マイトマイシン
マイトマイシンCの化学構造

マイトマイシンは、ストレプトマイセス・カエスピトサス（Streptomyces caespitosus）またはストレプトマイセス・ラベンデュラ（Streptomyces lavendulae）から単離されたアジリジン含有天然物群です。[ 1 ] [ 2 ]これらには、マイトマイシンA、マイトマイシンB、マイトマイシンCが含まれます。マイトマイシンという名称が単独で使用される場合は、通常、国際一般名であるマイトマイシンCを指します。マイトマイシンCは、細胞の増殖および拡散に関連する様々な疾患の治療薬として使用されます。

生合成

一般的に、すべてのマイトマイシンの生合成は、3-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸（AHBA）、D-グルコサミン、およびカルバモイルリン酸の組み合わせによって進行し、ミトサンコアを形成し、その後、特定の調整ステップが続きます。[ 3 ]重要な中間体であるAHBAは、リファマイシンやアンサマイシン などの他の抗癌剤の一般的な前駆体です。

具体的には、生合成は、未発見の酵素を用いてホスホエノールピルビン酸（PEP）をエリスロース-4-リン酸（E4P）に付加することから始まり、これをアンモニア処理して4-アミノ-3-デオキシ-D-アラビノヘプツロソン酸-7-リン酸（アミノDHAP）を生成します。次に、DHQ合成酵素が閉環反応を触媒して4-アミノ-3-デヒドロキナ酸（アミノDHQ）を生成します。これはさらに、アミノDHQ脱水酵素による二重酸化を受け、4-アミノ-デヒドロシキミ酸（アミノDHS）を生成します。重要な中間体である3-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸（AHBA）は、AHBA合成酵素による芳香族化によって生成されます。

重要な中間体である 3-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸の合成。

ミトサンコアは、以下に示すようにAHBAとD-グルコサミンの縮合によって合成されますが、この変換を媒介する特定の酵素は未だ解明されていません。この縮合が起こると、ミトサンコアは様々な酵素によって調整されます。これらのステップの順序と正体は未だ解明されていません。

  • C-6の完全還元 – F420依存性テトラヒドロメタノプテリン（H4MPT）還元酵素とH4MPT:CoMメチルトランスフェラーゼを介して起こると考えられる
  • C-5、C-7（続いてアミノ基転移）、およびC-9aの水酸化。おそらくシトクロムP450モノオキシゲナーゼまたは安息香酸水酸化酵素を介して起こる。
  • C-9aのO-メチル化 – SAM依存性メチルトランスフェラーゼを介して起こる可能性が高い
  • C-5およびC8の酸化 – 不明
  • 分子内アミノ化によるアジリジンの形成 – 不明
  • C-10のカルバモイル化 – カルバモイルトランスフェラーゼ、カルバモイルリン酸（C4P）はL-シトルリンまたはL-アルギニンから誘導される

生物学的影響

細菌レジオネラ・ニューモフィラにおいて、マイトマイシンCは形質転換能を誘導する。[ 4 ]自然形質転換は細胞間のDNA移動過程であり、細菌の性交反応の一形態とみなされている。ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）において、マイトマイシンCへの曝露は、性周期の重要な段階である減数分裂中の組換えを増加させる。[ 5 ] 植物シロイヌナズナ（Arabidopsis thaliana）において、減数分裂および有糸分裂中の組換えに必要な遺伝子に欠陥のある変異株は、マイトマイシンCによる殺傷に対して過敏である。[ 6 ]

薬用としての使用と研究

マイトマイシンCは、ライム病の原因菌であるボレリア・ブルグドルフェリによって引き起こされる静止期持続菌に対して活性があることが示されている。[ 7 ] [ 8 ]マイトマイシンCは膵臓癌や胃癌の治療に使用され、[ 9 ]胃腸狭窄、[ 10 ]緑内障手術後の創傷治癒、[ 11 ]角膜エキシマレーザー手術[ 12 ]および内視鏡的涙嚢鼻腔吻合術[ 13 ]の治療への可能性について臨床研究が行われている。

