^ Isojärvi JI, Tokola RA (1998年12月). 「知的障害者のてんかん治療におけるベンゾジアゼピン」. Journal of Intellectual Disability Research . 42 Suppl 1 (1): 80– 92. PMID 10030438 . 
  11. ^ a b Rustler K, Maleeva G, Gomila AM, Gorostiza P, Bregestovski P, König B (2020年10月). 「フルギミド系増強剤によるGABAA受容体の光学的制御」. Chemistry : A European Journal . 26 (56): 12722– 12727. doi : 10.1002/chem.202000710 . PMC 7589408. PMID 32307732 .  
  12. ^ 「ベンゾジアゼピン当量表 - ベンゾジアゼピンの当量投与量一覧」 www.non-benzodiazepines.org.uk 。 2007年7月17日時点のオリジナルよりアーカイブ。2022年1月11日閲覧。
  13. ^ Vermeeren A (2004). 「催眠薬の残留効果：疫学と臨床的意義」. CNS Drugs . 18 (5): 297– 328. doi : 10.2165/00023210-200418050-00003 . PMID 15089115. S2CID 25592318 .  
  14. ^ a b Hossmann V, Maling TJ, Hamilton CA, Reid JL, Dollery CT (1980年8月). 「クロニジンとニトラゼパムの鎮静作用と心血管系への影響」. Clinical Pharmacology and Therapeutics . 28 (2): 167– 176. doi : 10.1038/clpt.1980.146 . PMID 7398184. S2CID 71760513 .  
  15. ^ Impallomeni M, Ezzat R (1976年1月). 「レター：ニトラゼパム投与に伴う低体温」 . British Medical Journal . 1 (6003): 223– 224. doi : 10.1136/bmj.1.2665.223 . PMC 1638481. PMID 1247796 .  
  16. ^ a b水野和也、加藤雅紀、奥村洋、中川直、根岸隆、橋爪隆、他。 (2009 年 2 月)。 「CYP3A4によるベンゾジアゼピンの代謝活性化」。薬物の代謝と性質。37 (2): 345–351 .土井: 10.1124/dmd.108.024521。PMID 19005028。S2CID 5688931。  
  17. ^ Kim HB, Myung SK, Park YC, Park B (2017年2月). 「ベンゾジアゼピンの使用とがんリスク：観察研究のメタアナリシス」 . International Journal of Cancer . 140 (3): 513– 525. doi : 10.1002/ijc.30443 . PMID 27667780 . 
  18. ^ Brandt J, Leong C (2017年12月). 「ベンゾジアゼピン系薬剤とZドラッグ：疫学研究で報告された主要な有害事象の最新レビュー」 . Drugs in R&D . 17 (4): 493– 507. doi : 10.1007/s40268-017-0207-7 . PMC 5694420. PMID 28865038 .  
  19. ^ Rintahaka PJ, Nakagawa JA, Shewmon DA, Kyyronen P, Shields WD (1999年4月). 「ニトラゼパム治療中の難治性てんかん患者における死亡率」 .てんかん. 40 (4): 492– 496. doi : 10.1111/j.1528-1157.1999.tb00746.x . PMID 10219277. S2CID 10133690 .  
  20. ^ Lim HC, Nigro MA, Beierwaltes P, Tolia V, Wishnow R (1992年9月). 「ニトラゼパム誘発性輪状咽頭嚥下障害、異常食道蠕動および関連する気管支痙攣：ニトラゼパム関連突然死の推定原因」. Brain & Development . 14 (5): 309– 314. doi : 10.1016/s0387-7604(12)80149-5 . PMID 1456385. S2CID 23523653 .  
  21. ^ Ashton H (2005年5月). 「ベンゾジアゼピン依存症の診断と管理」. Current Opinion in Psychiatry . 18 (3): 249– 255. doi : 10.1097/01.yco.0000165594.60434.84 . PMID 16639148. S2CID 1709063 .  
  22. ^アシュトン・H (2004). 「ベンゾジアゼピン依存症」. Haddad P, Dursun S, Deakin B (編). 『有害症候群と精神科薬：臨床ガイド』 . オックスフォード大学出版局. pp.  239–60 . ISBN 978-0-19-852748-0。
  23. ^ Grossi CM, Richardson K, Fox C, Maidment I, Steel N, Loke YK, 他 (2019年10月). 「抗コリン薬およびベンゾジアゼピン系薬剤の使用と認知症発症リスク：英国コホート研究」 . BMC Geriatrics . 19 (1): 276. doi : 10.1186/s12877-019-1280-2 . PMC 6802337. PMID 31638906 .  
