ダウン症候群のマウスモデル

マウスと人間の ゲノムは非常に類似しており、実験室研究ではマウスが広く使用されているため、ダウン症候群の研究にはマウスモデルが頻繁に使用されてきました。

背景

ダウン症候群は、 21番染色体が余分にコピーされた21トリソミーが原因で、マウスの16番染色体はヒトの21番染色体に酷似しています。[ 1 ] 1979年、マウスの16番染色体のトリソミー（Ts16）が、初めてヒトのダウン症候群のモデル生物になる可能性を示しました。[ 2 ]しかし、Ts16胚が出生まで生存することはまれであり、行動や出生後の発達のモデルとして使用することができません。[ 3 ]種間の生存率のこの相違は、マウスの16番染色体にはヒトの21番染色体にはない遺伝子が存在し、遺伝子量の不均衡をさらにもたらすことに起因しています。この欠点のため、より特異性の高いマウスモデルが利用されてきました。

Ts65Dn

モデル

Ts65Dnマウスモデルは1993年に初めて導入され[ 4 ]、Ts16モデルよりもヒトの21トリソミーに類似しています。Ts65Dnマウスでは、細胞は16番染色体上の遺伝子領域と17番染色体上の遺伝子領域をそれぞれ1つずつ余分に持っています。このモデルから、行動異常や認知障害など、様々なダウン症候群の表現型が生み出されます[ 5 ]。

DNA損傷

Ts65Dnマウスの筋幹細胞はDNA損傷を蓄積する。[ 6 ]これらの細胞はまた、DNA損傷応答を制御するヒストン脱ユビキチン化酵素Usp16を 過剰発現する。[ 6 ] 筋幹細胞のこれらの機能不全は、筋肉の再生を損ない、ダウン症候群の病理に寄与する可能性がある。

T65Dnマウスでは、野生型の同腹仔の正常細胞と比較して、造血幹細胞（HSC）の数が著しく減少し、HSCの活性酸素種の産生が増加しています。 [ 7 ] Ts65DnマウスのHSCでは、自発的なDNA二重鎖切断が著しく増加しており、これは対照群と比較してHSCのクローン形成活性が著しく低下していることと相関しています。[ 8 ] Ts65DNマウスのHSCは、野生型マウスの細胞と比較して、 DNA二重鎖切断の修復能力が低いことも示されています。これらの観察結果は、 21番染色体上の遺伝子の追加コピーがHSCの二重鎖切断修復能力を選択的に損なう可能性があることを示唆しており、この障害はダウン症候群に関連する血液学的異常および悪性腫瘍に寄与している可能性があります。[ 8 ]

調査結果

このモデルは、その精神障害の神経学的根拠を解明するために研究されました。その結果、歯状回における抑制が見られ、GABA A拮抗薬によってこの障害の一部が改善することがわかりました。[ 9 ]これらのマウスは発達遅延が見られ、人間の精神遅滞に類似した異常行動を示し、最終的にはアストロサイトの肥大やその他の神経変性を呈することが分かりました。[ 10 ]また、異常に大きな神経シナプスやその他の構造変化も見られました。[ 11 ]

Dp(16)1Yu

モデル

Dp(16)1Yuモデル（Dp(16)1Yeyとも呼ばれる）は、マウス16番染色体（MMU16）の部分重複を含む。Ts65Dnモデルとは異なり、Dp(16)1Yuは、ヒト21番染色体と相同な16番染色体部分のみの重複を含む。そのため、Dp(16)1Yuモデルはダウン症候群をより遺伝的に正確に再現している。このモデルは、ダウン症候群に見られる症状に類似する心臓欠陥や学習・記憶障害の増加など、様々な症状を示す。また、これらのマウスは膵臓の先天異常（環状膵臓を参照）や腸回転異常の増加も示す。

調査結果

  1. ダウン症候群のマウスモデルにおける認知障害に対する薬物療法。
  2. ダウン症候群のマウスモデルにおける発達異常と加齢に伴う神経変性。
  3. ダウン症候群の Ts65Dn マウスモデルにおけるシナプス構造異常。

Ts1Cje

モデル

ダウン症候群のTs1Cjeマウスモデルは、1997年にカリフォルニア大学サンフランシスコ校で開発されました。このモデルは、Ts65Dnモデルの三重化領域よりも小さいMMU16の部分的な三重化を有しています。Ts1Cje三重化には、ダウン症候群のあらゆる形態に関与する領域として特定されているダウン症候群臨界領域が含まれています。Ts1Cjeマウスは、Sod1遺伝子からMx1遺伝子までのMMU16遠位部分を3つ有しています。しかし、Sod1遺伝子は3つの活性コピーを持っていません。[ 12 ]

調査結果

  1. Ts1Cje マウスは雌雄ともに繁殖可能です。
  2. Ts65Dn マウスとは異なり、Ts1Cje マウスは非空間学習よりも空間学習において障害が多く見られます。
  3. Ts1Cjeマウスでは、Ts65Dnマウスに典型的なBFCNニューロンの加齢に伴う減少は見られない。[ 12 ]
  4. Jak-STATシグナル伝達経路遺伝子の発現はTs1Cjeマウスの発達過程を通じて特徴づけられている。[ 13 ]