参考文献

  1. ^ Clokie MR , Kropinski AM (2009).バクテリオファージ：方法とプロトコル. Humana Press. ISBN 978-1-60327-164-6. OCLC  297169927 .
  2. ^ Danshiitsoodol N, de Pinho CA, Matoba Y, Kumagai T, Sugiyama M (2006年7月). 「マイトマイシンC（MMC）産生微生物由来のMMC結合タンパク質はブレオマイシンの致死効果から保護する：結晶構造解析による抗生物質とタンパク質の結合様式の解明」. Journal of Molecular Biology . 360 (2): 398– 408. doi : 10.1016/j.jmb.2006.05.017 . PMID 16756991 . 
  3. ^ Mao Y, Varoglu M, Sherman DH (1999年4月). 「Streptomyces lavendulae NRRL 2564由来の抗腫瘍抗生物質マイトマイシンCの生合成遺伝子クラスターの分子特性と解析」 . Chemistry & Biology . 6 (4): 251– 263. doi : 10.1016/S1074-5521(99)80040-4 . PMID 10099135 . 
  4. ^ Charpentier X, Kay E, Schneider D, Shuman HA (2011年3月). 「抗生物質と紫外線照射はレジオネラ・ニューモフィラの自然形質転換能を誘導する」 . Journal of Bacteriology . 193 (5): 1114– 1121. doi : 10.1128/JB.01146-10 . PMC 3067580. PMID 21169481 .  
  5. ^ Schewe MJ, Suzuki DT, Erasmus U (1971年7月). 「Drosophila melanogasterにおけるマイトマイシンCの遺伝学的影響。II. 誘導性減数分裂組換え」. Mutation Research . 12 (3): 269– 279. doi : 10.1016/0027-5107(71)90015-7 . PMID 5563942 . 
  6. ^ Bleuyard JY, Gallego ME, Savigny F, White CI (2005年2月). 「アラビドプシスRad51パラログにおける減数分裂とDNA修復における異なる要件」. The Plant Journal . 41 (4): 533– 545. doi : 10.1111/j.1365-313X.2004.02318.x . PMID 15686518 . 
  7. ^ Feng J, Shi W, Zhang S, Zhang Y (2015年6月). 「NCI化合物コレクションから、静止期ボレリア・ブルグドルフェリに対する高活性を有する新規化合物の同定」 . Emerging Microbes & Infections . 4 (6) e31. doi : 10.1038/emi.2015.31 . PMC 5176177. PMID 26954881 .  
  8. ^ Sharma B, Brown AV, Matluck NE, Hu LT, Lewis K (2015年8月). 「ライム病の原因菌であるBorrelia burgdorferiは薬剤耐性持続細胞を形成する」 . 『抗菌剤と化学療法』. 59 (8): 4616– 4624. doi : 10.1128/AAC.00864-15 . PMC 4505243. PMID 26014929 .  
  9. ^ 「マイトマイシン」 . Drugs.com. 2017年. 2017年11月11日閲覧。
  10. ^ Rustagi T, Aslanian HR, Laine L (2015). 「マイトマイシンCによる難治性消化管狭窄の治療：系統的レビュー」. Journal of Clinical Gastroenterology . 49 (10): 837– 847. doi : 10.1097/MCG.0000000000000295 . PMID 25626632. S2CID 5867992 .  
  11. ^ Cabourne E, Clarke JC, Schlottmann PG, Evans JR (2015年11月). 「緑内障手術における創傷治癒に対するマイトマイシンCと5-フルオロウラシルの比較」 . The Cochrane Database of Systematic Reviews . 2015 (11) CD006259. doi : 10.1002/14651858.CD006259.pub2 . PMC 8763343. PMID 26545176 .  
  12. ^ Majmudar PA, Forstot SL, Dennis RF, Nirankari VS, Damiano RE, Brenart R, Epstein RJ (2000年1月). 「屈折矯正角膜手術後の上皮下線維症に対する局所マイトマイシンC」.眼科学. 107 (1): 89– 94. doi : 10.1016/s0161-6420(99)00019-6 . PMID 10647725 . 
  13. ^ Cheng SM, Feng YF, Xu L, Li Y, Huang JH (2013). 「内視鏡的涙嚢鼻腔吻合術におけるマイトマイシンCの有効性：系統的レビューとメタアナリシス」 . PLOS ONE . 8 (5) e62737. Bibcode : 2013PLoSO...862737C . doi : 10.1371/ journal.pone.0062737 . PMC 3652813. PMID 23675423 .  
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