  24. ^ Hoffmann–La Roche . 「Mogadon」 .RxMed . 2009年5月26日閲覧。
  25. ^ Adam K, Adamson L, Brezinová V, Hunter WM (1976年6月). 「ニトラゼパム：持続的に効果的だが離脱症状が現れる」 . British Medical Journal . 1 (6025): 1558–1560 . doi : 10.1136 / bmj.1.6025.1558 . PMC 1640482. PMID 179657 .  
  26. ^ Oswald I, French C, Adam K, Gilham J (1982年3月). 「ベンゾジアゼピン系睡眠薬は24週間効果が持続する」 . British Medical Journal . 284 (6319): 860– 863. doi : 10.1136/bmj.284.6319.860 . PMC 1496323. PMID 6121605 .  
  27. ^ Kangas L, Kanto J, Lehtinen V, Salminen J (1979年5月). 「不眠症の精神科外来患者に対するニトラゼパムの長期治療」. Psychopharmacology . 63 ( 1): 63– 66. doi : 10.1007/BF00426923 . PMID 112623. S2CID 27388443 .  
  28. ^ Străulea AO、Chiriţă V (2009 年 7 月 - 9 月)。「[ベンゾジアゼピン依存症における離脱症候群とその管理]」 [ベンゾジアゼピン依存症における離脱症候群とその管理]。Revista Medico-Chirurgicala a Societatii de Medici Si Naturalisti Din Iasi (ルーマニア語)。113 (3): 879–884 . PMID 20191849。 
  29. ^ Kales A, Scharf MB, Kales JD, Soldatos CR (1979年4月). 「反跳性不眠症：特定のベンゾジアゼピン系薬剤の離脱後に生じる潜在的な危険性」. JAMA . 241 (16): 1692– 1695. doi : 10.1001/jama.241.16.1692 . PMID 430730 . 
  30. ^ a bオーティエ N、バレイサック D、ソートロー M、ザンガレリ A、コーティ P、ソモジ AA、他。 (2009 年 11 月)。 「ベンゾジアゼピン依存症：離脱症候群に焦点を当てる」。Annales Pharmaceutiques Françaises。67 (6): 408–413。土井: 10.1016/j.pharma.2009.07.001。PMID 19900604。 
  31. ^ Lahtinen U, Lahtinen A, Pekkola P (1978年2月). 「ニトラゼパムの手技、握力、反応時間への影響：特に睡眠への影響の主観的評価との関連において」. Acta Pharmacologica et Toxicologica . 42 (2): 130– 134. doi : 10.1111/j.1600-0773.1978.tb02180.x . PMID 343500 . 
  32. ^ Kozená L, Frantik E, Horváth M (1995年5月). 「ベンゾジアゼピン単回投与後の覚醒障害」. Psychopharmacology . 119 (1): 39– 45. doi : 10.1007/BF02246052 . PMID 7675948. S2CID 2618084 .  
  33. ^ a b Törnros J, Laurell H (1990年7月). 「単調な模擬運転におけるブロチゾラムの急性効果および持続効果とニトラゼパムおよびプラセボとの比較」 .薬理学・毒性学. 67 (1): 77– 80. doi : 10.1111/j.1600-0773.1990.tb00786.x . PMID 2395820 . 
  34. ^ a b Gustavsen I, Bramness JG, Skurtveit S, Engeland A, Neutel I, Mørland J (2008年12月). 「睡眠薬ゾピクロン、ゾルピデム、フルニトラゼパム、ニトラゼパムの処方に関連する交通事故リスク」.睡眠医学. 9 (8): 818– 822. doi : 10.1016/j.sleep.2007.11.011 . hdl : 10852/34650 . PMID 18226959 . 
  35. ^ a b Mets MA, Volkerts ER, Olivier B, Verster JC (2010年8月). 「睡眠薬の体のバランスと立位安定性への影響」.睡眠医学レビュー. 14 (4): 259– 267. doi : 10.1016/j.smrv.2009.10.008 . PMID 20171127 . 