参考文献

  1. ^ Reeves RH, Irving NG, Moran TH, Wohn A, Kitt C, Sisodia SS, et al. (1995年10月). 「ダウン症候群のマウスモデルは学習障害と行動障害を示す」Nature Genetics . 11 (2): 177–84 . doi : 10.1038/ng1095-177 . PMID  7550346 . S2CID  24966761 .
  2. ^ Patterson D, Costa AC (2005年2月). 「ダウン症候群と遺伝学 ― 連鎖する歴史の事例」. Nature Reviews Genetics 6 ( 2): 137–47 . doi : 10.1038/nrg1525 . PMID 15640809. S2CID 39792702 .  
  3. ^ Rueda N, Flórez J, Martínez-Cué C (2012-05-22). 「ダウン症候群マウスモデルを用いた精神障害の原因解明ツール」 Neural Plasticity 2012 584071. doi : 10.1155/2012/584071 . PMC 3364589. PMID 22685678 .  
  4. ^ T, Davisson, M; C, Schmidt; H, Reeves, R; G, Irving, N; C, Akeson, E; S, Harris, B; T, Bronson, R (1993-01-01). 「ダウン症候群のマウスモデルとしての分節トリソミー」 . Faculty Research 1990-1999 . 384 : 117–133 . PMID 8115398 . {{cite journal}}: CS1 maint: 複数の名前: 著者リスト (リンク)
  5. ^ Rueda N, Flórez J, Martínez-Cué C (2012-05-22). 「ダウン症候群マウスモデルを用いた精神障害の原因解明ツール」 Neural Plasticity 2012 584071. doi : 10.1155/2012/584071 . PMC 3364589. PMID 22685678 .  
  6. ^ a b Pawlikowski B, Betta ND, Elston T, Williams DA, Olwin BB (2018年3月). 「ダウン症候群マウスモデルにおいて、筋幹細胞の機能不全は筋再生を阻害する」 . Scientific Reports . 8 (1): 4309. Bibcode : 2018NatSR...8.4309P . doi : 10.1038/s41598-018-22342-5 . PMC 5844921. PMID 29523805 .  
  7. ^ Lorenzo LP, Shatynski KE, Clark S, Yarowsky PJ, Williams MS (2013年8月). 「ダウン症候群マウスモデルにおける胸腺前駆細胞の発達異常と成熟T細胞応答」 .免疫学. 139 (4): 447–58 . doi : 10.1111/imm.12092 . PMC 3719062. PMID 23432468 .  
  8. ^ a b Wang Y, Chang J, Shao L, Feng W, Luo Y, Chow M, 他 (2016年6月). 「Ts65Dnマウス由来の造血幹細胞はDNA二本鎖切断の修復能に欠陥がある」 .放射線研究. 185 (6): 630–7 . Bibcode : 2016RadR..185..630W . doi : 10.1667/RR14407.1 . PMC 4943077. PMID 27243896 .  
  9. ^ Fernandez F, Morishita W, Zuniga E, Nguyen J, Blank M, Malenka RC, Garner CC (2007年4月). 「ダウン症候群マウスモデルにおける認知障害に対する薬物療法」. Nature Neuroscience . 10 (4): 411–3 . doi : 10.1038 / nn1860 . PMID 17322876. S2CID 29468421 .  
  10. ^ Holtzman DM , Santucci D, Kilbridge J, Chua-Couzens J, Fontana DJ, Daniels SE, et al. (1996年11月). 「ダウン症候群マウスモデルにおける発達異常と加齢性神経変性」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 93 (23): 13333–8 . Bibcode : 1996PNAS...9313333H . doi : 10.1073 / pnas.93.23.13333 . JSTOR 40794. PMC 24093. PMID 8917591 .   
  11. ^ Belichenko PV, Masliah E, Kleschevnikov AM, Villar AJ, Epstein CJ, Salehi A, Mobley WC (2004年12月). 「ダウン症候群Ts65Dnマウスモデルにおけるシナプス構造異常」. The Journal of Comparative Neurology . 480 (3): 281–98 . doi : 10.1002 / cne.20337 . PMID 15515178. S2CID 23205964 .  
  12. ^ a b Sago H, Carlson EJ, Smith DJ, Kilbridge J, Rubin EM, Mobley WC, et al. (1998年5月). 「ダウン症候群の部分的トリソミー16マウスモデルであるTs1Cjeは、学習および行動異常を示す」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 95 (11): 6256–61 . Bibcode : 1998PNAS ...95.6256S . doi : 10.1073/pnas.95.11.6256 . PMC 27649. PMID 9600952 .  
  13. ^ Lee HC, Md Yusof HH, Leong MP, Zainal Abidin S, Seth EA, Hewitt CA, et al. (2019年9月). 「Ts1Cjeダウン症候群マウスモデルの発達期脳におけるJAK-STATシグナル伝達経路の遺伝子およびタンパク質発現プロファイル」. The International Journal of Neuroscience . 129 (9): 871– 881. doi : 10.1080/00207454.2019.1580280 . PMID 30775947. S2CID 73478915 .  
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