  36. ^ a b Kangas L、Iisalo E、Kanto J、Lehtinen V、Pynnönen S、Ruikka I、他。 （1979年4月）。 「ニトラゼパムのヒト薬物動態: 年齢と病気の影響」。欧州臨床薬理学ジャーナル。15 (3): 163–170 .土井: 10.1007/bf00563100。PMID 456400。S2CID 19791755。  
  37. ^ a b Vozeh S (1981 年 11 月)。 「[高齢者におけるベンゾジアゼピンの薬物動態]」。Schweizerische Medizinische Wochenschrift。111 (47): 1789 ～ 1793 年。PMID 6118950。 
  38. ^ a b Ericsson HR, Holmgren P, Jakobsson SW, Lafolie P, De Rees B (1993年11月). 「剖検材料におけるベンゾジアゼピンの所見。致死例における相互作用因子を示す研究」. Läkartidningen . 90 (45): 3954– 3957. PMID 8231567 . 
  39. ^ a b Drummer OH, Ranson DL (1996年12月). 「突然死とベンゾジアゼピン」.アメリカ法医学病理学誌. 17 (4): 336– 342. doi : 10.1097/00000433-199612000-00012 . PMID 8947361 . 
  40. ^ a b Carlsten A, Waern M, Holmgren P, Allebeck P (2003). 「高齢者の自殺におけるベンゾジアゼピンの役割」. Scandinavian Journal of Public Health . 31 (3): 224– 228. doi : 10.1080/14034940210167966 . PMID 12850977. S2CID 24102880 .  
  41. ^ a b Gidai J, Acs N, Bánhidy F, Czeizel AE (2010年2月). 「ニトラゼパム大量服用による自殺を試みた43人の妊婦の子どもにおける先天異常」. Pharmacoepidemiology and Drug Safety . 19 (2): 175– 182. doi : 10.1002/pds.1885 . PMID 19998314. S2CID 25856700 .  
  42. ^ Ashton CH (2002). 「ベンゾジアゼピン乱用」 .薬物と依存症. Harwood Academic Publishers . 2007年9月25日閲覧。
  43. ^ Garretty DJ, Wolff K, Hay AW, Raistrick D (1997年1月). 「薬物中毒者によるベンゾジアゼピン乱用」 . Annals of Clinical Biochemistry . 34 (Pt 1) (Pt 1): 68– 73. doi : 10.1177/000456329703400110 . PMID 9022890. S2CID 42665843 .  
  44. ^ Chatterjee A, Uprety L, Chapagain M, Kafle K (1996). 「ネパールにおける薬物乱用：迅速評価研究」.麻薬問題速報. 48 ( 1–2 ): 11–33 . PMID 9839033 . 
  45. ^ Hindmarch I, Parrott AC (1980). 「鎮静剤と抗不安薬の併用が睡眠の主観的側面、ならびに夜間投薬後の翌朝の覚醒度およびパフォーマンスの客観的指標に及ぼす影響。I：急性投与」Arzneimittel-Forschung . 30 (6): 1025–1028 . PMID 6106498 . 
  46. ^ Shats V, Kozacov S (1995年6月). 「老年科における転倒：介護者と病院の責任」. Harefuah . 128 (11): 690–3 , 743. PMID 75576​​66 . 
  47. ^ Borland RG, Nicholson AN (1975年2月). 「2種類のベンゾジアゼピン（ニトラゼパムおよびフルラゼパム塩酸塩）とペントバルビタールナトリウムのヒトパフォーマンスに対する残留効果の比較」 . British Journal of Clinical Pharmacology . 2 (1): 9– 17. doi : 10.1111/j.1365-2125.1975.tb00465.x . PMC 1402497. PMID 10941 .  
  48. ^ Evans JG , Jarvis EH (1972年11月). 「ニトラゼパムと高齢者」 . British Medical Journal . 4 (5838): 487. doi : 10.1136/bmj.4.5838.487-a . PMC 1786736. PMID 4653884 .  
  49. ^ Trewin VF, Lawrence CJ, Veitch GB (1992年4月). 「ベンゾジアゼピン系薬剤およびその他の睡眠薬と高齢者の転倒発生率との関連性に関する調査」 . Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics . 17 (2): 129– 133. doi : 10.1111/j.1365-2710.1992.tb00750.x . PMID 1349894 . 
  50. ^ Greenblatt DJ, Allen MD (1978年5月). 「高齢者におけるニトラゼパムの毒性：ボストン共同薬物監視プログラムからの報告」 . British Journal of Clinical Pharmacology . 5 (5): 407– 413. doi : 10.1111 / j.1365-2125.1978.tb01646.x . PMC 1429343. PMID 656280 .  
  51. ^ Castleden CM, George CF, Marcer D, Hallett C (1977年1月). 「高齢期におけるニトラゼパムに対する感受性の上昇」 . British Medical Journal . 1 (6052): 10–12 . doi : 10.1136/bmj.1.157.10 . PMC 1603636. PMID 318894 .  
  52. ^ Dennis J, Hunt A (1985年9月). 「結節性硬化症の小児てんかんに対するニトラゼパムの長期使用」 . British Medical Journal . 291 (6497): 692– 693. doi : 10.1136/bmj.291.6497.692 . PMC 1416679. PMID 3929902 .  
  53. ^ a b McElhatton PR (1994年11月～12月). 「妊娠中および授乳中のベンゾジアゼピン使用の影響」.生殖毒性学. 8 (6): 461– 475. Bibcode : 1994RepTx...8..461M . doi : 10.1016/0890-6238(94)90029-9 . PMID 7881198 . 
  54. ^ Janknegt R, van der Kuy A, Declerck G, Idzikowski C (1996年8月). 「催眠薬．客観判断分析システム（SOJA）法による薬剤選択」. PharmacoEconomics . 10 (2): 152– 163. doi : 10.2165/00019053-199610020-00007 . PMID 10163418 . 
  55. ^セロー R (2010 年 4 月)。 「【子癇前症中の薬剤。胎児のリスクと薬理学】」。Annales Françaises d'Anesthésie et de Réanimation。29 (4): e37 – e46。土井：10.1016/j.annfar.2010.02.016。PMID 20347563。 
  56. ^オリーブ G、ドルー C (1977 年 1 月)。 「[周産期医療におけるベンゾジアゼピン使用の薬理学的根拠]」。フランセーズ・ド・ペディアトリーのアーカイブ。34 ( 1) : 74–89。PMID 851373 。 
  57. ^カンガス L、カントー J、エルッコラ R (1977 年 12 月)。 「ヒト胎盤を通過するニトラゼパムの移動」。欧州臨床薬理学ジャーナル。12 (5): 355–357。土井: 10.1007/BF00562451。PMID 598407。S2CID 21227168。  
  58. ^ Kanto JH (1982年5月). 「妊娠、出産、授乳期におけるベンゾジアゼピンの使用、特に薬物動態学的考察」. Drugs . 23 (5): 354– 380. doi : 10.2165/00003495-198223050-00002 . PMID 6124415. S2CID 27014006 .  
  59. ^ Kenny RA, Kafetz K, Cox M, Timmers J, Impallomeni M (1984年4月). 「甲状腺機能低下症におけるニトラゼパム代謝障害」 . Postgraduate Medical Journal . 60 (702): 296– 297. doi : 10.1136/pgmj.60.702.296 . PMC 2417841. PMID 6728755 .  
  60. ^ Midgren B, Hansson L, Ahlmann S, Elmqvist D (1990). 「安定した慢性閉塞性肺疾患患者におけるフェノチアジン系睡眠薬プロピオマジン単回投与の睡眠および酸素化への影響」呼吸; International Review of Thoracic Diseases . 57 (4): 239– 242. doi : 10.1159/000195848 . PMID 1982774 . 
  61. ^オハンロン JF、フォルケルツ ER (1986)。 「催眠術と本番運転」。Acta Psychiatrica Scandinavica。補足。332 : 95–104 .土井: 10.1111/j.1600-0447.1986.tb08985.x。PMID 3554901。S2CID 44982782。  
  62. ^ Luurila H, Olkkola KT, Neuvonen PJ (1995年4月). 「健常者におけるエリスロマイシンとニトラゼパムの相互作用」.薬理学・毒性学. 76 (4): 255– 258. doi : 10.1111/j.1600-0773.1995.tb00139.x . PMID 7617555 . 
  63. ^時永尚文、近藤毅、金子誠、大谷健、三原功、森田誠（1996年12月）. 「ベンゾジアゼピン系睡眠薬の治療用量とエリスロマイシンの併用投与後の幻覚」.精神医学と臨床神経科学. 50 (6): 337– 339. doi : 10.1111 / j.1440-1819.1996.tb00577.x . PMID 9014234. S2CID 22742117 .  
  64. ^ Back DJ, Orme ML (1990年6月). 「経口避妊薬との薬物動態学的相互作用」. Clinical Pharmacokinetics . 18 (6): 472– 484. doi : 10.2165/00003088-199018060-00004 . PMID 2191822. S2CID 32523973 .  
  65. ^ Brockmeyer NH, Mertins L, Klimek K, Goos M, Ohnhaus EE (1990年9月). 「リファンピシンおよび／またはプロベネシドのテマゼパムおよびニトラゼパムの薬物動態に対する比較効果」. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology . 28 (9): 387– 393. PMID 2228325 . 
  66. ^ Ochs HR, Greenblatt DJ, Gugler R, Müntefering G, Locniskar A, Abernethy DR (1983年8月). 「シメチジンはニトラゼパムのクリアランスを低下させる」. Clinical Pharmacology and Therapeutics . 34 (2): 227– 230. doi : 10.1038/clpt.1983.157 . PMID 6872417. S2CID 97229669 .  
  67. ^ Zácková P, Kvĕtina J, Nĕmec J, Nĕmcová J (1982年12月). 「ジアゼパムおよびニトラゼパムとエタノールの併用による心血管系への影響」. Die Pharmazie . 37 (12): 853– 856. PMID 7163374 . 
  68. ^ Pacifici GM, Gustafsson LL, Säwe J, Rane A (1986年4月). 「モルヒネと各種ベンゾジアゼピンの代謝相互作用」. Acta Pharmacologica et Toxicologica . 58 (4): 249– 252. doi : 10.1111/j.1600-0773.1986.tb00103.x . PMID 2872767 . 
  69. ^ Robertson MD, Drummer OH (1995年5月). 「細菌による死後薬物代謝」. Journal of Forensic Sc​​iences . 40 (3): 382– 386. doi : 10.1520/JFS13791J . PMID 7782744 . 
  70. ^ Danneberg P, Weber KH (1983). 「ジアゼピンの化学構造と生物学的活性」 . British Journal of Clinical Pharmacology . 16 (Suppl 2): 231S– 244S. doi : 10.1111/j.1365-2125.1983.tb02295.x . PMC 1428206. PMID 6140944 .  
  71. ^ Skerritt JH, Johnston GA (1983年5月). 「ベンゾジアゼピンおよび関連抗不安薬によるGABA結合の増強」. European Journal of Pharmacology . 89 ( 3–4 ): 193– 198. doi : 10.1016/0014-2999(83)90494-6 . PMID 6135616 . 
  72. ^ Sato K, Hong YL, Yang MS, Shibai T, Kawamoto H, Kitagawa H (1985年4月). 「ゾピクロンの中枢作用に関する薬理学的研究：ストレス下ラットの脳内モノアミンへの影響」. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology . 23 (4): 204– 210. PMID 2860074 . 
  73. ^ McLean MJ, Macdonald RL (1988年2月). 「ベンゾジアゼピンは細胞培養における脊髄ニューロンの活動電位の高頻度反復発火を抑制するが、ベータカルボリンは抑制しない」. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 244 (2): 789– 795. PMID 2450203 . 
  74. ^ Date SK, Hemavathi KG, Gulati OD (1984年11月). 「ニトラゼパムの筋弛緩作用の検討」. Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie . 272 (1): 129– 139. PMID 6517646 . 
  75. ^ Podhorna J, Krsiak M (2000年4月). 「マウスを用いた社会的葛藤試験におけるベンゾジアゼピン受容体部分作動薬Ro 19-8022の行動への影響」.行動薬理学. 11 (2): 143– 151. doi : 10.1097/00008877-200004000-00006 . PMID 10877119. S2CID 27601469 .  
  76. ^ Nowakowska E, Chodera A (1991年2月). 「ラットにおけるベンゾジアゼピンの運動作用におけるオピオイドメカニズムの関与に関する研究」.薬理学、生化学、行動学. 38 (2): 265– 266. doi : 10.1016/0091-3057(91 ) 90276-8 . PMID 1676167. S2CID 35953710 .  
  77. ^友野 誠・栗山 憲一 (1985年12月). "1H-1,2,4-トリアゾリルベンゾフェノン誘導体450191-Sの脳内神経活性アミノ酸含量に対する影響" .日本薬理学会誌. 39 (4): 558– 561. doi : 10.1254/jjp.39.558 . PMID 2869172 . 
  78. ^大石 亮, 西堀 正之, 伊藤 雄一, 佐伯 憲一 (1986年5月). 「ジアゼパム誘発性マウス脳内ヒスタミン代謝低下」. European Journal of Pharmacology . 124 (3): 337– 342. doi : 10.1016/0014-2999(86)90236-0 . PMID 3089825 . 
  79. ^ Christensen P, Lolk A, Gram LF, Kragh-Sørensen P (1992). 「ベンゾジアゼピン誘発性鎮静およびコルチゾール抑制．健康な男性ボランティアにおけるオキサゼパムとニトラゼパムのプラセボ対照比較」Psychopharmacology . 106 ( 4): 511– 516. doi : 10.1007/BF02244823 . PMID 1349754. S2CID 29331503 .  
  80. ^渡部 誠・吉井 正・緒方 暢・津野 明・奈良橋 毅 (1993年3月). 「神経芽腫細胞におけるベンゾジアゼピン系薬剤による一過性および長期持続性カルシウムチャネル電流の異なる阻害」. Brain Research . 606 (2): 244– 250. doi : 10.1016/0006-8993(93)90991-U . PMID 8387860. S2CID 40892187 .  
  81. ^ Linnoila M, Viukari M (1976年6月). 「精神老年入院患者における睡眠補助薬としてのニトラゼパムとチオリダジンの有効性と副作用」.英国精神医学ジャーナル. 128 (6): 566– 569. doi : 10.1192/ bjp.128.6.566 . PMID 776314. S2CID 45948499 .  
  82. ^ Adam K, Oswald I (1982年7月). 「クロルメザノンとニトラゼパムの睡眠への影響の比較」 . British Journal of Clinical Pharmacology . 14 (1): 57– 65. doi : 10.1111/j.1365-2125.1982.tb04934.x . PMC 1427586. PMID 7104168 .  
  83. ^ Mizuki Y, Suetsugi M, Hotta H, Ushijima I, Yamada M (1995年5月). 「正常ヒトにおけるREM睡眠に対するブトクタミド水素コハク酸塩の刺激効果」. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry . 19 (3​​): 385– 401. doi : 10.1016/0278-5846(95)00020-V . PMID 7624490. S2CID 25074381 .  
  84. ^田崎 剛志、多田 健、野上 雄志、竹村 暢志、石川 功 (1989). 「健常者におけるブトクタミド水素コハク酸塩およびニトラゼパムの精神運動機能および脳波への影響」.精神薬理学. 97 (3): 370– 375. doi : 10.1007/BF00439453 . PMID 2497487. S2CID 24330487 .  
  85. ^ Malpas A, Rowan AJ, Boyce CR, Scott DF (1970年6月). 「ニトラゼパムおよびアミロバルビタールナトリウムの単回投与後の持続的な行動および脳波の変化」 . British Medical Journal . 2 (5712): 762– 764. doi : 10.1136/bmj.2.3382.762 . PMC 1700857. PMID 4913785 .  
  86. ^渡辺S、太田H、櫻井Y、高尾K、植木S (1986年7月)。「[慢性電極インプラントを装着したウサギにおける 450191-S とその代謝物の脳波検査への影響]」。日本薬学雑誌。フォリア ファーマコロジカ ジャポニカ。88 (1): 19–32 .土井: 10.1254/fpj.88.19。PMID 3758874。 
  87. ^野口 浩、北住 健、森 正治、柴 毅（2004年3月）. 「非ベンゾジアゼピン系鎮静・催眠薬ザレプロンのラットにおける脳波学的特性」 . Journal of Pharmacological Sciences . 94 (3): 246– 251. doi : 10.1254/jphs.94.246 . PMID 15037809 . 
  88. ^ Tokola RA, Neuvonen PJ (1983). 「抗てんかん薬の薬物動態」 . Acta Neurologica Scandinavica. Supplementum . 97 : 17–27 . doi : 10.1111/j.1600-0404.1983.tb01532.x . PMID 6143468. S2CID 25137468 .  
  89. ^ Hertz MM, Paulson OB (1980年5月). 「ヒトにおける脳毛細血管血流の不均一性と血液脳関門透過性推定への影響」 . The Journal of Clinical Investigation . 65 (5): 1145– 1151. doi : 10.1172/JCI109769 . PMC 371448. PMID 6988458 .  
  90. ^ Kangas L, Kanto J, Syvälahti E (1977年7月). 「急性摂取後の血漿ニトラゼパム濃度と鎮静作用および血清成長ホルモン濃度との相関」. Acta Pharmacologica et Toxicologica . 41 (1): 65– 73. doi : 10.1111/j.1600-0773.1977.tb02124.x . PMID 331868 . 
  91. ^カンガス L、カントー J、シイルトラ T、ペッカリネン A (1977 年 7 月)。 「ヒトにおけるニトラゼパムの脳脊髄液濃度」。Acta Pharmacologica および Toxicologica。41 (1): 74–79 .土井: 10.1111/j.1600-0773.1977.tb02125.x。PMID 578380。 
  92. ^ Holm V, Melander A, Wåhlin-Boll E (1982). 「ニトラゼパムの動態に対する食物と年齢の影響」.薬物栄養素相互作用. 1 (4): 307– 311. PMID 6926838 . 
  93. ^ Lai SH, Yao YJ, Lo DS (2006年10月). 「シンガポールにおけるブプレノルフィン関連死亡の調査」. Forensic Sc​​ience International . 162 ( 1–3 ): 80–86 . doi : 10.1016/j.forsciint.2006.03.037 . PMID 16879940 . 
  94. ^ Linwu SW, Syu CJ, Chen YL, Wang AH, Peng FC (2009年7月). 「ニトロベンゾジアゼピンの代謝における大腸菌ニトロ還元酵素NfsBの特性」 .生化学薬理学. 78 (1): 96– 103. doi : 10.1016/j.bcp.2009.03.019 . PMID 19447228 . 
  95. ^ Carroll WM, Mastiglia FL (1977年12月). 「薬物中毒におけるアルファ昏睡とベータ昏睡」 . British Medical Journal . 2 (6101): 1518–1519 . doi : 10.1136/bmj.2.6101.1518-a . PMC 1632784. PMID 589310 .  
  96. ^ Rumpl E, Prugger M, Battista HJ, Badry F, Gerstenbrand F, Dienstl F (1988年12月). 「中枢神経抑制薬中毒による昏睡における短潜時体性感覚誘発電位および脳幹聴覚誘発電位。予備的観察」Electroencephalography and Clinical Neurophysiology . 70 (6): 482– 489. doi : 10.1016/0013-4694(88)90146-0 . PMID 2461282 . 
  97. ^守屋文雄、橋本雄一（2003年1月）「ニトラゼパム中毒症例におけるニトラゼパムおよび7-アミノニトラゼパムの組織分布」Forensic Sc​​ience International . 131 ( 2–3 ): 108–112 . doi : 10.1016/S0379-0738(02)00421-8 . PMID 12590048 . 
  98. ^ Brødsgaard I, Hansen AC, Vesterby A (1995年6月). 「ニトラゼパム中毒による致死的症例2例」.アメリカ法医学病理学誌. 16 (2): 151– 153. doi : 10.1097/00000433-199506000-00015 . PMID 7572872. S2CID 11306468 .  
  99. ^ Sternbach LH, Fryer RI, Keller O, Metlesics W, Sach G, Steiger N (1963年5月). 「キナゾリンおよび1,4-ベンゾジアゼピン. X. ニトロ置換5-フェニル-1,4-ベンゾジアゼピン誘導体」. Journal of Medicinal Chemistry . 6 (3): 261– 265. doi : 10.1021/jm00339a010 . PMID 14185980 . 
  100. ^米国特許3121076、ケラーO、「ベンゾジアゼピノンおよびプロセス」、1964年2月11日公開、ホフマン・ラ・ロシュに譲渡 
「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ニトラゼパム&oldid =1328920615」より取得